Human papillomavirus vaccine [types 16, 18](GlaxoSmithKline Plc)

旧梦 | 撰文499元。当万泰生物九价HPV疫苗宣布定价时，直接打破了跨国巨头默沙东长达十一年的市场垄断，将九价HPV疫苗直接拉入了“百元时代”。它是一个时代的终结，也是一个新时代的序幕。其实，这枚价格“炸弹”的伏笔，早在二十多年前就已埋下。那是在2002年，厦门大学一间通宵亮灯的实验室里，一群科学家做出了一个近乎“异端”的决定：在全球生物制药界都将目光锁定在先进但被专利高墙环绕的“真核细胞”技术路线时，他们毅然选择了一条几乎被判了死刑的、更原始也更艰难的道路——大肠埃希菌表达系统。开辟一条新的技术路线不是一条容易走的路。除了疫苗开发本身需要经历从探索，到动物验证，再到漫长的临床有效及安全性验证的过程。更重要的是，这其中几乎没有任何可以借鉴的前人经验。而从一间实验室的孤注一掷，到一支足以改写全球疫苗格局的产品的诞生，这中间横亘着二十余年的时光，上百万次枯燥的实验，以及几代科研人员的青春与坚守。这并非一个简单的产品上市故事，而是一场围绕着病毒、专利、技术与信念展开的漫长远征。更深远意义，国产九价HPV疫苗的上市，不仅将改写中国宫颈癌防治的公共卫生版图，也为全球生物制药产业提供了一个关于如何挑战技术垄断与实现普惠医疗的中国方案。-01-九价HPV疫苗“国产替代”为何等了近二十年？最近两年，中国的创新药行业叙事，从此前的“国产替代”已经慢慢演变成“全球引领”，一款“此前没有救命药”在三五年里便诞生，似乎是一件稀松平常的事。然而在疫苗领域，这种后来者的追赶，远没有“轻而易举”一说，它是一个筚路蓝缕的过程。究其原因，疫苗不像一般的生物药，它因其公卫属性，是一个“系统工程”，从研发投入到安全及有效性验证通常都需要十年以上时间。万泰的首支国产二价HPV疫苗“馨可宁®”，从启动到2019年上市，历时16年。而难度更高、保护范围更广的九价HPV疫苗，其研发于2007年便已正式启动，但直到如今才落地。其实，在宫颈癌疫苗的机理发现层面，中国不算晚，甚至是做出过一些“奠基性”的工作。但之所以直到本世纪初产品的研发进程才慢慢开始，这背后有一个绕不开的东西，就是专利的围城。20世纪70年代，德国病毒学家哈拉尔德·楚尔·豪森（Harald zur Hausen）提出了一个与主流观点相悖的大胆假设：宫颈癌可能由一种病毒——人乳头瘤病毒（HPV）引起 。在此之前，科学界普遍认为单纯疱疹病毒2型（HSV-2）是罪魁祸首 。楚尔·豪森的理论在当时备受质疑，但他坚持了超过十年。最终在1984年，他团队成功从宫颈癌组织中分离并克隆出了HPV16和HPV18型病毒的DNA，证实了它们与全球约70%的宫颈癌病例相关。这项石破天惊的发现，为通过疫苗预防一种主要癌症打开了大门，也为楚尔·豪森赢得了2008年的诺贝尔生理学或医学奖。科学的火炬随后被传递到一位中国科学家手中。1991年，远在澳大利亚昆士兰大学的中国学者周健与他的合作者伊恩·弗雷泽（Ian Frazer）教授，在实验室中取得了另一项关键突破。他们利用基因工程技术，成功在体外合成了HPV的病毒样颗粒（Virus-like Particles, VLPs）。VLPs拥有与天然病毒几乎完全相同的外壳结构，能够高效激发人体免疫系统产生保护性抗体，但其内部不含病毒的遗传物质DNA，因此不具感染性，是理想的疫苗抗原。这项发明，为所有现代HPV疫苗的诞生奠定了最核心的技术基石。周健和弗雷泽的VLP技术，很快被两大制药巨头默沙东（MSD）和葛兰素史克（GSK）收入囊中。它们利用各自成熟的“真核细胞表达系统”——默沙东使用酵母细胞，葛兰素史克使用昆虫细胞——成功将VLP技术产业化，并分别于2006年和2007年推出了全球首批HPV疫苗佳达修®（Gardasil）和希瑞适®（Cervarix）。与此同时，这两家公司围绕其核心产品，构建起了关键的“专利壁垒”。 例如，GSK的专利保护了其二价HPV疫苗“希瑞适®”包含的特定佐剂，并试图用其他专利覆盖更广的多价疫苗组合。而MSD则为其九价HPV疫苗中涉及的部分HPV类型的L1蛋白，申请了经过密码子优化的基因序列专利，以提高生产效率。尽管二者本身是竞争对手，但他们俩在防御“共同的敌人”上却很有默契，一个卡“上游”，一个卡“下游”，共同构成了一道复杂的法律和技术屏障。这使得全球HPV疫苗市场由此进入了长达十余年的双寡头垄断时代。这形成了一个深刻的悖论：一位中国科学家为HPV疫苗的发明做出了奠基性的贡献，但中国的生物制药企业却被挡在了产业化的大门之外。随后的市场演变进一步加剧了这一格局。在一系列商业竞争后，GSK的“希瑞适®”逐渐在全球市场，特别是在美国市场失利，最终于2016年退出美国市场，使得默沙东的“佳达修®”系列，尤其是后来的九价HPV疫苗Gardasil® 9，几乎独霸了全球高价次HPV疫苗市场。长达十余年的垄断，导致了HPV疫苗价格居高不下和全球性的供应短缺。结果就是，中国适龄女性（9-26岁）在数量最多的那几年里，只能选择价格最高的九价HPV疫苗。-02-另辟蹊径：来自中国的解决方案 面对，两家HPV疫苗先驱在专利上打造的围墙，也倒逼着中国的企业从技术底层重新探路。为此，夏宁邵团队做出了一个在当时看来极其大胆甚至有些“疯狂”的决定：放弃主流的酵母、昆虫细胞等真核表达系统，转而采用结构最简单、成本最低廉的“大肠埃希菌原核表达系统”。这是一个巨大的赌注。当时的国际学术界普遍认为，大肠埃希菌这种简单的原核生物，其细胞内环境缺少复杂的蛋白修饰和折叠机制，根本无法正确组装出结构如此精密的VLP。用它来生产HPV疫苗，被许多人视为“几乎不可能完成的任务”。厦门大学公共卫生学院教授李少伟回忆，当时通行的做法是先表达纯化蛋白，再在体外进行复性组装，但这条路早已被证明对HPV疫苗行不通。万泰团队必须从零开始，攻克让大肠埃希菌在体内直接完成VLP组装的世纪难题。尽管技术风险极高，但这条“窄门”背后却有着两大战略意义。首先，这是一条拥有完全自主知识产权的道路。意味着未来的生产和销售将不受任何掣肘，真正实现了技术的自主可控，不需要再为专利买单。其次，大肠埃希菌的培养周期极短，仅需20小时左右，而真核细胞的培养则动辄数周。这使得其生产效率极高，能够以更低的成本实现大规模量产。因此，如今499元的定价，并非只是纯粹的“价格战”，而是来自中国的技术路径本身有着成本优势。巨头的高定价，不只是其市场策略，而是价格真的下不来。早在2017年，万泰用二价HPV疫苗验证了这条自主技术路径的有效性。而如今，从二价HPV疫苗迈向九价HPV疫苗，则是一场难度呈指数级跃升的攻坚战。从预防2种HPV型别到预防9种HPV型别，绝非简单的“2+7=9”。厦门大学公共卫生学院院长张军形容，九价HPV疫苗相当于“九种独立的疫苗”，需要将九种不同的VLP抗原，在互不干扰、保持各自活性的前提下，完美地整合进仅0.5毫升的针剂中。在这个过程中，万泰生物作为技术的承接方，也通过⼤量实验优化工艺，建⽴了覆盖九种抗原的独⽴质量控制体系，最终确保了疫苗的稳定性和有效性。临床前是一道坎，临床环节又是难过的关。九价HPV疫苗的临床试验也极具挑战性，相比于此前的二价HPV疫苗，如今需要验证九种抗原在⼈体内的协同作⽤，确保每种抗原均能诱导⾜够强的免疫反应，同时有着良好的安全性。此外，国产九价HPV疫苗的成功落地，也得益于一个高效运转的产学研协同机制。这其中，厦门大学方面有包括夏宁邵院士在内的十余位核心疫苗科学家深度参与，投入其中的硕博士生以千计；而万泰生物则投入了约20名博士和150名硕士，专注于将实验室的成果转化为可规模化生产的工业产品。这种合作模式分工明确：厦大团队负责前端的基础研究和概念验证，探索科学上的可能性；一旦技术路径被证实，万泰的研发和工程团队便接手，进行工艺开发、中试放大、优化生产流程，并最终承担起大规模商业化生产的重任。中国制药行业很长一段时间被诟病从学界到工业界的转化不够，但万泰和厦大的这样一个高效运转的产学研协同机制，确保了科学发现能够高效地转化为公共卫生产品。因此，万泰这次九价HPV疫苗的落地，也算是为国内的科学转化，找到了一条可复制的路径。可以说，万泰成功背后真正的护城河，并非某一两项专利，而是近二十年间通过百万次实验积累下来的、无法被轻易复制的“软性的东西”——那些写不进论文、无法充分完全描述，却深植于团队集体记忆中的经验、直觉和解决问题的能力。这是属于中国团队的勤劳和智慧。-03-国产高阶HPV疫苗，重绘公共卫生版图2023年，国家卫健委等十部门联合印发《加速消除宫颈癌行动计划（2023—2030年）》，明确提出要促进HPV疫苗接种。顶层设计里的一项“要求”，看起来只是一句口号，但放在中国如此一个人口体量之下，实际执行起来所需要投入的精力、财政和时间都是天量的。因此任何一个微小变量的变化，都是离这个目标更近一步的过程。而定价，就是一个极为关键的变量之一。在“降本”这条路上，除了前文提到的大肠埃希菌表达系统生产周期短、效率高底层技术原因之外，万泰在实际工艺生产层面，也做了不少工作。相较于二价HPV疫苗，九价HPV疫苗需要生产的蛋白种类从2种增加到9种，但万泰依然沿用了原有的两条生产线就完成了任务。这背后是一系列精妙的实际探索和优化。例如，在原液生产的储存阶段，万泰将原来的复杂工艺步骤进行简化，每一步的简化意味着生产时间、人力成本和物料消耗的降低。加之完全自主的知识产权，无需支付高昂的专利许可费，共同构成了国产九价HPV疫苗的成本优势。   这种成本优势的实现，也源于“质量是设计出来的”这一核心理念。但成本的降低并不意味着以质量和安全性牺牲为代价，这是疫苗产品上市的根本——2023年7月发表在国际顶级医学期刊《柳叶刀·感染病学》上的头对头研究结果表明，馨可宁®9在免疫应答和安全性方面，与进口的佳达修®9相当。此外，馨可宁®9 III期临床数据显示，对于其所覆盖的7种高危型HPV，接种后在18-45岁女性中未观察到一例宫颈部位的12个月以上持续性感染，实现了对宫颈癌风险的“保护前移”。效果与成本优势兼具的背后，是万泰从研发阶段开始，就着眼于最终的产业化，审慎选择工艺路线与设备。在生产过程中，更运用大数据和数字化工具对生产线参数进行实时追踪与分析，确保工艺的稳定与可重复，从源头保障了产品的高品质 。   此外，万泰生物九价HPV疫苗已获批产线的设计产能高达2000万支/年，这将彻底改变过去“一针难求”的局面，解决了可及性难题。更重要的是，馨可宁®9是目前国内唯一获批9-17岁年龄组采用两针法接种的HPV疫苗。这意味着，为一名初中女生提供完整的九价HPV疫苗保护，总费用不到1000元，且接种程序更为简便。从此，地方政府可以根据自身财政情况，制定更灵活的免疫规划：在重点地区为学龄女孩推行免费或补贴的两针法接种，同时成年女性也能以可负担的价格自费接种三针。这种战略灵活性的提升，也是中国助力WHO加速完成“2030年加速消除宫颈癌”目标。-04-下一个前沿：全球化与更高价的未来万泰的雄心并未止步于国内市场。公司已明确表示，正在积极推进九价疫苗的WHO预认证（Prequalification, PQ），从而获得进入广大发展中国家市场的“通行证”，进一步巩固中国疫苗在全球健康治理中的贡献。与此同时，研发的脚步仍在向前。团队已经启动了九价HPV疫苗在男性中的临床试验，以期将保护范围扩大至男性相关肿瘤及尖锐湿疣。更长远的规划，是研制覆盖多达21种HPV型别的更高价HPV疫苗，目标将宫颈癌的预防率提升至99%以上。从追赶到并跑，再到在某些领域实现的超越，万泰的故事是中国生物医药产业发展轨迹的一个缩影。它证明了通过选择差异化的技术路线，并以极致的科研坚守和工程创新精神将其走到极致，中国企业完全有能力在与全球巨头的竞争中，开辟出一条属于自己的道路。真正的护城河并非来自于对现有规则的适应，而是来自于对当前规则发出挑战的勇气和能力。万泰的这支疫苗，是中国生物医药产业的一次胜利，更是对全球所有致力于挑战技术垄断、实现普惠医疗的探索者的一次启示。.....欢迎加入读者群交流：吴妮：nora4409