新辅助放化疗+信迪利单抗显著提升pMMR直肠癌完全缓解率

针对功能正常的错配修复(pMMR)的局部进展期直肠癌患者，目前的标准治疗方法是新辅助放化疗联合全直肠系膜切除术。然而，尽管这种综合疗法可以使约20%的患者实现完全缓解，但大多数患者的肿瘤并不能显著缩小，特别是对于低位直肠癌患者来说，保留肛门的功能仍然面临巨大挑战。此外，即便经过这种治疗，远处转移的风险仍高达30%，严重威胁患者的长期生存。

2024年8月1日，中山大学肿瘤防治中心的徐瑞华教授领导的结直肠癌多学科团队在Cancer Cell在线发表了一篇题为《新辅助放化疗联合或不联合PD-1抗体信迪利单抗治疗pMMR局部进展期直肠癌的随机临床试验》的研究论文。该研究是一项前瞻性、随机对照临床试验，评估了新辅助放化疗联合信迪利单抗（sintilimab）与单纯新辅助放化疗在pMMR局部进展期直肠癌患者中的疗效和安全性，并对相关疗效指标进行了探索性分析。

近年来，免疫治疗在实体瘤治疗中取得了突破性进展，PD-1单抗在错配修复缺陷(dMMR)的肠癌中表现出显著疗效，但在错配修复功能正常(pMMR)的肠癌中几乎无效。然而，新辅助放化疗联合PD-1/PD-L1单抗在直肠癌治疗中初步显现出令人鼓舞的效果。因此，徐瑞华教授和潘志忠教授领导的团队开展了一项前瞻性随机对照临床研究，旨在比较新辅助放化疗联合PD-1单抗与单纯新辅助放化疗在pMMR局部进展期直肠癌患者中的疗效和安全性，并探索相关疗效指标。

在2020年6月至2022年7月期间，该研究共入组了134例既往未经治疗的pMMR局部进展期直肠癌患者，按1:1随机分组，67例接受新辅助放化疗联合PD-1单抗（信迪利单抗），67例接受单纯新辅助放化疗。主要终点是新辅助治疗的完全缓解率（CR），包括病理完全缓解和临床完全缓解。联合治疗组的完全缓解率为44.8%，而单纯放化疗组为26.9%，两组的CR率差异为17.9%，疗效比为1.667，P值为0.031。

亚组分析显示，直肠肿瘤组织PD-L1联合评分（CPS）高的患者可能获益更明显。在CPS≥2的患者中，联合治疗组和对照组的CR率分别为53.8%和23.7%（P=0.007）；而在CPS<2的患者中，联合治疗组和对照组的CR率分别为28.0%和40.0%（P=0.663），CPS以2为分界点的P值为0.029。这表明CPS高评分的肿瘤在免疫相关通路的激活更显著，包括炎性反应、IL6-JAK-STAT3、TNFa-NFKB、IL2-STAT5信号通路。

两组未达到完全缓解的患者中，直肠肿瘤中PDGFA和IL2RG的表达量相对更高，可能与肿瘤中Treg细胞浸润和内皮细胞含量较高有关。未来，通过联合针对性的药物，或许能够进一步提升疗效。

在安全性方面，两组的新辅助放化疗完成率均超过97%，研究组中有91%的患者完成了四个周期的PD-1单抗治疗。两组治疗相关的毒性发生率无显著差异。研究组中可能与PD-1单抗相关的3-4级毒性包括肝酶异常（6.0%）、血清脂肪酶上升（3.0%）、皮疹（3.0%）和心肌炎（1.5%）。新辅助放化疗联合PD-1单抗的治疗方案显示出良好的安全性。

该研究发现，新辅助放化疗联合信迪利单抗能够显著提升pMMR局部进展期直肠癌患者的完全缓解率，尤其是在PD-L1联合评分高的患者中有更显著的获益。同时，这也提示了联合治疗策略优化的方向，证实了pMMR直肠癌放化疗和PD-1单抗联合增效的假说，为局部进展期直肠癌的新辅助治疗提供了新的潜在选择。