Human papillomavirus quadrivalent (types 6, 11, 16, 18) vaccine, recombinant(Emmanuel College, University of Queensland)

在全球制药行业的宏大叙事中，研发模式的演进是一条至关重要的主线。从传统的、高度垂直整合的内部研发（in-house）模式，转向开放、协作、以外延式增长为主导的生态化研发模式，是过去三十年间几乎所有制药巨头共同面对的命题。默沙东的转型历程，堪称这一时代变迁中最具代表性和戏剧性的案例之一。它从固守传统的“研发老司机”，一度陷入创新乏力的黄昏，再到凭借战略重塑与关键机遇，重返行业之巅，其转型之路充满了教训、决断与运气，深刻揭示了现代医药创新的生存法则。一、困境：传统模式的“黄昏” 二十世纪九十年代以前，以内部研发为主的模式曾是制药巨头确立竞争优势的基石。然而，随着时间推移，其弊端日益凸显。根据PhRMA数据，2000年创新药的平均研发成本已飙升至8.02亿美元。成本高企仅是冰山一角，更深层的矛盾在于：治疗标准和监管要求的提升使得开发难度呈指数级增加；生物技术的爆炸式发展带来了层出不穷的新靶点与新技术，但组织庞大的制药巨头“尾大不掉”，决策和行动迟缓，远不及灵活专注的Biotech公司；高度专业化的研发需求与内部团队“跨领域”研究的矛盾，容易导致路径依赖；此外，大企业病——流程繁琐、非专业人领导专业事、官僚化的制度审批——也严重侵蚀了创新效率。 当其他制药巨头在80年代便开始探索开放式创新、在21世纪初广泛采取“拿来主义”时，默沙东却显得格格不入。在CEO Raymond Gilmartin掌舵的十年间，默沙东“几乎没有大的动作”，平均研发投入强度仅为12.7%，远低于行业激进的并购与合作浪潮。更关键的是，其战略方向与时代趋势出现了明显偏差：在生物制药崭露头角、肿瘤治疗成为必争之地的时代，默沙东仍是一个极其传统的化学药巨头，其产品线与研发管线牢牢锁定于心脑血管、糖尿病和抗感染等传统领域，几乎不涉及生物药和抗肿瘤药。固守效率低下的in-house模式，使得默沙东研发管线日益枯竭，重磅产品接连遭遇专利悬崖与“万络事件”危机，公司辉煌的“黄昏”已然降临。 二、觉醒与探索：艰难的战略转身 二零零四年，默沙东遭遇了“万络“安全性事件危机，此后不久，Gilmartin卸任，Richard Clark被任命为新CEO，Clark意识到默沙东必须快速完成自我革命，否则再无出路。在处理完“万络事件”的遗留问题后，他就开始着手推动一系列根本性变革：加强对外合作、布局抗肿瘤领域、收购生物技术公司、大幅增加研发投入。这一系列举措旨在弥补公司在生物药和抗肿瘤领域的结构性短板。然而，“冰冻三尺非一日之寒”。即便到2008年，默沙东研发管线中也只有6个抗癌药项目（3个一期，2个二期，1个三期），而且最终全部折戟沉沙，生物制品的研发也遭遇类似困境。这说明，仅靠内部挖潜和零散的对外合作，难以在短时间内扭转长达十年的战略滞后。默沙东需要一场足以重塑公司基因的大规模并购，来快速获得成熟的产品线与研发资产。 二零零九年，默沙东走出了决定性的一步：以411亿美元收购了另一家制药巨头先灵葆雅，旨在达成“一石三鸟”之效：其一，直接获得先灵葆雅年销售额185亿美元的成熟业务，壮大自身规模；其二，获取先灵葆雅在抗肿瘤和生物制品领域的研发管线，快速填补自身空白；其三，通过协同效应，预计每年节省35亿美元开支。这次并购不仅使默沙东总营收在2010年跃升至460亿美元，更在无意中为它带来了未来十年的“增长引擎”——一个当时被忽视的临床前项目：PD-1抑制剂帕博利珠单抗。三、范式确立：外延式研发成为核心战略 收购先灵葆雅是默沙东研发模式转型的里程碑，也正契合了行业的大趋势。美国国会预算办公室报告指出，2010年前后，外延式研发已成为主流。尽管FDA批准的新药一半以上来自大公司，但这些大公司自身开展的III期临床试验不足总数的20%，相反，超过70%的III期临床试验由小型生物技术公司承担。这意味着，“引进”取代“自研”，成为大型药企构建管线最高效的方式。它们无需维持庞大而可能低效的内部早期研发团队，而是通过投资、合作、License-in和并购，在全球范围内搜寻和捕获最前沿的创新成果。 二零一一年上任的CEOKenneth Frazier将这一模式系统化、战略化。他明确提出三大计划：1.彻底改变in-house策略，立志与全球顶尖的生物医学研究机构广泛合作；2.大幅增加研发投入，并以Keytruda为核心，全力拓展其适应症，开展联合用药研究；3.积极投身于投资并购浪潮，大规模引进外部研发项目。 这一战略取得了立竿见影的效果。Keytruda在PD-1竞赛中后来居上，于2014年9月率先获得FDA批准，并凭借其后发优势，通过大规模的临床拓展，最终超越对手纳武单抗，成为新一代“药王”。默沙东的研发投入也水涨船高，从2011年的85亿美元攀升至2023年的305亿美元。公司的营收从2005年的低谷220亿美元，持续增长至2024年的642亿美元，成功转型为一家由生物制剂主导、抗肿瘤药引领的制药巨头。四、光环下的阴影：转型的未竟之业 尽管默沙东的转型故事堪称成功典范，但也揭示了其转型背后的深层挑战与隐忧，这恰好说明了制药企业研发转型的复杂性与长期性。 首先，“运气”与“眼光”的辩证。Keytruda的获得极具偶然性，它原本是先灵葆雅旗下被搁置的资产，在并购后也一度面临被剥离的风险，直到竞争对手的同类药物显现潜力才被“重新发现”。与之形成对比的是，默沙东曾以极低代价（1000美元加5%销售额分成）放弃了后来成为重磅炸弹的阿卡替尼的权益。这暴露了在转型初期，默沙东对外部资产的评估与整合能力存在短板，其成功在很大程度上依赖于个别“明星资产”的爆发。 其次，“独木成林”的产品线危机。Frazier时代的战略虽以Keytruda为中心大获成功，但也导致了新的路径依赖。截至2024年底，默沙东的抗肿瘤管线中仅有Keytruda和Welireg两个上市药物，公司三分之二的药品营收依赖于Keytruda和HPV疫苗Gardasil两款产品。这种过于集中的收入结构带来了巨大的专利悬崖风险。截至目前，包括西格列汀在内的多款重要药物专利已失效，而Keytruda和Gardasil也将在未来数年内面临专利到期——2023年以来，默沙东因中国区HPV疫苗的激烈竞争，中国区营收从68亿美元暴跌至19亿美元，专利悬崖的威力可见一斑——一旦Keytruda增长乏力或销售额下降，公司将面临业绩剧烈波动的严峻考验。 最后，持续创新的挑战。尽管默沙东近年来通过收购（如EyeBio）、合作等方式不断强化肿瘤、免疫等领域管线，但其“产品线匮乏的形势依然严峻”。2021年上任的CEO Robert Davis虽然强调“引入高发展潜力的外部科学”，但能否通过当前的BD行动，培育出足以接棒Keytruda的新增长支柱，仍是未知数。其市值被礼来、诺和诺德等凭借新一代疗法（如GLP-1药物）实现高增长的公司反超，也反映了资本市场对其长期增长可持续性的担忧。 默沙东的案例告诉我们，制药巨头的研发转型绝非简单的“买买买”，而是一场需要坚定战略决心、前瞻性眼光和强大整合能力的系统工程。早期对行业趋势的误判会导致深重危机，而一场成功的战略并购（如收购先灵葆雅）能提供扭转局面的关键资产与时间窗口。同时，转型的成功高度依赖于能否建立一套持续、系统地从外部识别、获取和内化创新成果的机制，从而避免将公司的命运过度寄托于偶然的“运气”或单一产品。 时至今日，默沙东的转型故事仍在书写。它成功穿越了“黄昏”，凭借Keytruda迎来了新的“高光”，但其未来的持久辉煌，则取决于它能否解决转型中衍生的新问题——构建一个更加均衡、有层次、可持续的创新产品组合。这对于所有处于技术快速迭代和竞争格局剧变中的企业而言，都是最具价值的核心启示。 参考文献：《探寻跨国药企的成功基因》、默沙东各年年报 立即扫码加入药事纵横交流群

4月2日，智飞生物公告：公司与默沙东签署《经修订和重述的供应、经销与共同推广协议》。2023年签订的采购协议就此作废。新协议不再设定基础采购金额。双方将根据市场预期需求和实际接种情况，协商确认预期采购与供应计划。 按照旧协议，今年智飞生物要向默沙东采购178.92亿元的HPV疫苗以及共计8.38亿元的五价轮状病毒疫苗等。库存还没消化，就要硬着头皮新进一批，这肯定会将智飞生物逼入绝境。还好默沙东通情达理，不再要求执行协议。 过去一年，因为HPV疫苗在中国销售不畅，智飞生物预计亏损106.98亿元至137.26亿元。截至9月底，公司存货高达202.46亿元，账上现金不到25亿元。今年1月，智飞生物为了自救，实控人蒋仁生家族已经将核心资产悉数抵押，以换取102亿元的中长期银团贷款。 截至目前，智飞生物的市值较高点蒸发了3000亿元。 现在默沙东愿意等智飞生物消化完库存再供货，合作也将持续到2028年12月31日。根据公告，双方可将合作期限再延长两年，智飞生物可以暂时松口气了。 HPV疫苗生意，轰然倒塌 默沙东其实想到了HPV疫苗行情会减弱，但没想到会这么快。2024年，二价HPV疫苗掀价格战时，智飞生物尚能完成之前基础采购额快80%。但2025年，智飞生物实际仅向默沙东采购了21.79亿元的疫苗，与约定的269.62亿元采购金额大相径庭。 图源：智飞生物公告 根据默沙东财报，2025年，“佳达修”疫苗在中国的销售额仅2亿美元（约合13.75亿元），同比下降了94.29%，其中第四季度，“佳达修”的销售额为零。默沙东也不再抱有乐观的心态，指出2026年HPV疫苗在中国仍然会表现为明显的下降趋势。公司也将等到智飞生物的库存到达正常水平再安排发货。 现在摆在智飞生物面前的问题是：能不能消耗完这批库存。 智飞生物其实是以疫苗销售见长的企业，销售范围覆盖31个省，共30000多个接种点。2011年，智飞生物和默沙东就开始合作了。十余年间，智飞生物在推广销售默沙东的HPV疫苗方面进展始终很顺利。2023年，智飞生物营收突破500亿元规模，让整个疫苗行业望尘莫及。 一家全球最大的HPV疫苗生产企业，牵手一家中国最大的疫苗销售企业，两家巨头竟然同时看走眼，这是让市场最不能理解的地方：2023年1月，默沙东和智飞生物签订了超千亿元的采购大单。 HPV疫苗的保质期不过三年。2024年末智飞生物的存货就突破了220亿元，占总资产的44.52%，比往年20%的比例高出不少。去年减少采购量后，到第三季度末智飞生物的存货仍然有200亿元的规模，要回到正常水平至少要消耗一半。按现在的销售趋势，这些疫苗大部分只能报废，大概率是要计提作为损失，形势严峻。 疫苗企业们的自救 智飞生物是疫苗企业的代表，它的境遇也是行业的共性问题。去年国内疫苗行业整体疲软，尤其是经过2024年价格战之后，市场需求并未带动起来，反倒是流感疫苗、肺炎疫苗等盈利品种全部转为滞销了。 HPV疫苗稍好一点，去年年底的时候国家免疫规划将HPV疫苗纳入。但这仍然解决不了疫苗企业的燃眉之急，也救不了这些企业。 2023年来，生产HPV疫苗、肺炎疫苗的沃森生物营收连年下滑。去年，沃森生物开始了营养保健品的生意：先是与美国 Notitia企业合作，获得其核心菌群分析、菌群靶向移植及营养配方技术在国内的开发、制造和商业化权益；同时设立爱森泽生物，跨界营养健康天然产物精准光生物合成。2026年4月，世纪金源入主后，沃森生物正式跨界特医食品赛道，在无锡成立该板块的区域总部。 智飞生物暂时还没找到脱困的办法，表示2026年公司将全力以赴推动经营改善，力争实现更多自主产品上市。2025年来，智飞生物分别在三、四价流感疫苗、带状疱疹疫苗、破伤风疫苗、猴痘疫苗等推进了临床试验。就当前的竞争环境而言，个个都不是好做的品种。 不过智飞生物在投资上还是有一套的，创新药板块智翔金泰已经独立上市，智飞生物还投资了宸安生物，布局降糖减肥的赛道。今年1月以来，宸安生物的GIP/GLP-1双靶点受体激动剂进入1期临床试验，是与替尔泊肽同靶点的产品；3月，德谷胰岛素注射液申请生产注册获得国家药监局受理。 这两个方向看起来前景诱人，但市场并不好做。智翔金泰去年扣非净利亏损5.79亿元；胰岛素和GLP-1产品现在同质化很多，宸安生物的产品才到1期。智飞生物未来几年的日子不会太好过。 撰稿丨杨曦霞 编辑丨江芸 贾亭 运营｜廿十三 插图｜视觉中国 声明：健识局原创内容，未经许可请勿转载 “金戈”卖不动，速效救心丸却卖爆了 同仁堂老马失蹄，全线失守 礼来口服减肥药获批