许雪梅团队通过基因佐剂显著提升HPV16治疗性DNA疫苗的免疫效能

HPV（人乳头瘤病毒）是一组小型DNA病毒，属于乳头瘤病毒科，只能感染人类，不会对其他动物致病。根据感染部位的不同，HPV可分为嗜皮肤组和嗜黏膜组两大类。嗜黏膜组根据感染后引起的病变性质，又分为高危型HPV和低危型HPV。高危型HPV，如HPV16和HPV18，能引起上皮组织恶性增生，与颈部、肛门生殖器和口咽部恶性肿瘤密切相关。HPV16被认为是导致全球浸润性宫颈癌的主要类型。低危型HPV，如HPV6和HPV11，通常引起良性增生。虽然预防性HPV疫苗如Gardasil和Cervarix可以有效预防HPV感染，但对已存在的HPV感染和相关病变无治疗效果。当前对HPV相关高级别癌前病变和早期癌症的治疗主要依赖手术，但手术往往存在许多并发症，而对晚期癌症的治疗效果则较差。因此，开发有效的HPV治疗性疫苗显得尤为紧迫。

HPV的E6和E7蛋白是病毒癌蛋白，是理想的肿瘤特异性抗原，长期在癌前细胞和恶性细胞中表达。最近的研究表明，通过电穿孔给药的HPV治疗性DNA疫苗，可以诱导CIN2/3患者的高级别宫颈病变完全消退和病毒清除。研究指出，全身性多功能CD8+ T细胞反应的强度是组织病变消退和HPV感染清除的关键。

2009年，中国医学科学院基础医学研究所的许雪梅团队开发了一种编码修饰E7和人热休克蛋白70（mE7/HSP70）的HPV融合DNA疫苗，成功诱导了E7特异性CD8+ T细胞反应。2024年5月，许雪梅团队发表文章，介绍了将多种策略结合以提升HPV16 DNA疫苗的免疫效果，包括将CpG寡核苷酸插入疫苗载体骨架，选择细胞因子基因佐剂，以及将mE6/HSP70和mE7/HSP70组合。

为了增强HPV DNA疫苗的免疫活性，研究人员选择了多种细胞因子基因佐剂，如IL-12、IL-15、IL-28B、IFN-γ和GM-CSF。然而，这些细胞因子的佐剂活性在不同疫苗和接种方式下表现不一。IL-15基因佐剂显著增强了HIV DNA疫苗等的特异性CD8+ T细胞反应，而IL-28B基因佐剂则能显著增强HIV、HSV和流感疫苗的免疫反应。许雪梅团队证实了IL-15质粒能增强HPV DNA疫苗的CD8+ T细胞反应，但在本研究中首次采用IL-28B质粒作为佐剂。实验结果显示，IL-28B质粒佐剂比IL-15质粒更有效。

此外，研究人员还使用CpG寡核苷酸作为DNA疫苗的佐剂。CpG ODN作为TLR9的激动剂，通过刺激B细胞和树突状细胞来增强适应性免疫反应。在人类中，已确定了四类合成CpG ODN（A型、B型、C型和P型），其中C型基序在炭疽DNA疫苗中表现出较强的保护性免疫反应。研究人员将12个拷贝的B型CpG基序插入质粒骨架中，构建了CpG修饰的载体，并进一步研究了其效果。

研究发现，联合使用mE7/HSP70和mE6/HSP70的质粒，并在IL-28B佐剂的存在下，可以显著增强CD8+ T细胞特异性反应，在C57BL/6小鼠模型中展现出强效的肿瘤清除能力。在动物实验中，无论是否存在IL-28B基因佐剂，联合免疫的小鼠均未出现肿瘤生长，显示出显著的免疫效果。

总结而言，DNA疫苗在动物模型中显示出良好的效果，但在人体临床研究中常常效果不佳。为了增强DNA疫苗的免疫效果，采用了多种策略，包括添加佐剂、优化基因序列、电穿孔接种等。这项研究通过多方面的改进，显著提升了HPV16 DNA疫苗的免疫效果，对未来的临床应用具有重要意义。

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