环状RNA成下一个热点，艾博生物破除国际专利障碍

COVID-19的爆发，客观上推动了mRNA技术的商业化和繁荣。然而，在后COVID-19时代，像Moderna和BioNTech这样的巨头仍需寻找新的发展方向。需要注意的是，mRNA并不是RNA药物的全部，也不一定是最优解。与环状RNA（circRNA）相比，mRNA在稳定性和寿命方面有所欠缺，因为circRNA具有共价闭合环形结构，能保护自己免受核酸酶降解。

circRNA最早在1991年被发现。起初，科学家认为它只是剪接错误的副产物，且数量较少，因此并不重视。然而，随着对其研究的深入，人们逐渐认识到circRNA在基因调控中的重要性：各种生物体中都有成千上万种circRNA，它们的表达与发育、生理状态和某些疾病（如癌症）密切相关。

作为一种特殊的单链闭合环状RNA分子，circRNA可以整合组织特异性翻译元件，通过蛋白组织特异性表达更好地应用于体内CAR-T、肿瘤疫苗等前沿领域。此外，circRNA的制备不需要碱基修饰和加帽试剂，因此在成本上也具有优势。

尽管circRNA在业界的应用前景广阔，但在大规模推广之前仍需克服一些技术难题。为了避免类似于mRNA的专利纠纷，本土创新企业需要尽早突破海外技术壁垒。8月21日，艾博生物在《核酸研究》杂志上发表了一篇题为《通过新型顺式剪接系统高效环化编码蛋白的RNA》的论文，介绍了其自主研发的高效RNA成环顺式剪接系统（Cis系统）。

论文指出，利用Cis系统制备的circRNA可以显著延长蛋白表达时间，减少天然免疫激活，并具有灵活的剪接位点设计优势。Cis系统有望成为高效制备高质量circRNA的突破性技术，为传染病、肿瘤疫苗以及细胞和基因治疗等领域的核酸药物开发提供支持，市场潜力巨大。

Cis系统的一个关键点是高效生产和纯化高质量circRNA。当前，业内常用的RNA环化方法存在一定的局限性，例如对长链RNA分子的环化挑战，以及需引入外源序列等。而Cis系统通过在前体RNA的一端整合核酶核心，消除了引入间隔元件的必要性，简化了环化步骤，提高了效率，具备高效翻译的优点，克服了合成高质量circRNA的技术难题。

艾博生物团队还对核酶结构进行了深入研究，识别出影响Cis系统环化效率和准确性的关键序列结构特征，大幅提高了环化效率并减少了反应副产物，使该系统特别适用于circRNA药物开发和工业生产。

根据公开资料，Cis系统的PCT专利已进入审评阶段，意味着该系统有望突破海外公司PIE系统的专利限制，为艾博生物的纵深布局提供支撑。

除了效率方面，Cis系统生成的circRNA还展示出其他优势：首先，持久的蛋白表达。由于其结构稳定、半衰期长，Cis系统生成的circRNA在蛋白替代和免疫治疗等领域展现出巨大的应用潜力。其次，低天然免疫刺激。Cis系统生成的circRNA不需要引入外源序列，副产物少，不会显著激活炎症相关细胞因子表达。最后，剪接位点设计灵活性。Cis系统剪接成环的位点可以灵活设计在目标基因序列的任意位置，允许高效无痕环化。

尽管如此，Cis系统作为新技术仍需持续改进。艾博生物表示，未来会进一步提升环化效率和产物纯度，简化生产工艺，使其更适合大规模工业化生产。团队还计划探索其他类型的核酶及其组合，优化环化反应的效率和准确性。

circRNA在全球核酸药物研发中的地位迅速上升，得益于高通量测序技术、计算生物学分析方法和AI的发展，其应用范围将越来越广泛。一些企业如Orna Therapeutics、Orbital Therapeutics、Circio等都在这一领域获得了大量融资，显示出市场的巨大潜力。

一些专家认为，circRNA将引领mRNA 2.0时代，为生物技术领域带来深远变革。Circio首席执行官Erik Wiklund甚至预言，未来10到20年，所有的RNA疫苗都将基于circRNA开发。在这样的背景下，具备解决技术难题和拥有核心专利技术的本土企业，有望在未来迅速抢占circRNA带来的无限潜力和广阔市场机遇。

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