Sintilimab

pd1/PD-L1通路为免疫负调通路，对免疫功能起抑制作用，是肿瘤发生免疫逃逸的关键信号，基于此，靶向PD1/PD-L1信号的药物应运而生，极大地改变了肿瘤治疗现状。 理论上，PD-1抗体与PD-L1抗体疗效相当，但PD-1抗体毒性或更大。然缺乏直接证据，目前尚无前瞻性研究探讨两者的疗效差异及安全性，该研究创新性采用“镜像法则（Mirror Principle）”进行荟萃分析，以期有效解答PD-1抗体与PD-L1抗体的疗效及安全性差异。 何为镜像法则？ 镜像法则（Mirror Principle）即“完全一致法则”，包括：相同的病理学类型，相同的对照组，相同的治疗线数，相同的标志物表达水平，相同的治疗方案，仅有单抗药物不同，该方法属meta分析首次，可最大限度降低选择偏倚，研究结果更为可靠。 01 研究方法 系统搜索2000年1月-2019年3月发表于pubmed、Cochrane CENTRAL 和 Embase数据库中发表的PD-1抗体、PDL1抗体的相关研究，同时包括重大国际会议（ASCO、ESMO）发表的摘要、结果展示。排除回顾性分析、单臂I/II期研究、PD1/PDL1抗体对比其他免疫治疗药物研究，将纳入的研究根据“镜像法则”进行同质匹配。 02 研究结果 生存分析显示PD-1抗体在总生存与无疾病进展方面优于PD-L1抗体； 安全性分析显示PD-1抗体与PD-L1抗体总体不良反应相当，且免疫相关不良反应均无统计学差异。 03 研究结论 1.镜像法则可能是进行间接对比分析的一种有价值工具，可在多重干预过程中提供最小化选择偏倚。 2.PD-1抗体具有更优的生存获益；为临床医生的临床诊疗选择提供重要选择依据。 3.PD-1抗体的生存优势可能是因为完全阻断PD-1与PD-L1/PD-L2的结合，且而PD-L1抗体仅作用于PD-L1，削弱了PD-L1抗体的抗肿瘤疗效。 4.PD-1抗体的生存优势在PD-1联合标准治疗方案中更为明显。 5.仍需大型前瞻性头对头研究证实。 04 研究的局限性 1.纳入研究的临床设计存在差异（checkmate系列），入组人群分子特征不同，导致研究结果仍然存在一定偏倚； 2.纳入研究（impower系列）中并非全部为成熟数据，因此同行评审有限，数据成熟度不同，这些亦是研究偏倚存在的可能性。 至此，国内已有8款免疫检查点抑制剂上市，包括4款国产PD-1，2款进口PD-1和2款进口的PD-L1。 1.4款国产PD-1包括：特瑞普利单抗（拓益）、信迪利单抗（达伯舒）、卡瑞利珠单抗（艾瑞卡）及替雷利珠单抗（百泽安）。 2.2款进口PD-1包括：帕博利珠单抗（可瑞达、K药）、纳武利尤单抗（欧狄沃、O药）。 3.2款进口PD-L1包括：度伐利尤单抗（英飞凡）、阿替利珠单抗（泰圣奇）。 除目前已获批的适应症，各PD-1/PD-L1也在其他癌种如胃癌、肺癌、肝癌、鼻咽癌、乳腺癌等领域布局，今天我为大家精选了目前信迪利单抗、帕博利珠单抗及替雷利珠单抗正在开展的临床研究，感兴趣的朋友可以留言。 一、信迪利单抗 1.EGFR突变的非小细胞肺癌（二线及以上） 项目名称：评估信迪利单抗和 IBI305 联合化疗药用于肺癌患者Ⅲ期研究 药物名称或方案：信迪利单抗（PD-1）±IBI305（抗血管生成药）联合化疗 适合对象：EGFR靶向治疗失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌 二、帕博利珠单抗 1.晚期非小细胞肺癌（一线治疗） 项目名称：帕博利珠单抗联合仑伐替尼一线治疗转移性NSCLC研究 药物名称/方案：帕博利珠单抗（K药，PD-1）联合仑伐替尼 适合对象：未经治疗的晚期非小细胞肺癌 2.晚期或复发性子宫内膜癌（一线及术后复发治疗） 项目名称：帕博利珠单抗联合仑伐替尼用于治疗子宫内膜癌的III期研究 药物名称/方案：帕博利珠单抗+仑伐替尼 适合对象：未接受全身治疗的晚期或复发性子宫内膜癌患者（接受同步放化疗的患者可报名） 三、替雷利珠单抗 1.广泛期小细胞肺癌 项目名称：替雷利珠单抗/安慰剂联合铂类药物和依托泊苷治疗小细胞肺癌试验 药物名称或方案：替雷利珠单抗（PD-1）联合化疗 适合对象：未接受治疗的广泛期小细胞肺癌 2.晚期非小细胞肺癌 项目名称：评估Sitravatinib与替雷利珠单抗联合用药安全性和初步抗肿瘤活性研究 药物名称：Sitravatinib，酪氨酸激酶抑制剂；替雷利珠单抗 PD-1 适合对象：未经治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌；pd1治疗失败的肺鳞癌 3.胃癌（一线治疗） 项目名称：对比BGB-A317+化疗与安慰剂+化疗作为胃癌一线治疗安全性和有效性 药物名称/方案：BGB-A317联合化疗 适合对象：未经治疗的晚期胃或胃食管结合部腺癌患者 4.鼻咽癌（一线治疗） 项目名称：PD-1联合化疗对比安慰剂联合化疗治疗鼻咽癌的研究 药物名称/方案：BGB-A317联合化疗 适合对象：未接受过任何全身治疗的复发或转移鼻咽癌患者 ------------------------------------ 2024-2025年，程序性死亡配体1（Programmed Death-Ligand 1，PD-L1）靶向药物（PD-L1 inhibitors）再次成为全球肿瘤免疫治疗领域的热点。一方面，PD-L1×VEGF、PD-L1×CTLA-4等双特异抗体在肺癌、肝癌和胃癌中持续披露中后期临床数据，显示出超越传统单抗的潜在疗效；另一方面，随着Atezolizumab、Durvalumab、Avelumab等第一代PD-L1单抗逐步进入专利后期，全球药企正加速布局差异化创新路线。PD-L1已不再只是一个“单独成药”的靶点，而是免疫联合与多功能分子设计中的关键枢纽。这一变化，正在重塑PD-L1靶向药的研发格局。 一、全球PD-L1在研药物的整体格局 根据临床试验注册平台及行业不完全统计，全球围绕PD-L1靶点的在研项目已超过800+（包含单药及联合方案），涉及100余家生物医药企业。这些项目覆盖从临床前研究到III期临床试验的各个阶段，显示出PD-L1靶点长期而稳定的研发热度。其中，约500+处于药物发现和临床前；约200款处于无进展和终止状态；约130+处于I或II期；而处于临床III期及注册或已上市阶段的约20款，主要集中于成熟单抗和部分双特异分子。布局企业包括Roche、AstraZeneca、Pfizer、Merck、康方生物、百济神州、信达生物、康宁杰瑞等。药物类型涵盖单克隆抗体、双特异性/多特异性抗体、抗体偶联药物（ADC）、小分子抑制剂及联合治疗方案。 二、不同类型PD-L1靶向药的研究进展 如前所述，目前靶向PD-L1的药物类型主要包括单克隆抗体、双特异性/多特异性抗体、抗体偶联药物（ADC）、小分子抑制剂及联合治疗方案。其中PD-L1单克隆抗体数量最多，但占比逐年下降；PD-L1双特异/多特异抗体增长最快，已成为研发主流；PD-L1 ADC处于早期探索阶段；小分子PD-L1抑制剂虽然数量较少，但具备口服优势；而PD-L1联合治疗方案是被作为免疫“底座”而广泛应用。 2.1 PD-L1单克隆抗体 单抗仍是基线产品，已进入成熟期，新增研发更多集中在联合用药和生命周期管理。布局企业包括Merck、AstraZeneca、Genetech、Pfizer/Merck KGaA等大型跨国药企，同时国内也有以博锐生物、君实生物、复宏汉霖生物和荣昌生物为代表的企业在布局PD-L1单克隆抗体，不过都还处于临床I或II期。上市药物以Avelumab、Durvalumab和Atezolizumab为代表。 Avelumab（商品名Bavencio） 是由德国默克与辉瑞联合开发的全人源PD-L1单克隆抗体，于2017年3月获得美国FDA批准上市，最早获批用于治疗转移性默克尔细胞癌（MCC），一种罕见且侵袭性的皮肤癌。随后，其适应症扩展至局部晚期或转移性尿路上皮癌（mUC）及联合Axitinib用于晚期肾细胞癌等多个适应症。Avelumab还曾获得EMA孤儿药资格用于胃癌等适应症，显示其多肿瘤适用潜力。当前，该药在全球多项晚期实体瘤临床组合研究中持续推进，包括与靶向药及其他免疫检查点抑制剂的组合，以进一步优化疗效。 Durvalumab（商品名Imfinzi） 是阿斯利康研发的PD-L1单克隆抗体，于2017年5月在美国获得FDA批准，最初用于局部晚期或转移性尿路上皮癌治疗。此后，在非小细胞肺癌（NSCLC）、小细胞肺癌（SCLC）等适应症中被纳入一线治疗策略。2025年3月，FDA扩大其适应症，批准Durvalumab联合gemcitabine和cisplatin用于肌层浸润性膀胱癌（MIBC）术前新辅助及术后辅助治疗，标志着PD-L1抑制剂在膀胱癌领域的拓展。 Atezolizumab（商品名Tecentriq）由罗氏旗下Genentech开发，是全球首批获批的PD-L1抑制剂之一，于2016年5月在美国首次获 FDA 批准，用于mUC和NSCLC治疗。此后其适应症扩展至多种实体瘤，包括小细胞肺癌、肝细胞癌等，是免疫检查点抑制剂中的重要代表。Atezolizumab常与化疗或抗血管生成药物联用，以强化抗肿瘤免疫反应并改善疗效。2025年相关临床开发仍在推进中，各类组合策略在多个实体瘤的中后期试验中持续生成数据。 2.2 PD-L1双特异/多特异抗体 PD-L1双特异抗体增速最快的类别，全球揭示与申报的PD-L1 x VEGF / x CTLA-4 / x TGF-β等项目显著增多。主要布局企业包括Akeso、BeiGene、BioNTech、BMS、南京维立志博等。以BMS的Pumitamig（PD-1×VEGFA）和康宁杰瑞生物（Alphamab Oncology）的Erfonrilimab（PD-L1×CTLA-4）为代表。双特异PD-L1药物通过同时解除免疫抑制并重塑肿瘤微环境，被认为是下一代免疫治疗的重要方向。 Pumitamig，又称做BNT327，是由BioNTech与BMS联合开发的一款PD-L1 x VEGFA双特异抗体，可同时阻断免疫抑制（PD-L1）并抑制肿瘤血管生成（VEGF）。该药在多种实体瘤（SCLC、TNBC等）开展临床研究。2025年，中期/晚期数据显示其在扩散型小细胞肺癌（ES-SCLC）的II期试验中出现高缓解率与可控安全性，并已推进或启动III期注册性试验。 Erfonrilimab，又名KN046，由苏州康宁杰瑞开发的一款CTLA4 x PDL1双特异抗体，在结直肠癌及多种实体瘤中开展临床试验。公开资料显示其已进入II期/III期不同适应症的临床研究，并在部分适应症取得有意义的客观反应信号；公司正推进更大规模验证与潜在的监管加速通道申请，以期形成商业化路径。 Opamtistomig，又称为LBL-024，是南京维立志博开发的 PD-L1 x 4-1BB双特异抗体，旨在在激活T细胞共刺激的同时解除PD-L1抑制以提高抗肿瘤应答。2025年公司宣布完成外周/体外神经内分泌癌（EP-NEC）单药注册性试验的患者入组，并在多项扩展适应证中开展1b/2期研究（如黑色素瘤），早期数据显示较高反应率与可控毒性，进入了关键的注册性验证阶段。 2.3 PD-L1 ADC PD-L1 ADC的研发目标，是在免疫冷肿瘤中实现“免疫识别+直接杀伤”的双重效应，是新兴且活跃的类别，目前全球在研的PD-L1 ADC数量相对较少，但随着免疫治疗与ADC结合的临床潜力被逐步验证，这一领域正在快速发展。目前主要布局企业包括Seagen（现被Pfizer 并购相关管线）、Pfizer、复宏汉霖、康宁杰瑞生物等公司。药物以SGN-PDL1V和HLX43为代表。 PF-08046054 / SGN-PDL1V由Seagen开发，后被Pfizer收购，是由PD-L1抗体与MMAE毒素构成的ADC，用于治疗多种实体瘤（如NSCLC、头颈部鳞癌等）。目前项目正在推进临床I期，2025年释出I期中期结果，显示安全性可控并出现抗肿瘤信号。 HLX43（PD-L1 ADC）由复宏汉霖（Henlius）开发，在2025年ASCO等会议展示的I期数据显示在NSCLC等实体瘤中有疗效信号且安全可控。 JSKN022是一款由康宁杰瑞生物开发的PD-L1 x αvβ6双靶ADC，这是全球首个进入临床的PD-L1/αvβ6双抗 ADC，可增加肿瘤细胞内吞效率并释放细胞毒素。该药物的IND已获中国NMPA受理，并在多中心I期研究中完成首例给药，评估安全性、耐受性及初步抗肿瘤活性。 2.4小分子PD-L1抑制剂 小分子PD-L1抑制剂具备口服给药和成本优势，但受限于PD-L1蛋白结构，技术门槛极高。数量在研数量不多，但在临床前与临床阶段的研发持续推进中，部分产品已进入临床试验阶段。主要布局企业及管线有：Curis/Aurigene（CA-170）、Incyte（INCB086550的早期研究）、贝达药业（BPI-371153）、微芯生物（CS23546）等。 CA-170由Aurigene/Curis联合开发的一款口服小分子PD-L1 x VISTA抑制剂，是最早进入临床体系的小分子PD-L1抑制剂之一，其部分II期数据在实体瘤和淋巴瘤患者中显示出耐受性和免疫激活信号。该口服分子正在推进随机对照的IIb/III期研究，以验证疗效和安全性指标。 INCB086550由Incyte开发的一款小分子PD-L1抑制剂，目前已在早期模型与临床探索中展示免疫激活信号，继续临床验证。 BPI-371153是由贝达药业开发的一款口服小分子PD-L1抑制剂，目前处于I/II期临床试验获批阶段，用于晚期或复发/难治性实体瘤和淋巴瘤患者的治疗探索。 CS23546是由微芯生物开发的一款PD-L1小分子抑制剂，目前已获得I期临床试验默示许可，用于治疗晚期肿瘤患者。其设计机制是结合PD-L1促进内吞，从而解除PD-L1/PD-1介导的免疫抑制，有望用于多种实体瘤。 2.5 PD-L1联合治疗策略 PD-L1正逐渐成为多种免疫治疗方案的基础用药。PD-L1联合治疗策略已成为免疫治疗进入“下半场”的核心方向，目标是在提高应答率、克服原发或继发耐药、扩大获益人群的同时，控制毒性风险，尤其是与化疗、抗血管生成药、ADC、疫苗、放疗及细胞疗法组合。 其中，PD-L1联合化疗是目前最成熟，应用最广泛的治疗策略。化疗可诱导免疫原性细胞死亡（ICD），释放肿瘤抗原，并降低免疫抑制细胞比例，从而增强PD-L1抑制剂的疗效。代表性方案有：Atezolizumab +化疗（NSCLC、SCLC）、Durvalumab +化疗（广泛期小细胞肺癌）等，这些方案目前已成为多个适应症的一线标准治疗，是当前临床证据最充分、监管接受度最高的联合策略。 PD-L1联合抗血管生成治疗主要是联合VEGF，因为VEGF不仅促血管生成，还会抑制T细胞浸润；联合抗VEGF可“重塑肿瘤免疫微环境”。代表性组合包括代表性组合Atezolizumab+Bevacizumab（肝细胞癌）和PD-L1×VEGF双特异抗体（如Pumitamig / BNT327）。这类联合疗法正从联合用药升级为双特异抗体一体化设计，是当前BD最活跃的PD-L1方向之一。 区别于前两种联合疗法，PD-L1与ADC、疫苗、放疗及细胞疗法的组合仍处于探索与验证阶段，更强调机制互补与人群突破。PD-L1-ADC通过“免疫阻断 + 定点递药”双重作用，试图在免疫耐药或高表达肿瘤中放大杀伤效应；与肿瘤疫苗联合则旨在增强抗原呈递和特异性免疫应答；放疗联合利用免疫原性细胞死亡和远隔效应放大PD-L1阻断疗效；而与细胞疗法（如 TIL、NK细胞）组合，则探索解除免疫抑制后提升效应细胞持续活性。这些策略尚未形成标准方案，但被视为PD-L1治疗“下一波创新”的重要方向。

进口药一针28000元。文｜时代财经 拿下今年诺贝尔生理学或医学奖的免疫领域又有新突破。 日前，信达生物（01801.HK）自研产品抗CTLA-4单抗伊匹木单抗N01注射液（商品名：达伯欣；研发代号：IBI310）正式获得国家药监局批准，联合PD-1抑制剂信迪利单抗注射液（商品名：达伯舒）用于可手术切除的IIB-Ⅲ期微卫星高度不稳定型（MSI-H）或错配修复缺陷型（dMMR）结肠癌患者新辅助治疗。达伯欣也成为本土首款获批上市的抗CTLA-4抗体药物。 公开资料显示，这一药物获批主要基于在中国开展的Ⅲ期注册研究NeoShot-Ⅲ的期中分析结果。研究显示，在首批接受“双免”新辅助治疗的50例可切除MSI-H/dMMR结肠癌患者中，有82%在手术切除标本中未检测到残余肿瘤，达到病理完全缓解（pCR），且未观察到相对于直接手术额外增加的安全性风险。NeoShot-1b与Ⅲ期期中分析结果均显示该方案下手术完全切除率达到100%，并使大部分患者免除术后辅助化疗负担。 该项研究的主要研究者、中国工程院院士、中山大学肿瘤防治中心院长徐瑞华教授表示，这一适应症的获批上市将改变临床实践，填补结肠癌新辅助治疗领域的空白，让更多结肠癌患者获益。 价格方面，时代财经从多方获悉，该药物定价为13100元/支，暂未进入医院，可以零购或通过DTP药房购买。另据时代财经从相关渠道了解，目前有关这款药物具体的赠药政策尚未披露，未来这一药物或依据适应症及用法用量的不同，有针对性地采取赠药政策。 哪些患者适用于“双免”治疗？ 伊匹木单抗N01是信达生物自主研发的重组全人源抗CTLA-4单克隆抗体，其能特异性结合CTLA-4，从而阻断CTLA-4介导的T细胞抑制，促进T细胞的激活和增殖，提高肿瘤免疫反应，达到抗肿瘤的效果。该疗法是全球首个且唯一获批用于结肠癌新辅助治疗的双免疫方案，为中国可手术切除MSI-H/dMMR结肠癌患者提供新的治疗选择。 信达生物制药集团市场执行总监归靓对时代财经表示，“过往我们获批的药物都积极主动参与国家医保的谈判，多次降价，现在已经变得非常可及。此次获批的伊匹木单抗N01药物，我们也希望帮助到更多中国的肿瘤患者，让‘双免治疗’更可及。” 传统的结肠癌治疗是将手术疗法作为根治性疗法，新辅助治疗则是在术前开展治疗方案。那么，这一方案是否优于直接手术，又有哪些人群能够从中获益？ 在近日举行的“中国创新双免治疗峰会”现场，中山大学肿瘤防治中心院长助理、内科主任王峰教授在接受时代财经采访时表示，“双免疫”新辅助治疗方案，其一适用于肿瘤过大，直接手术切除风险和技术难度大的患者；其二适用于器官功能基本很难保全的患者，这类患者术后可能要应用毁损性的治疗方式，包括造口或者根治性放疗的治疗；其三，这一新方案也适合一些高龄、器官功能不全以及伴有很多并发症的患者，对这些患者而言，他们手术风险大，术后可能面临更多的风险；其四，如一部分患者不愿意接受手术，对手术顾虑极大，可能先尝试诊断，观察是否能通过免疫治疗获益，如果是对免疫治疗非常敏感的人群，应该考虑到给他做新辅助免疫治疗，甚至根治性免疫治疗的可能性。 “也许未来对一些患者来讲，手术未必是必选项，可能免疫治疗反而成了根治性的治疗方式。尤其是在对免疫治疗非常敏感的人群里，可能免疫治疗就可以使患者痊愈，而不需要接受局部治疗，比如手术和放疗相应的治疗方法。”王峰对时代财经称，不过，术前能够接受这种“双免疫”新辅助治疗方案的患者还比较少，处于病程三期的患者为10%左右，二期的患者在15%～20%左右。目前针对该药物治疗后的研究还处于早期阶段，对于患者治疗后的长期生存发展和生活质量或者不良反应情况还在观察中。 CTLA-4赛道升温 提到CTLA-4抑制剂，最先能想到的是由百时美施贵宝（BMS）开发的伊匹木单抗（商品名：逸沃），这一药物于2011年获美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，用于治疗晚期黑色素瘤，这也是全球首款获得美国FDA批准上市的用于治疗黑色素瘤的抗CTLA-4单抗。2017年7月，美国FDA再次批准伊匹木单抗适应症扩展，用于12岁及以上年龄患者治疗不可切除或转移性黑色素瘤。直至2021年，该药物才在华上市，与BMS的另一款PD-1抑制剂纳武利尤单抗联合，用于不可手术切除的、初治的非上皮样恶性胸膜间皮瘤成人患者。 公开资料显示，伊匹木单抗注射液最初在中国定价为28000元（规格：50mg/10ml）。2024年，伊匹木单抗的销售额为25.3亿美元。目前，该药物已被纳入今年国家医保局首次发布的《商保创新药目录》中。 今年诺贝尔生理学或医学奖颁给了玛丽·E·布伦科（Mary E. Brunkow）、弗雷德·拉姆斯德尔（Fred Ramsdell）和坂口志文（Shimon Sakaguchi），以表彰他们在防止免疫系统伤害机体的外周免疫耐受机制方面取得的突破性发现。这一研究揭示了，在免疫系统内部的“忠诚卫兵”，即调节性 T 细胞（regulatory T cells，Tregs），其如同免疫系统的 “刹车系统”，能够分泌特殊细胞因子、抑制免疫效应细胞活化等方式，主动维持免疫平衡。这也让抗CTLA-4单抗在大众视野中更加显眼。 除了信达生物之外，康方生物（09926.HK）、和铂医药（02142.HK）等多家创新药企均在推进CTLA-4和其他靶点诸如PD-1的联合用药。 截至目前，信达生物已有18款创新药获批上市，而今年其最重磅的产品之一玛仕度肽也在中国获批并进入商业化阶段。此外，另有4个新药分子进入III期或关键性临床研究，还有15个新药品种已进入临床研究。最新财报数据显示，2025年第三季度，信达生物总产品收入超人民币33亿元，同比增长约40%。