Human papillomavirus (types 6, 11, 16, 18) L1 virus-like particle vaccine、Human papillomavirus (types 6, 11, 16, 18) L1 VLP vaccine、Human papillomavirus quadrivalent (types 6, 11, 16, 18) recombinant vaccine

+ [14]

靶点-

作用方式-

作用机制-

治疗领域

肿瘤感染消化系统疾病+ [2]

在研适应症

肛门上皮内瘤变HPV相关的肛门肿瘤肛门癌前病变+ [10]

非在研适应症

原研机构

Emmanuel College, University of Queensland

在研机构

Merck Sharp & Dohme BV

Merck Sharp & Dohme Corp.Merck Sharp & Dohme LLC

+ [1]

非在研机构

Merck Sharp & Dohme (Ireland) Ltd.

SK bioscience Co., Ltd.

权益机构-

最高研发阶段批准上市

首次获批日期

美国 (2006-06-08),

乳头状瘤病毒感染

最高研发阶段(中国)批准上市

特殊审评-

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关联

114

项与四价人乳头瘤病毒疫苗（酿酒酵母）相关的临床试验

NCT07256912

/ Not yet recruiting临床4期IIT

A Randomized, Active Controlled, Assessors-blind Trial to Establish Non-inferiority of Immunogenicity of a Single-dose of CERVAVAC® Quadrivalent HPV Vaccine Compared to the Gardasil® Quadrivalent Vaccine Among Girls and Boys Aged 9 to 14 Years and in Girls/Women Aged 15 to 20 Years in Zambia

The goal of this study is to compare the immune response of the single dose of the CERVAVAC vaccine with the single dose of Gardasil vaccine in girls/women aged 9 to 20 and boys aged 9 to 14 at 6 months, 12 months and 24 months post vaccination. The vaccine will be given randomly to the boys and girls/women in these age group and they will be followed up to check the immune status developed in them after vaccination. The status of immune response developed by the two differnet vaccines will be compared in these group of participants of the study.

开始日期2026-01-15

申办/合作机构

International Agency for Research on Cancer

NCT06650956

/ RecruitingN/AIIT

Integrated Service Delivery to Improve Adolescent Health and HPV Vaccination in Lao PDR: a Quasi-Experimental Mixed-Methods Study

The goal of this study is to find out if adding HPV vaccination to adolescent health services works to increase HPV vaccine uptake in 10-13-year-old girls in Laos. The study will also look at the effects of adding HPV vaccination on the use of other health services in 10-13-year-old boys and girls.
The main questions the study aims to answer are:
1. Does adding HPV vaccination to adolescent health services increase HPV vaccine uptake in girls aged 10-13 years compared to girls who only receive standard HPV vaccination services?
2. Does adding HPV vaccination to adolescent health services increase the use of other health services in 10-13-year-old adolescent boys and girls compared to adolescents who only receive standard HPV vaccination services?
3. What are the barriers and facilitators to using the combined intervention in Laos?
4. What are the opinions of adolescents, caregivers, healthcare providers, and other stakeholders on the combined intervention?
5. How much does it cost and how well it works to combine HPV vaccination with adolescent health services, as opposed to providing HPV vaccination alone?
Researchers will compare a combined intervention to standard HPV vaccination services to see if the combined intervention works to increase HPV vaccination uptake and the use of other health services. The combined intervention includes HPV vaccination given at schools, health facilities, and through community outreach. It also includes education on sexual and reproductive health, counseling, and other health services. Participants in the combined intervention group will:
1. Receive the HPV vaccine at school or at a health facility.
2. Take part in group discussions about sexual and reproductive health.
3. Take part in individual counseling sessions.
4. Use other health services as needed.
Participants in the comparison group will receive standard HPV vaccination services, including:
• HPV vaccination given at schools, health facilities, and through community outreach.

开始日期2024-11-01

申办/合作机构

Health Ltd.

[+1]

CTRI/2024/08/072040

/ Not yet recruiting临床2期IIT

Antibody Response following One Dose of Cervavac® as compared to One Dose of Gardasil® Vaccine in Healthy Girls Aged 9-14 Years: A Non-inferiority, Multicenter, Double-blind, Randomized Controlled trial - Academic HPV Vaccine Trial

开始日期2024-08-30

申办/合作机构

Indian Council of Medical Research

100 项与四价人乳头瘤病毒疫苗（酿酒酵母）相关的临床结果

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100 项与四价人乳头瘤病毒疫苗（酿酒酵母）相关的转化医学

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100 项与四价人乳头瘤病毒疫苗（酿酒酵母）相关的专利（医药）

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542

项与四价人乳头瘤病毒疫苗（酿酒酵母）相关的文献（医药）

2025-12-31·Human Vaccines & Immunotherapeutics

Adverse events following 9-valent human papillomavirus vaccine (GARDASIL® 9) reported to the Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS), 2015–2024

Article

作者: Liang, Guojun ; Song, Yang ; Liu, Qiong

GARDASIL 9, a 9-valent HPV vaccine approved in 2014, is widely administered for the prevention of HPV-related malignancies. Although clinical trials demonstrated a favorable safety profile, rare or delayed-onset adverse events may not be captured pre-licensure. Post-marketing surveillance using VAERS offers a complementary approach for signal detection and safety monitoring. We conducted a retrospective pharmacovigilance analysis of VAERS reports following GARDASIL 9 administration from January 1, 2015 to December 31, 2024. Adverse events were encoded using MedDRA v26.0 and categorized by System Organ Class. Disproportionality analyses using four independent algorithms (ROR, PRR, IC, EBGM) were applied to identify positive safety signals. Subgroup assessments included serious reports, death reports, and reports in pregnant individuals. Among reported events, most were non-serious and consistent with known reactogenicity patterns, including syncope, headache, and injection site reactions. However, signals were also detected for certain events not listed in product labeling, including postural orthostatic tachycardia syndrome, eye movement disorder, autoimmune thyroiditis, and posture abnormality. In 57 death reports, neurological terms showed signal elevation but lacked consistent etiologic patterns. No positive signals were detected in the 18 pregnancy-associated reports. This VAERS-based analysis supports the established safety of GARDASIL 9 while highlighting rare signals that warrant further investigation. Given the limitations of passive surveillance, integration with active monitoring systems is essential to refine safety profiles and support ongoing public health vaccination efforts.

2025-12-31·Human Vaccines & Immunotherapeutics

Real-world safety of HPV vaccines over 18 y: A comprehensive analysis of U.S. VAERS reports

Article

作者: Wei, Jinbao ; Huang, Yirong ; Fu, Honghong ; Zhou, Yanyan ; Wang, Xinjin ; Su, Yonglong ; Wu, Xiaohong

Human papillomavirus (HPV) vaccination is central to preventing cervical and other HPV-associated cancers. Although clinical trials have established favorable safety profiles, long-term, brand-specific real-world data remain limited. We evaluated adverse events (AEs) reported to the U.S. Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS) for Cervarix® (bivalent), Gardasil® (quadrivalent), and Gardasil-9® (9-valent) between January 2006 and December 2024. Domestic VAERS reports listing ≥1 HPV vaccine were extracted, deduplicated, and classified by brand. Disproportionality analyses were performed using reporting odds ratios (RORs) and 95% confidence intervals (CIs), adjusting for multiplicity with a 5% Benjamini - Hochberg false discovery rate (FDR). Time-to-onset was assessed with Kaplan-Meier analysis. This analysis of 76,575 HPV vaccine adverse event reports shows improving safety profiles across vaccine generations. Serious adverse events decreased significantly from Cervarix® (33.4%) to Gardasil® (16.2%) to Gardasil-9® (7.8%). The most common signals were presyncope for Cervarix® (ROR 11.5) and administration errors for Gardasil® and Gardasil-9®, including inappropriate scheduling (ROR 19.5) and incorrect storage (ROR 12.1). Most adverse events (82.9%) occurred within 7 d post-vaccination, with 62.5% occurring on the same day. Gardasil-9® exhibited the narrowest IQR for time to onset (0-1 d), compared to other HPV vaccines. HPV vaccines demonstrate a consistent, favorable safety profile in U.S. real-world practice. Most reported AEs were acute vasovagal reactions, and strongest signals reflected preventable errors. Strengthening provider education in cold-chain management and schedule adherence may further enhance vaccine safety. Continued active surveillance is recommended.

2025-12-31·Expert Review of Vaccines

Post-marketing surveillance for the safety of the quadrivalent human papillomavirus vaccine: a retrospective real-world study in China

Article

作者: Meng, Ruogu ; Ma, Rui ; Wang, Jianmei ; Liu, Peipei ; Liu, Zhike ; Zhan, Siyan ; He, Bingjie ; Liu, Zuoxiang ; Yang, Yu

BACKGROUND:

The potential occurrence of autoimmune- and pregnancy-related adverse events with the quadrivalent human papillomavirus (4vHPV) vaccine has previously not been assessed in the real-world setting in China.

RESEARCH DESIGN AND METHODS:

A retrospective active post-marketing surveillance of the 4vHPV vaccine has been conducted among Chinese women aged 20-45 years between January 2018 and March 2021 in the Ningbo city. Incidences of seven pre-specified autoimmune diseases diagnosed within 6 months after the 4vHPV vaccination were calculated. Cases of stillbirth and 23 congenital anomalies diagnosed within 3 months from birth in infants were collected in women with maternal exposure to the 4vHPV vaccine.

RESULTS:

A total of 195,593 doses of the 4vHPV vaccine were administered to 76,212 women. New-onset cases of autoimmune diseases were diagnosed in 113 women, comprising 71 cases of Hashimoto's disease (130.84/100,000 person-years), 24 cases of Graves' disease (44.21/100,000 person-years), 1 case of optic neuritis (1.84/100,000 person-years), and 17 cases of uveitis (31.31/100,000 person-years). Among the 168 women with maternal exposure to the 4vHPV vaccine, five cases of congenital heart disease were observed in their infants.

CONCLUSIONS:

These findings confirm the favorable benefit/risk profile of the 4vHPV vaccine in Chinese women in the routine healthcare setting.

613

项与四价人乳头瘤病毒疫苗（酿酒酵母）相关的新闻（医药）

2025-12-09

·Biotech前瞻

全球第三款CTLA-4冲刺上市丨信达生物新辅助方案pCR率高达82%，重塑结肠癌治疗

点击蓝字关注我们本期看点在肿瘤免疫治疗的激烈竞速中，CTLA-4靶点曾长期是跨国药企的“专属领地”。如今，这一格局正被中国创新力量打破。信达生物以其CTLA-4抑制剂IBI310为核心的双免方案，在可切除MSI-H/dMMR结肠癌新辅助治疗中，交出了一份pCR率高达82%的惊艳答卷，并已向国家药监局提交上市申请。这不仅意味着全球有望迎来第三款CTLA-4抑制剂，更可能彻底改变这部分患者的治疗路径与生存预期。本文将深度解析这一突破背后的数据、战略与未来。本期内容 01 2025年ESMO IO丨pCR数据惊艳 02 有望成为第三款CTLA-4抑制剂 03 国内CTLA-4抑制剂进展 04 总结与展望【01 2025年ESMO IO丨pCR数据惊艳】对于微卫星高度不稳定型（MSI-H）或错配修复缺陷型（dMMR）结肠癌患者，传统新辅助化疗疗效有限，存在显著未满足的临床需求。此前NeoShot-1b研究结果证实，伊匹木单抗N01（IBI310）联合信迪利单抗的新辅助治疗方案相较于信迪利单抗单药治疗显著提高了病理完全缓解（pCR）率（78.4% vs 46.7%，p=0.0015）。Cancer Cell封面更是点出了这一方案的精妙之处：当洮河遇上黄河——两条生命之河的汇流，象征中国免疫创新的协同力量。详情见：双免协同，泾渭交融丨结直肠癌新辅助中国原创方案闪耀Cancer Cell封面！ 2025年ESMO IO大会上公布的NeoShot-III期研究中期分析结果，数据依然保持惊艳状态。在这项针对IIB-III期可切除MSI-H/dMMR结肠癌的注册研究中，其CTLA-4抑制剂IBI310联合信迪利单抗的新辅助治疗方案，在已完成手术的50例患者中，取得了病理完全缓解（pCR）率高达82.0% 的卓越疗效，且R0切除率达到100%。这一数据远超传统新辅助化疗的历史水平，即使在占比高达84%的临床高危患者中，pCR率也达到78.6%，展现了疗效的普适性。更关键的是，其安全性可控，无患者因治疗不良反应而取消手术，初步数据显示该方案有望使绝大多数患者避免术后辅助化疗，实现“深度缓解”与“化疗豁免”的双重目标。这组数据不仅验证了该联合方案的强大效力，也为其定义该领域新辅助治疗新标准提供了坚实依据。 2025年2月5日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）公示，该申请拟纳入优先审评。这一关键进展标志着，该疗法从临床研究成功走向患者可及的产业化道路已进入“快车道”。与先前已获批用于晚期线的进口“O+Y”双免方案不同，信达生物此次瞄准的是更前线的、可手术患者的新辅助治疗场景，精准切入了一个存在显著未满足需求的治疗窗口。审评进程的加速，反映了监管机构对这项创新疗法潜在临床价值的认可与期待 02 有望成为第三款CTLA-4抑制剂信达生物丨IBI310 在全球范围内，CTLA-4抑制剂赛道长期由百时美施贵宝的伊匹木单抗主导，其与PD-1抑制剂的联合已成为多个癌种的标杆。信达生物的IBI310若成功上市，有望成为全球第三款上市的CTLA-4抑制剂。信达生物的差异化路径清晰：避开晚期治疗的“红海”，前瞻性地聚焦于新辅助治疗的“蓝海”。通过精准锁定对免疫治疗极度敏感的MSI-H/dMMR人群，并在手术前这一关键窗口期应用双免疫疗法，信达生物旨在从根本上提升根治效果、改善治疗体验。这种“前沿定位+精准人群”的策略，使其在全球竞争中开辟了一条独特的价值路径。而在国外领域，众多企业早已开始布局，却阴晴难料。施贵宝丨O+Y 其中，百时美施贵宝（BMS）自主研发的伊匹木单抗（Yervoy）是全球首个获批的CTLA-4抑制剂，用于黑色素瘤、肾癌等适应症。国内具体获批适应症和研究汇总如下：阿斯利康丨D+T 阿斯利康的曲美木单抗（Tremelimumab，Imjudo）近年来也相继获批用于肝癌和非小细胞肺癌（NSCLC）等适应症。随着PD-1/PD-L1抑制剂时代的到来，CTLA-4抑制剂主要以联用方式发挥作用（如伊匹木单抗+纳武利尤单抗），总体市场份额相对较小。据预测，全球CTLA-4抑制剂市场在未来数年仍将保持快速增长（2025–2029年新增规模约35亿美元，年复合增长率19.1%）。默沙东丨 MK-1308 丨 CTLA-4 抑制剂 2025年7月29日，默沙东发布财报宣布，为落实“到2027年每年节省30亿美元开支”计划，决定终止多项研发项目，其中包括：从康方生物引进的CTLA-4抗体MK-1308在NSCLC中的开发以及19亿美元从Pandion Therapeutics收购的IL-2突变蛋白MK-6194（PT001）项目。 MK-1308（又名quavonlimab）最初于2015年由默沙东从康方生物引进，默沙东曾为此支付2亿美元，期望与帕博利珠单抗（Keytruda）联用拓展适应症。但最新完成的II期临床（245例NSCLC患者）主要终点未达预期，导致默沙东终止了MK-1308在NSCLC适应症的开发。值得注意的是，默沙东并未彻底放弃MK-1308，全力推进其在肾细胞癌（RCC）的III期试验，这表明其决策是基于具体数据的精准调整，而非全盘否定CTLA-4项目价值。 MK-6194（PT001）则是默沙东2021年以19亿美元收购Pandion Therapeutics获取的自身免疫病领域IL-2突变蛋白药物。该药通过选择性激活调节性T细胞，治疗系统性红斑狼疮、白癜风等自身免疫疾病。但来自SLE和白癜风II期研究等的主要中期结果显示未见临床获益，默沙东因此决定放弃MK-6194。默沙东发言人指出，此决定基于对MK-6194关键试验结果的全面审查，缺乏明显临床疗效，因此将其从产品管线中剔除。整体来看，默沙东此轮项目清理是其“多管齐下”战略的一部分：一方面削减对成长乏力产品的依赖（Keytruda增长放缓、Gardasil需求骤减），另一方面聚焦潜力管线投资。公司高层表示，裁撤项目节省的资源将全数再投入重点新药的上市与商业化。由此可见，目前针对于 CTLA-4 抑制剂的研发，还是难以取得非常肯定的结果，总难达到安全性和疗效的双重提升。且在不同瘤种之中，数据差异巨大。【03 国内CTLA-4抑制剂进展】除了信达，和铂医药也在布局。和铂医药和铂医药通过其特有的Harbour Mice®平台，开发出新一代抗CTLA-4抗体Porustobart（HBM4003），一种全人源重链抗体（HCAb）。结构突破 Porustobart采用全球首创的全人源重链抗体结构，仅含重链、无轻链，分子量仅为传统抗体的一半（约75kDa）。这一设计赋予其优异的肿瘤穿透性：动物模型中，肿瘤组织药物浓度在给药24小时达峰，显著晚于正常组织（1小时），显示高效肿瘤富集能力。同时，其对CTLA-4靶点保持高亲和力（10⁻¹¹M），为高效作用奠定基础。双重机制，精准靶向 Porustobart通过双重机制激活抗肿瘤免疫：一方面阻断CTLA-4/B7信号通路，解除T细胞抑制；另一方面通过增强的ADCC效应，精准清除肿瘤微环境中的Treg细胞。实验显示其Treg清除效率可达60%，效应浓度（EC50）为传统CTLA-4抗体的百分之一。其药代动力学特征独特——血中清除快、肿瘤富集强，有望实现更宽的治疗窗口。临床数据初验证早期临床数据显示出潜力与局限性：肝细胞癌：联合PD-1抑制剂用于未接受过免疫治疗的患者，ORR达40.0%，DCR为73.3%；但在PD-1耐药患者中疗效有限。神经内分泌肿瘤：联合治疗ORR为38.9%，显示跨瘤种活性。安全性：多数不良反应为1-2级，3级TRAEs发生率为39.3%，未见4-5级事件，初步提示可控。总结 Porustobart以结构创新带来机制差异，早期数据展现一定潜力。然而全球CTLA-4研发竞争激烈，其最终能否凭借“高效低毒”优势脱颖而出，仍需更多临床数据验证。技术路线的分化背后，是不同药企对靶点理解与开发策略的博弈，最终答案将交由临床结果裁定。 04 总结与展望从全球角度看，CTLA-4抑制剂市场竞争格局趋于明朗：美国大药企在创新药物和国际布局上占据先机，中国药企则通过自主创新加速切入（例如IBI310、QL1706），并通过国际化合作不断扩大影响力。未来，CTLA-4抑制剂或将更多以组合疗法出现（如与PD-1、IL-2等联合），其市场前景仍看好。应持续关注临床数据的导向性和各企业战略投入的变化，从而把握CTLA-4抑制剂领域的最新动态与竞争格局。信达生物此次突破的深远意义，在于其有望重塑局部晚期MSI-H/dMMR结肠癌的整体治疗范式。传统模式（手术±辅助化疗）正在被“高效新辅助免疫治疗+手术±免于辅助化疗”的新模式所挑战。高达82%的pCR率意味着，大部分患者可能在手术前就已实现体内肿瘤的彻底清除，这不仅能最大化手术效果，更可能带来生存率的根本性改善。未来，随着该疗法获批应用及更多长期生存数据的成熟，MSI-H/dMMR结肠癌的治疗目标将从“成功切除”向“实现最佳病理缓解和长期无病生存”升级。信达生物的这一方案，不仅是一款新药的上市，更是为中国乃至全球的临床实践提供了一个强有力的“中国解决方案”，引领该领域进入全新的治疗时代。 ★

临床2期优先审批临床3期临床结果申请上市

2025-12-05

·生物制品圈

某疫苗企业相关人士:“再这样内卷下去，行业就是死路一条”

曾经风光无限的HPV疫苗三巨头——智飞生物、万泰生物、沃森生物，正在经历行业寒冬。 2025年前三季度，这三家企业均陷入营收与利润大幅下滑的困境，其中智飞生物、万泰生物分别亏损12.06亿元和1.73亿元，这标志着曾经的黄金赛道，如今已成为一片红海。医疗战略咨询公司Latitude Health创始人赵衡告诉《华夏时报》记者，行业巨剧变的背后，是供需关系的根本逆转叠加行业内卷造成的结果。中国疾控中心研究数据显示，2024年中国9—45岁女性HPV疫苗首针覆盖率为27.43%，虽然与欧美国家约67%的接种率相比仍有差距，但核心城市人群接种率已逐渐饱和。而在供应端，智飞生物的库存超200亿元，未来预计还有多家公司的HPV疫苗在2026年到2028年密集上市。在供需失衡的大背景下，HPV疫苗企业该如何破局？企业困局 HPV疫苗三巨头同时陷入业绩困境。作为默沙东HPV疫苗在中国的独家代理商，智飞生物从以前的“躺赢”变成亏损。数据显示，智飞生物前三季度营业收入76.27亿元，同比下滑66.53%；归母净利润亏损12.06亿元，同比下滑156.86%。而在2021年，智飞生物归母净利润曾高达102亿元。值得一提的是，智飞生物今年三季度期末存货超200亿元，占总资产比例超40%。受此影响，默沙东已于今年2月暂停向中国市场供应九价疫苗，以协助智飞生物消化库存。《华夏时报》记者就库存去化问题联系智飞生物董秘办，截至发稿未收到回复。万泰生物今年前三季度实现营收14.98亿元，同比下降23.09%，归母净利润亏损1.734亿元，同比下降165.04%。沃森生物虽仍保持盈利，但形势不容乐观。其前三季度实现营收17.19亿元，同比下降19.73%；归母净利润为1.634亿元，同比下滑36.24%。包含10家A股上市疫苗企业的WIND疫苗指数显示，今年前三季度，疫苗指数成分企业中，归母净利润同比下降的有7家，亏损的有3家。（智飞生物）（沃森生物）（万泰生物）在资本市场上，这三家企业同样表现欠佳。万泰生物年初至今累计下跌超30%。尽管在今年6月，因为公司获批国产九价疫苗的信息一度提振市场情绪，但随后因中报亏损及销售不及预期，股价一路走低，目前徘徊在50元附近，较2021年高点已跌去超六成。智飞生物表现更为惨淡，作为曾经的“千亿疫苗龙头”，其市值已从峰值超2000亿元缩水至不足500亿元。沃森生物股价连续三年持续下探。沃森生物的股价在2020年8月一度超过95元/股，总市值约1500亿元，而目前总市值不到200亿元，市值缩水超八成。赵衡指出，行业变化的背后，是供需关系的根本逆转叠加行业内卷造成的结果。从“一针难求”到“奶茶价中标” 中国疾控中心研究数据显示，2024年中国9-45岁女性HPV疫苗首针覆盖率为27.43%，虽然与欧美国家约67%的接种渗透率相比仍有差距，但核心城市人群接种率已逐渐饱和。而在供应端，智飞生物三季报显示存货超200亿元，万泰生物存货为8.31亿元，沃森生物存货5.45亿元。今年6月万泰生物的馨可宁9获批上市，另外康乐卫士、瑞科生物、上海博唯的九价HPV疫苗的女性适应症也进入了Ⅲ期临床试验，预计将在2026年到2028年密集上市。供需失衡造成企业深陷价格战泥沼。 2022年，沃森生物二价HPV疫苗沃泽惠上市定价329元/支，当年其以246元/支的低价中标；2023年万泰生物降价至116元/支中标；2024年3月，万泰生物中标价降为86元/支；2024年4月，万泰生物中标价降为63元/支；2024年8月，沃森生物祭出27.5元/支的奶茶价中标，彻底刷新二价HPV底价。在九价HPV疫苗方面，万泰生物的馨可宁9定价为499元/支，而智飞生物独家代理的默沙东产品佳达修9价格约为1318元/支。万泰生物的这一价格不仅比进口九价便宜60%，甚至还低于进口四价疫苗的798元/支和进口二价疫苗580元/支。而智飞生物推出进口九价疫苗“买二送一”等促销策略挤压竞争对手。针对疫苗行业的内卷式降价，近日‌中国疫苗行业协会发布倡议，明确反对“内卷式”竞争，强调不得低于成本价参与竞标。要通过合理的价格秩序，保障企业有足够的资源投入到研发和创新，最终提升整个行业的质量和安全标准。某疫苗企业相关人士告诉《华夏时报》记者，“再这样内卷下去，行业就是死路一条。”他感叹道：“要是倡议书再早点发布就好了。” 对于如何破局，赵衡指出在供需失衡的情况下，创新和出海成为疫苗企业的必然选择。在创新方面，万泰生物、沃森生物和康乐卫士正在推进HPV疫苗男性适应症方面的临床研究；而在出海方面，沃森生物的13价肺炎疫苗已经出口20多个国家，万泰生物的HPV疫苗已获得摩洛哥、尼泊尔等多个国家的上市许可，并在非洲、东南亚、中亚等地区形成销售。 HPV的行业阵痛表明，曾经靠单一爆款就能实现百亿营收的时代一去不返。中国疫苗企业正走在创新升级的路上。识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。

2025-12-03

·Biotech前瞻

又在热吹CTLA-4老靶点？

点击蓝字关注我们本期看点 CTLA-4抑制剂领域正经历一场深刻的路线分化：一边是默沙东果断收缩战线，终止引自康方的产品在非小细胞肺癌的开发；另一边，BioNTech/OncoC4凭借Gotistobart的III期积极数据高调推进，而和铂医药等国内企业仍坚持差异化技术路径的探索。这种“冰火两重天”的格局，凸显出同一靶点之下技术路线选择与临床验证的严峻挑战。当老靶点寻求新突破，究竟是机制创新的真实红利，还是临床开发中的高风险博弈？投资者需警惕同靶点研发的“伪创新”风险。本期内容 01 和铂医药丨 CTLA-4 抑制剂 02 国外CTLA-4抑制剂进展 03 国内CTLA-4抑制剂进展 04 总结与展望【01 BioNTech/OncoC4丨 CTLA-4 抑制剂】 2025年12月2日，BioNTech/OncoC4在北美肺癌会议公布了Gotistobart（BNT316/ONC-392）三期临床试验第一阶段数据。在PD-(L)1耐药的转移性鳞状NSCLC患者中，Gotistobart单药治疗组12个月生存率63.1%，对照化疗组30.3%（HR=0.46, p=0.0102）。尽管数据呈现积极信号，但样本量有限（n=45）、随访时间不足等制约因素仍需警惕，CTLA-4抑制剂的差异化开发策略亟待市场检验。小样本数据的审慎解读 Gotistobart在难治性肺鳞癌领域展示的生存优势值得关注，但需理性看待研究局限性。第一阶段高剂量组仅纳入45例患者，对照组42例，这样的样本量在验证性临床试验中仍属探索性质。mOS尚未达到，意味着最终疗效评估存在变数。此外，该研究主要终点设置为OS而非PFS，虽然更具临床意义，但需更长时间随访验证。安全性方面，尽管公告称3级以上不良事件发生率与化疗组相当，但具体毒性谱尚未披露。CTLA-4抑制剂特有的免疫相关不良事件（如结肠炎、垂体炎等）风险仍需密切关注，尤其是在采用较高剂量（10mg/kg负荷剂量+6mg/kg维持剂量）的方案下。作用机制差异：Treg清除策略的长期安全性待考 Gotistobart的核心差异化设计在于其“选择性清除肿瘤微环境Treg”的机制，这与传统CTLA-4抑制剂的单纯信号阻断机制形成对比。理论上，该机制可提高疗效并降低毒性，但这一优势仍需更多数据支持。值得注意的是，该药物研发过程并非一帆风顺。2024年10月，FDA曾因鳞状与非鳞状患者结局差异而部分暂停试验，后续研究聚焦鳞癌患者。这种适应症收缩提示生物标志物探索可能不足，不同病理类型患者的疗效异质性可能成为未来临床应用的不确定性因素。研发策略风险：单药路径的商业化挑战与联合疗法前景 Gotistobart尝试的“单药治疗”路径与当前CTLA-4抑制剂主流联合策略相悖。尽管在肺鳞癌中显示单药活性，但考虑到肿瘤治疗联合用药的大趋势，其单药商业前景可能受限。特别是在前线治疗领域，与PD-1/L1抑制剂的联用方案将是未来竞争的关键。 BioNTech计划探索Gotistobart与自研管线（如PD-L1/VEGF双抗、ADC等）的联合疗法，但这些组合的协同效应尚未经临床验证。同时，公司预计2026年读出三期第二阶段数据，时间表较为紧凑，任何延迟都可能影响审批进程。 02 国外CTLA-4抑制剂进展在肿瘤微环境中，免疫检查点的相互作用会导致免疫抑制，进而促进肿瘤进展（见下图左侧）。相反，给予免疫检查点抑制剂后，可逆转免疫逃逸机制，增强抗肿瘤免疫反应，并诱导肿瘤细胞凋亡（见下图右侧）。免疫检查点、免疫细胞与恶性肿瘤细胞之间复杂相互作用的示意图 Sharma S, Singh N, Turk AA, et al. [PMID: 38659481 DOI: 10.3748/wjg.v30.i13.1815] CTLA-4抑制剂是免疫检查点抑制剂（ICI）的一类代表药物，主要通过解除CTLA-4介导的T细胞抑制，增强机体抗肿瘤免疫反应。施贵宝丨O+Y 其中，百时美施贵宝（BMS）自主研发的伊匹木单抗（Yervoy）是全球首个获批的CTLA-4抑制剂，用于黑色素瘤、肾癌等适应症。国内具体获批适应症和研究汇总如下：阿斯利康丨D+T 阿斯利康的曲美木单抗（Tremelimumab，Imjudo）近年来也相继获批用于肝癌和非小细胞肺癌（NSCLC）等适应症。随着PD-1/PD-L1抑制剂时代的到来，CTLA-4抑制剂主要以联用方式发挥作用（如伊匹木单抗+纳武利尤单抗），总体市场份额相对较小。据预测，全球CTLA-4抑制剂市场在未来数年仍将保持快速增长（2025–2029年新增规模约35亿美元，年复合增长率19.1%）。默沙东丨 MK-1308 丨 CTLA-4 抑制剂 2025年7月29日，默沙东发布财报宣布，为落实“到2027年每年节省30亿美元开支”计划，决定终止多项研发项目，其中包括：从康方生物引进的CTLA-4抗体MK-1308在NSCLC中的开发以及19亿美元从Pandion Therapeutics收购的IL-2突变蛋白MK-6194（PT001）项目。 MK-1308（又名quavonlimab）最初于2015年由默沙东从康方生物引进，默沙东曾为此支付2亿美元，期望与帕博利珠单抗（Keytruda）联用拓展适应症。但最新完成的II期临床（245例NSCLC患者）主要终点未达预期，导致默沙东终止了MK-1308在NSCLC适应症的开发。值得注意的是，默沙东并未彻底放弃MK-1308，全力推进其在肾细胞癌（RCC）的III期试验，这表明其决策是基于具体数据的精准调整，而非全盘否定CTLA-4项目价值。 MK-6194（PT001）则是默沙东2021年以19亿美元收购Pandion Therapeutics获取的自身免疫病领域IL-2突变蛋白药物。该药通过选择性激活调节性T细胞，治疗系统性红斑狼疮、白癜风等自身免疫疾病。但来自SLE和白癜风II期研究等的主要中期结果显示未见临床获益，默沙东因此决定放弃MK-6194。默沙东发言人指出，此决定基于对MK-6194关键试验结果的全面审查，缺乏明显临床疗效，因此将其从产品管线中剔除。整体来看，默沙东此轮项目清理是其“多管齐下”战略的一部分：一方面削减对成长乏力产品的依赖（Keytruda增长放缓、Gardasil需求骤减），另一方面聚焦潜力管线投资。公司高层表示，裁撤项目节省的资源将全数再投入重点新药的上市与商业化。由此可见，目前针对于 CTLA-4 抑制剂的研发，还是难以取得非常肯定的结果，总难达到安全性和疗效的双重提升。且在不同瘤种之中，数据差异巨大。【03 国内CTLA-4抑制剂进展】本土创新药企也在加速布局CTLA-4领域。信达生物丨IBI310 信达生物的IBI310（伊匹木单抗）是我国首个自主研发的CTLA-4单抗，目前已在中国提交上市申请，具体信息整理如下。 2025年2月22日，信达生物的信迪利单抗+伊匹木单抗双免联合治疗方案的上市申请获得国家药品监督管理局（NMPA）受理。此前，该联合疗法已于2025年2月5日被中国国家药监局药品审评中心（CDE）拟纳入优先审评，适应症为用于可切除的微卫星高度不稳定型（MSI-H）或错配修复缺陷型（dMMR）结肠癌患者的新辅助治疗。研究数据在2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，信达生物公布了该联合疗法用于结肠癌新辅助治疗的1b期随机对照研究的临床数据。研究结果显示： • 共有101名患者被随机分配接受联合治疗或单药治疗，其中联合治疗组的病理完全缓解率（pCR）显著高于单药治疗组（80.0% vs 47.7%）。 • 在安全性方面，联合治疗组与单药治疗组因药物相关不良事件导致手术延误的发生率分别为3.8%和0%；3级及以上的免疫相关不良事件发生率分别为5.8%和8.2%，联合用药并未显著增加额外的安全风险，且对后续手术操作无不良影响。此外，信达生物指出，当前部分IIB至III期结肠癌患者手术难度较大，传统新辅助化疗的pCR率仅约5%，而该联合疗法有望降低术前分期，缩小手术范围，提高完全切除率，减少术后辅助化疗需求，从而改善长期预后。和铂医药和铂医药通过其特有的Harbour Mice®平台，开发出新一代抗CTLA-4抗体Porustobart（HBM4003），一种全人源重链抗体（HCAb）。结构突破 Porustobart采用全球首创的全人源重链抗体结构，仅含重链、无轻链，分子量仅为传统抗体的一半（约75kDa）。这一设计赋予其优异的肿瘤穿透性：动物模型中，肿瘤组织药物浓度在给药24小时达峰，显著晚于正常组织（1小时），显示高效肿瘤富集能力。同时，其对CTLA-4靶点保持高亲和力（10⁻¹¹M），为高效作用奠定基础。双重机制，精准靶向 Porustobart通过双重机制激活抗肿瘤免疫：一方面阻断CTLA-4/B7信号通路，解除T细胞抑制；另一方面通过增强的ADCC效应，精准清除肿瘤微环境中的Treg细胞。实验显示其Treg清除效率可达60%，效应浓度（EC50）为传统CTLA-4抗体的百分之一。其药代动力学特征独特——血中清除快、肿瘤富集强，有望实现更宽的治疗窗口。临床数据初验证早期临床数据显示出潜力与局限性：肝细胞癌：联合PD-1抑制剂用于未接受过免疫治疗的患者，ORR达40.0%，DCR为73.3%；但在PD-1耐药患者中疗效有限。神经内分泌肿瘤：联合治疗ORR为38.9%，显示跨瘤种活性。安全性：多数不良反应为1-2级，3级TRAEs发生率为39.3%，未见4-5级事件，初步提示可控。总结 Porustobart以结构创新带来机制差异，早期数据展现一定潜力。然而全球CTLA-4研发竞争激烈，其最终能否凭借“高效低毒”优势脱颖而出，仍需更多临床数据验证。技术路线的分化背后，是不同药企对靶点理解与开发策略的博弈，最终答案将交由临床结果裁定。 04 总结与展望从全球角度看，CTLA-4抑制剂市场竞争格局趋于明朗：美国大药企在创新药物和国际布局上占据先机，中国药企则通过自主创新加速切入（例如IBI310、QL1706），并通过国际化合作不断扩大影响力。未来，CTLA-4抑制剂或将更多以组合疗法出现（如与PD-1、IL-2等联合），其市场前景仍看好。应持续关注临床数据的导向性和各企业战略投入的变化，从而把握CTLA-4抑制剂领域的最新动态与竞争格局。 ★

100 项与四价人乳头瘤病毒疫苗（酿酒酵母）相关的药物交易

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-	四价人乳头瘤病毒疫苗（酿酒酵母）	J07BM01	-

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
肛门上皮内瘤变	中国	Merck Sharp & Dohme Corp.	2025-01-02
HPV相关的肛门肿瘤	中国	Merck Sharp & Dohme Corp.	2025-01-02
肛门癌前病变	日本	Merck Sharp & Dohme Corp.	2020-12-25
原位腺癌	日本	Merck Sharp & Dohme Corp.	2011-07-01
宫颈癌	日本	Merck Sharp & Dohme Corp.	2011-07-01
外阴肿瘤	日本	Merck Sharp & Dohme Corp.	2011-07-01
肛门肿瘤	欧盟	Merck Sharp & Dohme (Ireland) Ltd.	2006-09-19
肛门肿瘤	冰岛	Merck Sharp & Dohme (Ireland) Ltd.	2006-09-19
肛门肿瘤	列支敦士登	Merck Sharp & Dohme (Ireland) Ltd.	2006-09-19
肛门肿瘤	挪威	Merck Sharp & Dohme (Ireland) Ltd.	2006-09-19
尖锐湿疣	欧盟	Merck Sharp & Dohme (Ireland) Ltd.	2006-09-19
尖锐湿疣	冰岛	Merck Sharp & Dohme (Ireland) Ltd.	2006-09-19
尖锐湿疣	列支敦士登	Merck Sharp & Dohme (Ireland) Ltd.	2006-09-19
尖锐湿疣	挪威	Merck Sharp & Dohme (Ireland) Ltd.	2006-09-19
人瘤病毒相关性宫颈癌	欧盟	Merck Sharp & Dohme (Ireland) Ltd.	2006-09-19
人瘤病毒相关性宫颈癌	冰岛	Merck Sharp & Dohme (Ireland) Ltd.	2006-09-19
人瘤病毒相关性宫颈癌	列支敦士登	Merck Sharp & Dohme (Ireland) Ltd.	2006-09-19
人瘤病毒相关性宫颈癌	挪威	Merck Sharp & Dohme (Ireland) Ltd.	2006-09-19
癌前状态	欧盟	Merck Sharp & Dohme (Ireland) Ltd.	2006-09-19
癌前状态	冰岛	Merck Sharp & Dohme (Ireland) Ltd.	2006-09-19

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
子宫颈发育不良	申请上市	中国	Merck Sharp & Dohme Corp.	2023-07-11
宫颈原位腺癌	临床3期	中国	Merck & Co., Inc.	2018-08-31
人瘤病毒相关性宫颈原位腺癌	临床3期	中国	Merck Sharp & Dohme Corp.	2018-08-31
人乳头瘤病毒相关的宫颈上皮内瘤样病变	临床3期	中国	Merck Sharp & Dohme Corp.	2018-08-31
腺上皮肿瘤	临床3期	-	Merck Sharp & Dohme LLC	2006-04-01
肿瘤	临床3期	-	Merck Sharp & Dohme Corp.	2004-06-16
宫颈上皮内瘤样病变	临床3期	-	Merck Sharp & Dohme LLC	2002-06-14
阴道腺癌	临床3期	-	Merck Sharp & Dohme Corp.	2001-12-01
阴道上皮内瘤变	临床3期	-	Merck Sharp & Dohme Corp.	2001-12-01
外阴上皮内瘤变	临床3期	-	Merck Sharp & Dohme Corp.	2001-12-01

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT00798265 (CTgov)	临床1期	乳头状瘤病毒感染 \| HIV感染	26	Survey+Gardasil (Cohort 1 - 0.5 mL Dose Injected Intramuscular (IM))	糧顧夢簾鑰範鑰構構鬱 = 遞鹹壓齋餘鑰蓋憲膚遞鏇願積繭衊餘壓窪獵餘 (觸蓋鏇鑰鬱簾鏇夢醖繭, 淵簾積醖觸獵鏇醖選鏇 ~ 鬱製鬱網獵齋鹹築窪醖) 更多	-	2024-11-20
				Survey+Gardasil (Cohort 3 - 0.5 mL Dose Injected Intramuscular (IM))	醖鑰襯鹽艱醖壓膚範鹽(範壓繭積艱繭餘選鹽網) = 衊憲衊顧夢築鹹餘衊網鹹遞壓獵淵鏇壓襯遞築 (鬱鏇築窪繭鏇選構鹹蓋, 壓廠顧蓋願獵淵淵餘顧 ~ 獵鬱廠醖鬱製餘壓獵夢) 更多
NCT00122681 \| NCT00169494 \| NCT00092534 (NCT00122681, NCT00169494, NCT00092534, Pubmed \| BMJ Open)	临床3期	HPV相关癌症	3,341	Human papillomavirus vaccine (non-HPV-vaccinated cohorts)	鑰選廠鏇鏇夢淵願範鑰(鹹鹽餘蓋顧膚鏇蓋衊憲) = 壓艱築蓋築鏇廠膚糧鏇網餘範膚鑰壓獵壓構觸 (窪選壓壓築積糧顧鹹簾 )	-	2021-12-30
NCT00090285 (Pubmed \| Clin Infect Dis)	临床3期	乳头状瘤病毒感染	1,399	HPV Vaccine (Heterosexual men (HM))	鹽鑰鹹簾齋製艱壓夢選(蓋鏇觸艱衊製鏇顧壓夢) = 衊廠製鏇夢網選範積醖淵夢積艱廠簾廠製鬱鬱 (淵鏇築糧觸憲範築簾獵 )	-	2021-07-15
				HPV Vaccine (Men who have sex with men (MSM))	鹽鑰鹹簾齋製艱壓夢選(蓋鏇觸艱衊製鏇顧壓夢) = 鏇淵築鏇鏇願顧憲製鹽淵夢積艱廠簾廠製鬱鬱 (淵鏇築糧觸憲範築簾獵 )
NCT03493542 (Pubmed) 人工标引	临床3期	乳头状瘤病毒感染	766	The quadrivalent human papillomavirus Vaccine (aged 9-19 years)	蓋積製鬱繭願顧顧範製(積選選製築繭廠鏇鏇選) = Anti-HPV6/11/16/18 antibody GMTs at Month 7 in participants aged 9-19 years were non-inferior to those in participants aged 20-26 years. 鬱積艱繭膚顧範鹽餘夢 (憲鑰蓋廠網築鬱鬱鹹淵 ) 更多	积极	2021-01-22
				The quadrivalent human papillomavirus Vaccine (aged 20-26 years)
NCT01928225 (CTgov)	临床2期	宫颈鳞状上皮内病变 \| HIV感染	180	Human Papillomavirus vaccine (Human Papillomavirus Vaccine)	膚願觸齋憲膚夢觸膚簾 = 餘選築鑰積選鹹願衊鑰鹹艱觸膚鹹廠積選糧遞 (夢憲夢遞鹽鹽積壓餘窪, 蓋遞鹽選鹽觸獵夢糧壓 ~ 鏇顧願鑰壓淵壓餘餘艱) 更多	-	2020-06-24
				Human Papillomavirus vaccine (Saline Placebo)	膚願觸齋憲膚夢觸膚簾 = 齋餘顧憲鬱淵網艱憲鹹鹹艱觸膚鹹廠積選糧遞 (夢憲夢遞鹽鹽積壓餘窪, 夢衊窪鏇構艱範獵構構 ~ 選襯壓淵鑰鬱簾蓋鑰築) 更多
NCT02199691 (CTgov)	临床2期	流行性脑脊髓膜炎	1,715	Meningococcal Polysaccharide (Serogroups A, C, Y, and W13 (Group 1: MenACYW Conjugate Vaccine)	鬱鬱網衊膚鹽鑰積糧選 = 齋壓廠夢願簾鏇餘繭糧餘蓋獵構簾衊廠簾築簾 (顧構襯遞鹹積鹹遞蓋窪, 壓淵構積淵鑰糧鹽鹹醖 ~ 齋糧膚觸範鑰遞壓鹹鏇) 更多	-	2020-06-09
				W135) Oligosaccharide Diphtheria CRM197 Conjugate Vaccine+Meningococcal (Groups A, C, Y and W135) Oligosaccharide (Group 2: MENVEO® Vaccine)	鬱鬱網衊膚鹽鑰積糧選 = 積構憲積衊醖願夢窪鑰餘蓋獵構簾衊廠簾築簾 (顧構襯遞鹹積鹹遞蓋窪, 網製鑰窪襯衊選簾壓鹽 ~ 觸齋夢淵艱窪選夢顧鏇) 更多
NCT03493542 (V501-213, CTgov)	临床3期	人瘤病毒相关性宫颈原位腺癌 \| 人乳头瘤病毒相关的宫颈上皮内瘤样病变 \| 人瘤病毒相关性宫颈癌	766	V501	製顧襯鹽艱範衊觸醖製(積遞襯鬱鹹獵範糧鹹製) = 襯壓膚鬱齋獵繭鹹顧夢築製醖鏇糧鹽淵獵襯衊 (鑰範顧廠網壓鑰網獵築, 鏇積製觸觸鏇觸餘窪壓 ~ 繭鏇糧鹽壓鬱醖獵範選) 更多	-	2020-05-04
NCT02576054 (V501-200, Pubmed \| Jpn J Infect Dis) 人工标引	临床3期	乳头状瘤病毒感染	99	Quadrivalent HPV Vaccine	築窪繭憲餘襯艱顧鑰壓(膚鹽網襯觸構夢製壓壓) = 鏇憲願顧獵壓憲鹹鹽糧顧選醖觸網衊繭齋膚膚 (築獵衊範齋願艱選築製, 94.4 ~ 100.0) 更多	积极	2019-09-19
NCT01424644 (Pubmed \| Infect Dis Ther)	临床4期	-	801	Quadrivalent Human Papillomavirus Vaccine (HPV4 + Tdap + MenACWY)	築遞鑰遞淵鑰憲遞衊膚(選糧鑰衊艱夢鬱顧顧選) = 餘網鑰選鬱蓋觸膚顧鹹獵獵構夢餘廠範築觸範 (餘醖衊顧襯淵獵壓觸醖 )	-	2019-09-01
NCT01092195 (CTgov)	临床1期	-	64	Gardasil (Transplant With Immunosuppression)	鬱鑰選鹹製蓋襯壓積顧 = 蓋顧願鏇醖衊構網鬱願夢淵觸壓膚廠淵憲蓋壓 (醖選夢衊糧築齋網遞積, 選獵窪鹹蓋構網夢願網 ~ 鹹壓簾廠獵艱餘淵淵鬱) 更多	-	2019-07-01
				Gardasil (Transplant With no Immunosuppression)	鬱鑰選鹹製蓋襯壓積顧 = 選壓齋鑰範選製衊憲製夢淵觸壓膚廠淵憲蓋壓 (醖選夢衊糧築齋網遞積, 觸築遞選鑰醖夢鏇顧積 ~ 遞鏇製廠壓鏇膚襯選範) 更多