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*仅供医学专业人士阅读参考前几日，一则“21岁女生下腹疼痛确诊胃癌晚期”的新闻热搜，让奇点糕怀里的辣翅桶瞬间不香了。胃癌（GC）是全球主要的健康难题，尤其在东亚国家发病率较高。根据《国家癌症中心杂志》今年发表的最新数据统计[1]，我国胃癌的年龄标准化发病率（ASIR）为13.72/10万，死亡率（ASMR）为9.39/10万。临床上，近六成的胃癌患者会发生胃癌腹膜转移（GCPM），是晚期患者的常见表现。GCPM严重威胁着患者生命，5年总生存率（OS）仅2%，即使是复发或转移性胃癌的标准治疗方式也难以管教GCPM，接受姑息系统性化疗的GCPM患者存活期通常不到6个月。免疫检查点抑制剂（ICB）为胃癌治疗带来了革命性进展，同时也成为了“驯服”GCPM的新希望。近期的两项III期随机对照试验（CheckMate-649试验和RATIONALE-305试验）结果表明，无论是否存在腹膜转移，胃癌患者都能显著受益于ICB治疗。目前亟需跟进的工作，则是精准筛选受益患者和提升疗效。中山大学肿瘤防治中心的骆卉妍、徐瑞华、刘泽先等人开展了一项评估免疫疗法联合化疗对GCPM患者的疗效和安全性的II期临床试验，并通过对41万个细胞进行单细胞转录组学分析，揭示GCPM组织特有的肿瘤微环境。研究表明，相比于原发性胃癌组织，GCPM组织富集免疫抑制表型的肿瘤相关巨噬细胞和肿瘤相关成纤维细胞，它们通过补体C3及其受体相互作用，在GCPM中形成髓系细胞-基质细胞生态位，介导了GCPM对免疫治疗的抗性。这是首次基于单细胞水平解析GCPM对免疫检查点抑制剂治疗反应机制的研究，论文于近日发表在GUT期刊上[2]。论文首页截图研究团队领衔开展的这项干预性、多中心、开放性的Ⅱ期临床研究[3]，旨在观察白蛋白结合型紫杉醇腹腔灌注联合静脉注射信迪利单抗-SOX方案在初诊的成年胃癌伴腹膜转移（GCPM）患者中的安全性和疗效。他们获取其中19名病情不同程度缓解的GCPM患者的手术切除或活检样本，总计对5个组织类型的41061241个细胞进行单细胞转录组学分析。结果显示，原发性胃癌组织以肥大细胞和浆细胞为主，而GCPM组织则特异性富集肿瘤相关巨噬细胞（TAM）、肿瘤相关成纤维细胞（CAF）、内皮细胞。KEGG通路分析表明，GCPM组织中与细胞外基质、补体及凝血系统相关的通路显著上调，而炎症通路下调，反映出免疫抑制、基质成分增加以及血管生成增强的特征。对接受免疫抑制剂治疗的患者组织样本进行单细胞转录组学分析另外，研究团队将KLRD1+自然杀伤T细胞（NKT）鉴定为GCPM的免疫检查点抑制剂治疗中的关键效应细胞。KLRD1+NKT具有T细胞和NK细胞的双重表型，高表达与抗原识别和细胞毒性相关的基因（如CD16和KLRD1）。分析表明，与对免疫检查点抑制剂治疗反应不佳的GCPM患者相比，KLRD1+NKT在反应较好的患者GCPM肿瘤和外周血单个核细胞中大量扩增。这意味着NKT细胞可能是GCPM中发挥肿瘤杀伤的主要细胞类型，为开发嵌合抗原受体-NKT（CAR-NKT）疗法应用于GCPM治疗提供了基础。NKT与更好的免疫治疗疗效有关接下来，研究团队进一步揭露了GCPM肿瘤微环境暗藏的阴暗势力。先是巨噬细胞。在GCPM中，组织驻留巨噬细胞更倾向于分化为促肿瘤的肿瘤相关巨噬细胞（SPP1+TAMs），高表达TREM2、HAVCR2等免疫抑制分子，通过SPP1-CD44轴与细胞毒性T淋巴细胞、自然杀伤细胞相互作用，抑制其抗肿瘤活性。而在原发性胃癌组织中，更倾向于分化为抗肿瘤表型巨噬细胞。另一大黑暗势力，是肿瘤相关成纤维细胞。GCPM中的成纤维细胞亚群组成与原发性胃癌也有所不同。在GCPM中，基质型肿瘤相关成纤维细胞（mCAFs）显著富集，高表达THBS2、IGF1等促肿瘤因子，而促炎型肿瘤相关成纤维细胞（iCAF）减少。在对免疫抑制剂治疗耐药的患者中，THBS2+mCAFs比例更高，而且研究团队还基于TCGA的数据进行分析，发现高水平的THBS2+CAFs与GCPM患者较低的5年总生存率和无进展生存率相关。THBS2+mCAFs水平与GCPM患者治疗耐药相关这两大势力之间，通过C3-C3AR1信号通路“相互勾结”，共同构成GCPM特有的基质细胞-髓系细胞生态位。研究表明，GCPM中的mCAFs通过分泌补体C3，与肿瘤相关巨噬细胞上的受体（C3AR1）结合将其招募过来，合力打造免疫抑制的肿瘤微环境。荷瘤小鼠实验结果显示，C3AR拮抗剂SB290157单独治疗即可显著抑制肿瘤生长，减少肿瘤相关巨噬细胞的浸润，增加肿瘤浸润CD8+T细胞数量，改善肿瘤微环境。C3AR拮抗剂联合PD-1抑制剂治疗时，比PD-1抑制剂单独治疗表现出更强的肿瘤抑制作用。靶向C3-C3AR1信号通路可以增强免疫治疗效果总体来说，这项研究揭示了巨噬细胞、成纤维细胞、C3-C3AR1信号通路如何构建GCPM的免疫抑制微环境、构成免疫治疗耐药性，并表明靶向干预C3-C3AR1通路可能为免疫抑制剂治疗耐药的患者带来更有效的治疗方案。参考文献：[1]Han B, Zheng R, Zeng H, et al. Cancer incidence and mortality in China, 2022[J]. Journal of the National Cancer Center, 2024.[2]Li, Y., Zheng, Y., Huang, J., Nie, R. C., Wu, Q. N., Zuo, Z., Yuan, S., Yu, K., Liang, C. C., Pan, Y. Q., Zhao, B. W., Xu, Y., Zhang, Q., Zheng, Y., Chen, J., Zeng, Z. L., Wei, W., Liu, Z. X., Xu, R. H., & Luo, H. Y. (2024). CAF-macrophage crosstalk in tumour microenvironments governs the response to immune checkpoint blockade in gastric cancer peritoneal metastases. Gut, gutjnl-2024-333617. Advance online publication. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2024-333617[3]https://www.chictr.org.cn/showproj.html?proj=191640本文作者丨张艾迪

每年的医保谈判，创新药企们都希望通过合理区间的价格降幅，争取到更大院内市场。但药品“入保”后，能否带来销售的快速增长？ 对于这个问题，在全国一些地区医保基金吃紧、“进院”和“双通道”路径不畅以及医保基金对创新支持力度不足的背景下，部分创新药企和资本市场投资人持审慎乃至较为悲观的态度。 01 创新药“入保”第一年 “进院”情况不容乐观 2024年的医保谈判已收官，对于那些想要抓住市场增量机遇的企业来说，考验才刚刚开始。 据统计，2019-2023年，共有115个创新药获批，有75个创新药进入医保目录，占比65.2%。其中，包含56个化药占进医保药品总数的74.7%，占上市化药创新药总数的86.2%；10个生物药占进医保药品总数的13.3%，占上市生物药创新药总数的28.6%；9个中药占进医保药品总数的12%，占上市中药创新药总数的60%。 来源：公开资料，新康界整理 与去年相比，今年企业申报药品数量均有所增加。可见，国家医保目录的吸引力正在逐年提升，已经成为创新药商业化过程中至关重要的门槛。但不可否认，“入保”只是敲门砖，“进院”才是创新药实现销售的“最后一公里”，也是“最难一公里”。 一般而言，创新药入院需要经历科室申请、药学部门审核、药事委员会投票等程序，往往长达一年之久。2024年以来，不少省份发文明确定点医疗机构召开药事委员会的时限和频次，要求新增谈判药品“应配尽配”。 有的省份提出必要时随时开，大力推动创新药入院。例如，广东省允许医疗机构通过一定程序，将临床优势明显、安全性高、不可替代、患者有需求的国家医保谈判药品直接纳入用药目录。 但创新药研发的投入和耗时巨大，价格比普通药品更高。因此在DRG/DIP支付方式改革背景下，医疗机构还面临着基本用药供应目录品种数、药占比以及医保总额预算等约束，使用创新药的积极性不高。加上一些医疗机构对创新药的认识不足，有的医生甚至有药不敢用。 一项根据国家医保服务平台公示数据梳理的统计研究显示，截至2024年6月底，不同批次国谈药在全国各省的进院数量差距较大，其中2023批次药品配备率显著较低。 该研究选取了2017~2023年谈判药品中从上市到医保谈判时间≤5年的药品作为样本开展分析，共计涵盖国谈新药322种。结果显示，2023批次药品的进院数量中值仅为136家，低于2022批次药品的233家，更显著落后于2017~2021批次药品进院数据。这意味着，创新药在“纳保”的第一年，“进院”情况不容乐观。 值得一提的是，上海这一比例达到18.9%，为全国最高；除上海外，其他各省份配备率没有超过8%，如江苏、北京、浙江等比较好的省份配备率在6%~7%左右。 据悉，2023年，上海市医保单列支付创新药81.6亿元，较2021年增长164.9%。在上海“28条”措施出台的一年后，近期，上海医保局对484种纳入该市单列支付名单中的国谈药展开调研，结果显示新政效果初显。 具体来看，今年1-7月，上海市医药机构国谈创新药结算金额70.6亿元，同比增长100.1%，上海创新药“进院”使用情况整体较好。医保结算金额普遍实现快速增长，部分创新药在进目录当年实现10倍以上增长。 据IQVIA最新统计数据，2024年上半年，上海三级医院2023批次国谈药品的配备率和头部医院国谈药配备平均品种数两项统计遥遥领先，均列全国第一。 02 70万变3万的“天价”药品 “入保”后销售额大涨300% 随着对国谈药的支持性政策逐渐显效，在上海，国谈药在“总量快速增长”的同时，也出现“结构分化”。根据上海医保局数据，进一步拆解国谈药在当地医药机构的结算金额时可以发现：创新药比非创新药销售情况好，本市创新药比外省市新药销售情况好，跨国新药比国内创新药销售情况好。 具体来看，今年1~7月，上海市进入国家医保目录的1类新药（2018年以来共15个）销售额同比增长124.6%；外省市1类新药（共67个，统计前15个）同比增长94.1%；跨国新药（共8个）同比增长181.3%；本市非1类新药（共15个）同比增长73.9%。 据估算，15个纳入国家医保目录的上海1类新药，纳保以来医保结算金额的年复合增长率为86.53%，8个跨国新药的这一数据则为242.89%。 此前，首次入选的创新药品，绝大多数进入医保之后实现了以量换价。从全国来看，国家医保局数据显示，2019年-2023年，75个创新药进入医保目录后，总体的销售额和销售量在进入医保的次年都得到了大幅的提高。 销售量方面，生物药平均销量增幅最低，增长646.3%；化药平均销量增幅最高，增长39137.1%；中药销量的平均增幅处于中间水平，增长750%，三种类别平均增幅13511%。 销售额方面，化药的销售额提升幅度最大，平均增幅中位值近24155%；生物药的增幅最低，平均增幅162%，悬殊较大；中药平均增幅则约318%，三种类别平均增幅8212%。 来源：公开资料，新康界整理 从近五年来看，中药创新药单价平均降幅最大，为73.1%；化药创新药单价平均降幅最低，为57.8%，生物药处于中间水平，降幅65.1%。 来源：公开资料，新康界整理 以2018年医保谈判品种来看，价格平均降幅57%，销售额全部实现了正增长，第一年销售额平均增幅高达1024%。再以2019年医保谈判品种来看，新增品种价格平均降幅61%，销售额几乎全部实现了正增长，第一年销售额平均增幅高达2692%。 2019-2023年，进入医保后的创新药单价平均降幅为60.3%，其中，2023年与整体水平相比，创新药谈判成功率高7.4%，平均降幅低4.4%，通过谈判新增进入医保目录的105个药品，9月的药品销售额是1月的七倍。 聚焦具体品种，目前我国一共进行了8轮针对创新药的医保谈判，首次入选的创新药品，平均降幅大约在40%至62%之间，绝大多数创新药医保谈判“以价换量”的预期兑现。 如广受关注的“70万元一针”天价药诺西那生便以低于3.3万元每针的“地板价”进入2021版医保目录。在此之前，该药在2020年和2021年的国内销售额分别为5千万元和1.55亿元，而被纳入医保目录之后，2022年全年销售额大增至6.10亿元，增长率近300%‌。 部分创新药纳入医保前后 全国等级医院市场销售情况 来源：中康开思系统，新康界整理 此外，以国产PD-1抗肿瘤药物信迪利单抗为例，据中康开思系统显示，其于2019年被纳入医保，2020年等级医院销售额实现1099%的增长，达到8.02亿元，并于2023年冲至25.62亿元，同比上涨74.7%，2024年上半年达17.03亿元，全年销售额有望再破新高。 信迪利单抗 全国等级医院销售额 来源：中康开思系统 进口特应性皮炎新药度普利尤单抗注射液于2020年纳入医保，次年等级医院销售额实现77182%的增长，并于2023年突破18亿元，同比上涨74.6%，2024上半年销售额达10.67亿元，年底有望冲刺20亿元的销售规模。 还有替雷利珠单抗，在2020年首次纳入医保后，根据中康开思系统数据，2021年其医院销售额相比2020年同比增加了1326.4%，达到7.73亿元；2022年持续放量，一举突破21亿元。 再以艾力斯的伏美替尼为例，在2021年医保谈判降价79.4%后实现以价换量，2022年产品销售额同比增长4477.7%，达2.21亿元。 药渡媒体商务合作 媒体公关 | 新闻&会议发稿 张经理：18600036371（微信同号） 点击下方“药渡“，关注更多精彩内容 免责声明 “药渡”公众号所转载该篇文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。 微信公众号的推送规则又双叒叕改啦，如果您不点个“在看”或者没设为"星标"，我们可能就消散在茫茫文海之中~点这里，千万不要错过药渡的最新消息哦！👇👇👇