Human papillomavirus vaccine [types 16, 18](GlaxoSmithKline Plc)

摘要病毒作为一类独特的亚微观感染因子，既是人类疾病的重要病原体，也是推动生命科学发展的关键研究对象。本文从病毒发现的历史进程出发，系统梳理了从19世纪末烟草花叶病毒的发现到当代宏基因组学驱动的病毒组学革命；阐述了基于基因组特征的巴尔的摩分类法和国际病毒分类委员会的系统分类框架；深入分析了抗病毒药物从核苷类似物到精准靶向药物的发展逻辑，以及疫苗技术从传统灭活疫苗到mRNA平台的范式跃迁。文章还专门讨论了致癌病毒的特殊地位及其机制，并展望了广谱抗病毒策略、人工智能辅助药物设计和治疗性疫苗等前沿方向。全文试图展现一条清晰的主线：人类对病毒的认知经历了从“不可见的病原体”到“可解析的分子机器”的转变，而治疗策略则从经验摸索走向基于机制的理性设计。关键词：病毒发现史；病毒分类；抗病毒药物；疫苗技术；致癌病毒；广谱抗病毒一、引言：病毒研究的双重意义病毒是地球上数量最庞大的生物实体之一，也是人类疾病的重要病因。天花、狂犬病、流感、艾滋病、病毒性肝炎、宫颈癌——这些疾病名称背后，都潜藏着病毒的身影。2020年以来，新型冠状病毒（SARS-CoV-2）引发的全球大流行更是以极为直接的方式提醒世人：病毒不仅是生命科学的研究对象，更是关乎公共卫生乃至文明运行的根本变量。然而，病毒研究的意义远不止于疾病防控。自20世纪中叶以来，病毒始终是生命科学前沿突破的重要推手。噬菌体感染实验帮助确立了DNA作为遗传物质的地位；逆转录酶的发现颠覆了分子生物学的“中心法则”；对病毒癌基因的研究打开了人类认识癌症分子机制的大门；基于病毒载体和mRNA的疫苗平台则正在重塑传染病防控和肿瘤免疫治疗的格局。病毒既是人类健康的威胁，也是科学发现的富矿。本文试图以历史演进和科学逻辑交织的方式，系统介绍病毒的发现与分类、治疗方案与药物研制的发展历程与前沿进展。全文贯穿一条主线：人类对病毒的认知经历了从“不可见的病原体”到“可解析的分子机器”再到“可干预的生物靶标”的转变，治疗策略也从经验摸索走向机制导向的理性设计。这一历程，既是病毒学的科学史，也是药物研发的方法论演进。二、病毒的发现：从过滤实验到宏基因组学2.1 病毒概念的诞生：微生物学时期的奠基人类与病毒的遭遇远早于对其本质的认知。考古学家在三千年前的古埃及法老拉美西斯五世木乃伊上发现了天花发作的痕迹，这是已知最早的天花病例记录。中国明朝时期已使用人痘接种法预防天花，1798年英国医生詹纳发明了更为安全的牛痘接种法，1885年法国科学家巴斯德研制出狂犬病疫苗。然而，当时人们并不知道这些疾病的病原体究竟是什么。病毒概念的诞生，根植于19世纪末微生物学的繁荣。德国科学家科赫于1877年拍摄了第一张细菌显微镜照片并发明了细菌培养技术，使得大量病原菌相继被发现。但研究者很快遇到了一类“滤过性”病原体：它们能通过截留细菌的过滤器，却仍然具有感染性。1892年，俄国科学家伊万诺夫斯基在研究烟草花叶病时发现，将患病植物叶片的汁液通过细菌过滤器后，滤液仍能使健康植物致病。1898年，荷兰微生物学家贝耶林克独立地重复了这一实验，并首次提出了“传染性活液”的概念，将这种病原体命名为“virus”（拉丁语意为“毒物”），标志着病毒学作为一门独立学科的建立。同年，口蹄疫病毒成为第一个被发现的动物病毒；1901年，黄热病病毒成为第一个被确认的人类病毒。2.2 生物化学时期：揭示病毒的物理化学本质进入20世纪30年代，病毒学研究从“滤过性”的模糊概念转向对其物质构成的精确解析。1935年，美国微生物化学家斯坦利成功分离并结晶了烟草花叶病毒，证明病毒具有蛋白质的化学属性，这一工作使他获得了1946年的诺贝尔化学奖。随后，科学家们进一步将烟草花叶病毒分离为蛋白质外壳和核酸核心，明确了病毒的基本化学组成——蛋白质与核酸的复合体。这一时期，组织培养技术的创新为病毒研究提供了关键工具。研究者可以在实验室中大量培养病毒，从而进行系统的生物学分析。噬菌体（感染细菌的病毒）成为这一时期最重要的研究模型：噬菌体感染复制实验不仅揭示了病毒的生命周期，更在1952年通过赫尔希和蔡斯的著名实验，以放射性同位素标记的方法确证了DNA是遗传物质——这一发现直接推动了分子生物学的诞生。2.3 遗传学时期：病毒基因组与癌基因的发现20世纪60至70年代，病毒学研究进入遗传学阶段。科学家们开始深入探究病毒的生命周期、感染机制及其与宿主细胞的相互作用。这一时期的标志性成就是1970年逆转录酶的发现：巴尔的摩和特明各自独立地发现了RNA依赖的DNA聚合酶，揭示了逆转录病毒将RNA基因组逆转录为DNA并整合入宿主染色体的独特复制策略。这一发现不仅修正了经典分子生物学的“中心法则”（DNA→RNA→蛋白质），也为后来理解HIV的致病机制和开发抗逆转录病毒药物奠定了理论基础。同一时期，病毒致癌机制的研究取得突破性进展。1964年，Epstein-Barr病毒（EBV）成为首个被确认的人类肿瘤病毒，从Burkitt淋巴瘤细胞中被分离出来。这标志着“病毒致癌”假说从动物模型拓展到了人类疾病，开启了肿瘤病毒学研究的新纪元。1976年，Harald zur Hausen提出人乳头瘤病毒（HPV）可能导致宫颈癌的假说，这一洞见后来被大量流行病学和分子生物学证据所证实，并直接推动了HPV疫苗的研发。2.4 分子生物学时期：从基因组到精准干预20世纪80年代以后，重组DNA技术、PCR扩增和DNA测序等分子生物学工具的成熟，使病毒学研究进入了一个全新阶段。1977年，科学家首次完成了噬菌体φX174的完整基因组测序；此后，越来越多病毒的基因组被解析，包括HIV、HBV、HCV等重要人类病原体。基因组信息的获取使得研究者能够精确地鉴定病毒蛋白的结构与功能，为基于结构的药物设计提供了分子蓝图。这一时期，抗病毒药物和疫苗技术取得了前所未有的突破。基于对HIV蛋白酶三维结构的解析，科学家通过计算机辅助药物设计开发了蛋白酶抑制剂，与逆转录酶抑制剂联合使用形成了“高效抗逆转录病毒疗法”（HAART），将HIV感染从致命疾病转变为可长期管理的慢性病。在疫苗领域，重组DNA技术催生了乙肝疫苗等新型疫苗，而21世纪第二个十年间mRNA疫苗技术的成熟，更是让疫苗研发的范式发生了根本性变革。这一发展脉络充分说明，病毒学已从描述性科学转变为以分子机制为核心、以精准干预为目标的现代生物医学学科。2.5 宏基因组学与新病毒的发现传统病毒发现依赖分离培养和电子显微镜观察，这一方法存在根本性局限：绝大多数病毒无法在实验室培养。宏基因组学（metagenomics）的兴起彻底改变了这一局面。该技术通过直接从环境样本或临床样本中提取总核酸进行高通量测序，无需预先培养即可鉴定其中存在的病毒基因组序列。近年来，宏基因组学在新病毒发现方面取得了一系列重要成果。2025年，中国医学科学院团队发布了ZOVER 2.0数据库，整合了全球72项独立研究的5883个高质量宏基因组测序数据集，覆盖362种野生动物及媒介生物，共鉴定出110个病毒科、409个属及约4400个病毒种，其中包含30个新的哺乳动物相关病毒属。同年，研究者利用宏病毒组测序，在儿童脑炎患者的脑脊液中发现了一种全新的未分类RNA病毒（hucaurvirus），其基因组结构前所未见，首次证实该类病毒可侵入人类中枢神经系统。此外，新开发的BEREN工具从环境宏基因组中识别出230种海洋巨型病毒，极大地拓展了人们对病毒多样性的认知边界。宏基因组学不仅加速了新病毒的发现，还改变了病毒学的研究范式：从“先分离后鉴定”转变为“先测序后验证”，从“以疾病为中心”转变为“以生态系统为中心”。病毒组学（virome）概念的形成，促使人们将病毒视为生物圈的固有组成部分，而非仅仅是需要剿灭的“入侵者”。三、病毒分类体系：从形态描述到基因组逻辑3.1 巴尔的摩分类法：以分子逻辑理解病毒多样性1971年，诺贝尔奖得主David Baltimore提出了一种全新的病毒分类框架，后来被称为巴尔的摩分类法（Baltimore Classification）。该体系的核心思想简洁而深刻：不同病毒的基因组类型决定了它们产生信使RNA（mRNA）的不同途径，而mRNA是一切蛋白质表达的共同起点。通过梳理病毒从基因组到mRNA的信息传递路径，就可以将纷繁复杂的病毒世界纳入一个逻辑清晰的分类体系。巴尔的摩分类法将病毒分为七个组：第I类：双链DNA病毒（dsDNA） 。其基因组与宿主细胞的DNA形式相同，可以直接利用宿主或自身编码的DNA依赖的RNA聚合酶转录出mRNA。代表病毒包括腺病毒、疱疹病毒和痘病毒。疱疹病毒感染可导致单纯疱疹和水痘，而人乳头瘤病毒（HPV）的某些高危型别则是宫颈癌的主要病因。第II类：单链DNA病毒（ssDNA） 。其单链DNA基因组进入细胞后，首先需合成互补链形成双链DNA中间体，再以此为模板转录mRNA。代表病毒为细小病毒B19，可引起幼儿传染性红斑。第III类：双链RNA病毒（dsRNA） 。其双链RNA基因组直接作为模板，由病毒自身携带的RNA依赖的RNA聚合酶转录产生mRNA。代表病毒为轮状病毒，是全世界婴幼儿严重腹泻的主要病原体。第IV类：正链单链RNA病毒（(+)ssRNA） 。其基因组RNA本身即可直接作为mRNA被核糖体翻译，因此感染后无需携带聚合酶即可启动蛋白质合成。代表病毒包括引起普通感冒的鼻病毒、导致手足口病的肠道病毒，以及登革病毒和寨卡病毒等。第V类：负链单链RNA病毒（(−)ssRNA） 。其基因组RNA与mRNA互补，不能直接翻译，必须先由病毒携带的RNA依赖的RNA聚合酶转录出互补的正链mRNA。代表病毒包括流感病毒（正黏病毒科）、狂犬病毒（弹状病毒科）和埃博拉病毒等。流感病毒的RNA聚合酶缺乏校对能力，其高突变率是抗原漂移的结构基础。第VI类：逆转录单链RNA病毒（ssRNA-RT） 。其正链RNA基因组通过逆转录酶合成双链DNA中间体，后者整合入宿主染色体，再由宿主RNA聚合酶转录产生mRNA和子代基因组RNA。代表病毒为人类免疫缺陷病毒（HIV），这一独特的复制策略是抗HIV药物设计的核心靶点。第VII类：逆转录双链DNA病毒（dsDNA-RT） 。其双链DNA基因组在复制过程中经历RNA中间体阶段，由病毒自身的逆转录酶以RNA为模板合成子代DNA基因组。代表病毒为乙型肝炎病毒（HBV），其复制机制与HIV有相似之处，因此部分核苷酸类似物（如替诺福韦）对二者均有效。巴尔的摩分类法的核心价值在于，它将病毒的复制策略与基因组类型直接关联，使研究者能够根据病毒的分类归属推断其基本生物学行为，从而为抗病毒药物设计提供逻辑起点。需要注意的是，巴尔的摩分类法与ICTV分类法并非竞争关系，而是互补关系：巴尔的摩分类法以基因组逻辑解释病毒复制策略的共性，ICTV分类法则以系统发育关系刻画病毒演化的个性。两者共同构成了现代病毒学研究的基石。3.2 ICTV分类系统：构建病毒世界的系统发育图谱与巴尔的摩分类法的功能导向不同，国际病毒分类委员会（ICTV）构建的是一套基于进化关系的系统分类体系。ICTV成立于1966年，是全球唯一负责制定和维护病毒分类标准的权威机构，其分类框架囊括了从域（realm）到种（species）的完整层级结构。ICTV分类体系的设计理念与经典生物分类学一致：通过形态特征、基因组结构、蛋白质序列相似性和系统发育关系等综合信息，将病毒归入域（-viria）、界（-virae）、门（-viricota）、纲（-viricetes）、目（-virales）、科（-viridae）、属（-virus）和种的层级中。截至2023版，ICTV分类表已包含6个域、10个界、18个门、314个科、3522个属、14690个种。ICTV分类体系处于持续更新之中。2025年发布的最新版分类（MSL40）新增了1563个病毒新种、243个属、55个科、11个目和8个纲。其中一个引人瞩目的变化是创建了新的域Singelaviria，其依据是衣壳蛋白采用单层果冻卷折叠结构，与已有域Varidnaviria中双层果冻卷折叠的衣壳蛋白在结构和进化上截然不同。此外，感染脊椎动物的单链DNA指环病毒被归入新的门Commensaviricota，而感染超嗜热古菌的病毒也被赋予了独立的分类学地位。ICTV分类体系的重要性在于，它为全球病毒学研究提供了统一的命名标准和交流语言，使不同实验室的研究成果可以在此框架下进行比较和整合。NCBI等公共数据库已开始实施ICTV最新分类标准的更新，进一步促进了病毒基因组数据的标准化管理。四、抗病毒药物的研制：从偶然发现到理性设计4.1 抗病毒药物研发的历史里程碑与抗生素的蓬勃发展相比，抗病毒药物的研发起步晚、进展慢。根本原因在于病毒作为专性细胞内寄生虫，其复制过程与宿主细胞代谢紧密交织，很难找到只杀伤病毒而不伤害宿主的选择性靶点。直到20世纪60年代，第一个抗病毒药物碘苷（idoxuridine）才获得批准，用于局部治疗单纯疱疹病毒引起的眼部感染。真正开启现代抗病毒药物时代的里程碑事件发生在20世纪70年代末。研究者发现，无环核苷类似物阿昔洛韦（acyclovir）能够在远低于影响细胞DNA合成的浓度下抑制单纯疱疹病毒的DNA复制。这一选择性的结构基础令人意外却富有启发性：阿昔洛韦需要被病毒编码的胸苷激酶特异性地磷酸化激活，才能转化为活性代谢物——这意味着未感染细胞几乎不受影响。阿昔洛韦的成功确立了一个基本原则：利用病毒特有的酶或生物学过程作为药物靶点，可以实现高选择性的抗病毒效果。20世纪80年代，艾滋病疫情的出现对抗病毒药物研发提出了前所未有的紧迫需求。1983年HIV被确认为艾滋病的病原体后，药物筛选迅速展开。1987年，第一个抗HIV药物齐多夫定（AZT）获批上市，它是一种核苷类逆转录酶抑制剂，通过在病毒逆转录过程中掺入DNA链并导致链终止来阻断病毒复制。AZT的快速开发成功得益于此前多年的核苷类似物研究积累：早在1964年，该化合物便已被合成，而HIV的发现为其提供了明确的临床靶点。进入90年代，两个关键进展推动了抗病毒药物研发的第二次飞跃。第一个是结构生物学和计算机辅助药物设计的兴起：在解析HIV蛋白酶三维结构的基础上，研究者利用过渡态模拟策略设计出了沙奎那韦等蛋白酶抑制剂。蛋白酶抑制剂与核苷类逆转录酶抑制剂的联合使用构成了“高效抗逆转录病毒疗法”（HAART），将HIV感染从致命性疾病转变为可长期管理的慢性病。第二个是对病毒生命周期的深入理解带来了作用机制各异的药物：融合抑制剂阻断病毒进入细胞，整合酶抑制剂阻止病毒DNA整合入宿主基因组，CCR5拮抗剂则通过阻断病毒共受体来防止感染。到2007年，已有超过40种抗病毒药物获得批准。丙型肝炎病毒（HCV）的治疗则堪称抗病毒药物研发最具戏剧性的成功案例。2011年，第一代直接抗病毒药物（DAAs）——丝氨酸蛋白酶抑制剂波西普韦和特拉普韦获批，标志着HCV治疗进入直接靶向病毒的时代。2013年，RNA聚合酶抑制剂索磷布韦获批，在合理联合用药条件下可实现超过90%的治愈率。此后，更高效的蛋白酶抑制剂、NS5A抑制剂和NS5B聚合酶抑制剂的组合方案，使得HCV成为人类历史上第一种可以通过药物彻底治愈的慢性病毒感染——这一成就被认为是21世纪医学的重大胜利之一。然而，抗病毒药物的成功故事并未惠及所有病毒感染。目前临床上可用的抗病毒药物仅针对HIV、HCV、HBV、疱疹病毒（HSV/VZV/CMV）和流感病毒等少数几种病原体。许多危害严重的高致病性病毒——如埃博拉病毒、登革病毒、克里米亚-刚果出血热病毒等——至今缺乏有效的治疗药物。每年登革病毒在100多个国家感染数百万人，造成约25000人死亡。这个缺口提醒我们，抗病毒药物的“弹药库”仍然远未充实。4.2 主要药物类别与作用机制现有抗病毒药物按其作用靶点可以大致分为两类：靶向病毒蛋白的药物和靶向宿主因子的药物。前者以病毒特有的酶或结构蛋白为靶点，选择性高、安全性好；后者以病毒复制所依赖的宿主细胞蛋白为靶点，具有广谱潜力但选择性挑战更大。核苷/核苷酸类似物是目前应用最广泛的一类抗病毒药物。它们在结构上模拟天然的核苷或核苷酸，在病毒基因组复制过程中被病毒聚合酶掺入正在合成的核酸链，通过链终止或诱导致死突变来阻断病毒复制。阿昔洛韦（抗HSV）、更昔洛韦（抗CMV）、替诺福韦（抗HIV和HBV）、索磷布韦（抗HCV）和瑞德西韦（曾用于COVID-19）都是这一策略的成功案例。这类药物的选择性来自两个层面：其一，病毒聚合酶对类似物的亲和力往往高于宿主聚合酶；其二，部分药物（如阿昔洛韦）需要病毒编码的激酶进行特异性磷酸化激活，从而仅在感染细胞中转化为活性形式。非核苷类聚合酶抑制剂通过与病毒聚合酶的变构位点结合，诱导构象变化从而抑制酶活性。这类药物不掺入核酸链，也不依赖磷酸化激活。HIV非核苷类逆转录酶抑制剂（如依法韦仑、奈韦拉平）和HCV NS5B聚合酶非核苷抑制剂（如达沙布韦）是代表性药物。蛋白酶抑制剂的研发是结构导向药物设计的经典案例。HIV的天冬氨酰蛋白酶负责将病毒编码的多聚蛋白前体切割为成熟的结构蛋白和功能蛋白，是病毒组装成熟的关键环节。研究者基于该酶的三维结构，设计了一类模拟其天然底物过渡态的拟肽类化合物，以不可裂解的化学键替换肽键，从而竞争性地占据酶的活性中心。沙奎那韦、利托那韦、阿扎那韦和达芦那韦等HIV蛋白酶抑制剂，以及格佐匹韦、格拉瑞韦等HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂，均诞生于这一设计理念。整合酶抑制剂阻断HIV整合酶将病毒cDNA整合到宿主细胞染色体中的过程。这一步骤是逆转录病毒建立持续感染的分子基础，也是逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂均无法干预的环节。雷特格韦、度鲁特韦等整合酶链转移抑制剂通过螯合整合酶活性位点中的镁离子来抑制链转移反应，为抗HIV治疗提供了全新的药物类别。进入抑制剂与融合抑制剂作用于病毒感染的最早期阶段。马拉维若（maraviroc）是一种CCR5拮抗剂，通过与HIV的共受体CCR5结合阻止病毒进入细胞，成为首个获批的靶向宿主蛋白的抗病毒药物。恩夫韦肽则是一种融合抑制剂，直接结合HIV的gp41蛋白并阻止其构象变化，从而阻断病毒膜与细胞膜的融合过程。神经氨酸酶抑制剂是抗流感病毒治疗的中坚力量。流感病毒表面的神经氨酸酶在子代病毒从感染细胞表面释放过程中发挥关键作用。扎那米韦和奥司他韦通过模拟神经氨酸酶天然底物（唾液酸）的过渡态结构，以“过渡态类似物”的策略竞争性抑制该酶活性，阻止病毒在呼吸道的扩散和传播。4.3 药物耐药性：进化的挑战耐药性（drug resistance）是抗病毒治疗中最令人担忧的问题之一。与抗生素耐药性类似，抗病毒药物耐药性的根源在于病毒的高突变率——尤其是RNA病毒，其RNA依赖的RNA聚合酶和逆转录酶缺乏校对功能，每个复制周期都可能引入突变。在药物选择压力下，携带耐药突变的病毒变种被筛选和富集，最终导致治疗失败。耐药问题在HIV和HBV的长期治疗中尤为突出。长期使用更昔洛韦治疗CMV感染，可能出现与病毒蛋白激酶pUL97（催化药物磷酸化第一步）或DNA聚合酶催化亚基突变相关的耐药性。长期使用核苷类似物治疗HBV，同样面临病毒聚合酶耐药突变逐步累积的问题。应对耐药的策略是多维度的。联合用药（如HAART方案）是最有效的措施：同时使用不同靶点的多种药物，使病毒需要同时积累多个耐药突变才能逃逸，从而极大提高了耐药发生的遗传屏障。此外，开发对耐药突变仍保持活性的新一代药物，以及通过治疗药物监测优化给药方案以最大限度地抑制病毒复制，都是延缓耐药发生的重要手段。近年来，针对宿主靶点的抗病毒策略在一定程度上规避了病毒耐药问题。由于宿主因子不受病毒基因组控制，病毒无法通过自身突变来绕过针对宿主蛋白的药物压力。但这一策略也面临潜在的毒性风险，因为干扰宿主蛋白的正常功能可能影响未感染细胞的生理活动。五、疫苗技术：免疫预防的范式跃迁疫苗是公共卫生领域最伟大的成就之一。从詹纳的牛痘到巴斯德的狂犬病疫苗，从灭活和减毒疫苗到重组亚单位疫苗，再到近年爆发的mRNA疫苗技术革命，疫苗研发经历了数次范式跃迁。5.1 传统疫苗平台灭活疫苗和减毒活疫苗是历史最悠久的疫苗类型，至今仍是许多疾病防控的主要手段。灭活疫苗通过化学或物理手段杀灭病毒但保留其免疫原性，安全性好但免疫原性较弱，通常需要多次接种和佐剂辅助。减毒活疫苗则通过连续传代培养筛选毒力减弱的病毒株，能够在宿主体内有限增殖，模拟自然感染过程，诱导强烈而持久的免疫应答，但存在毒力回复的潜在风险。脊髓灰质炎疫苗、麻疹疫苗、腮腺炎疫苗和水痘疫苗均属于减毒活疫苗的代表。重组亚单位疫苗是基因工程时代的产物。通过重组DNA技术将编码病毒保护性抗原（如乙肝病毒表面抗原HBsAg）的基因导入酵母或其他表达系统，大量生产纯化的病毒蛋白作为疫苗抗原。重组乙肝疫苗是这一策略的里程碑，自1986年获批以来已在全球范围内有效降低了乙肝病毒感染率和肝细胞癌发病率。近年来，病毒样颗粒（VLP）技术进一步提升了亚单位疫苗的免疫原性：通过在体外组装不含病毒基因组但保持天然构象的病毒衣壳，VLP疫苗兼具亚单位疫苗的安全性和完整病毒颗粒的免疫刺激效果——HPV疫苗（如Gardasil和Cervarix）正是这一策略的成功典范。5.2 病毒载体疫苗病毒载体疫苗利用经过改造的非致病性或减毒病毒作为“运输工具”，将目标病原体的保护性抗原基因递送至宿主细胞内表达，从而诱导免疫应答。常用的病毒载体包括腺病毒载体、痘苗病毒载体和腺相关病毒载体等。在COVID-19大流行中，阿斯利康/牛津大学的ChAdOx1腺病毒载体疫苗和强生公司的Ad26腺病毒载体疫苗均获得了紧急使用授权。2024-2025年间，病毒载体平台继续在多种传染病和肿瘤疫苗领域拓展应用，同时也在朝着提高载体安全性、降低预存免疫影响的方向持续优化。5.3 mRNA疫苗：从边缘到中心的范式革命如果说有一项技术代表了疫苗研发的范式革命，那无疑是mRNA疫苗。其原理简洁而优雅：将编码病毒保护性抗原的mRNA分子包裹在脂质纳米颗粒（LNP）中递送入人体细胞，利用宿主细胞的翻译机器在体内直接合成抗原蛋白，从而同时激活体液免疫和细胞免疫。mRNA疫苗在COVID-19大流行中以前所未有的速度完成了从实验室研发到全球大规模接种的全过程，这是人类疫苗史上的里程碑事件。然而，mRNA技术的意义绝不止于应急：它从根本上改变了疫苗研发的底层逻辑。传统疫苗需要培养病毒或表达蛋白，每种新疫苗都意味着漫长的工艺开发周期；而mRNA平台只需改变编码序列，就可以将同一套生产和递送体系应用于完全不同的病原体。这种“即插即用”的特性，使疫苗研发的速度和灵活性得到了质的飞跃。2024-2025年间，mRNA疫苗技术持续演进。国内RNA疫苗（mRNA/circRNA/saRNA）获批临床项目近20项，进入“多病种切入”和“版本更新”阶段。在新型设计方面，中国科学院团队开发了一种单链双抗原mRNA疫苗，可同时表达大别班达病毒（导致发热伴血小板减少综合征）的糖蛋白前体和核蛋白，在小鼠模型中提供了针对致死剂量病毒攻击的完全保护，且该单链设计兼具制造效率和保护效力。另一项研究则开发了一种新型LNP递送系统（WNP），使得mRNA主要在注射部位原位表达，减少了肝脏分布和促炎因子的诱导，从而提高了mRNA疫苗的安全性。自复制RNA（saRNA）疫苗是mRNA平台的重要进化方向。saRNA在编码抗原蛋白的同时，还携带编码RNA复制酶的序列，可以在宿主细胞内实现mRNA的自我扩增，从而在极低剂量下诱导持续的抗原表达和免疫应答。2023年，CSL与Arcturus therapeutics联合开发的saRNA新冠疫苗ARCT-154在日本获批上市，成为全球首个获批的saRNA疫苗。2025年9月发布的临床数据显示，saRNA狂犬病疫苗RBI-4000在接种后8个月仍可检测到中和抗体，其耐久性在多种衰减模型下与传统灭活疫苗相当或更优，证明了RNA平台从“短期应急”向“长期常规”转变的可行性。5.4 新一代疫苗技术展望环状RNA（circRNA）疫苗是值得关注的前沿方向。与线性mRNA不同，环状RNA具有共价闭合环状结构，对核酸外切酶降解具有天然抗性，因而稳定性更高、表达持续时间更长。2024-2025年间，中国已有多个circRNA项目进入临床试验阶段，适应症从传染病预防扩展到缺血性心脏病和HPV阳性实体瘤的治疗。治疗性疫苗——以已感染者或肿瘤患者为对象的疫苗——是疫苗概念的深刻拓展：它们不再用于“防病”，而是用于“治病”，标志着疫苗从公共卫生工具向个体化治疗手段的转型。六、致癌病毒：感染与肿瘤的分子桥梁6.1 肿瘤病毒概述感染性因素在癌症发生中的角色，是20世纪肿瘤生物学最重要的发现之一。早在1911年，Peyton Rous就发现过滤后的鸡纤维肉瘤提取物可以传播肿瘤，从而首次提出病毒可能致癌的假说。然而，这一假说在人类疾病中的确认经历了漫长的过程。直到1964年Epstein-Barr病毒（EBV）被确认为Burkitt淋巴瘤的病因，人类才第一次确证病毒可以直接导致人类癌症。目前，国际癌症研究机构（IARC）已将七种病毒列为第一类人类致癌物（Group 1 carcinogens）：人乳头瘤病毒（HPV）、乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）、Epstein-Barr病毒（EBV）、卡波西肉瘤相关疱疹病毒（KSHV，即人类疱疹病毒8型）、人类T细胞白血病病毒1型（HTLV-1）和默克尔细胞多瘤病毒（MCPyV）。HIV虽然不直接致癌，但通过深度免疫抑制增加了多种病毒相关癌症的风险，同样被列入Group 1致癌物。据估计，全球每年约140万例新发癌症由病毒感染引起，占全部癌症病例的8%至15–20%，其中约49%的病毒相关癌症由HPV诱导。这一数字在发展中国家可能被严重低估，因为病毒相关癌症在资源匮乏地区发病率更高，而肿瘤登记系统往往不完善。6.2 病毒致癌的分子机制病毒致癌并非病毒生命周期的“目的”，而是宿主-病毒长期共进化过程中的一种偶然后果。从原发感染到癌症的发生通常有数十年的潜伏期，这一事实本身就表明，致癌是低概率事件，需要多重因素的协同作用——免疫抑制、合并感染、环境致癌物暴露以及宿主遗传易感性等都是重要的辅助因素。病毒致癌的分子机制复杂多样，概括起来包括以下几种主要模式：病毒癌基因的直接作用。某些病毒编码的蛋白可以直接干扰宿主细胞的关键信号通路和细胞周期调控，推动细胞恶性转化。最典型的例子是HPV的E6和E7蛋白：E6蛋白通过结合并促进p53抑癌蛋白的泛素化降解，使细胞丧失DNA损伤修复和凋亡能力；E7蛋白则结合并失活视网膜母细胞瘤蛋白（Rb），导致E2F转录因子持续激活，驱动细胞不受控制地进入S期。这种“双重打击”是HPV导致宫颈上皮细胞持续异常增殖的核心机制。类似地，EBV的潜伏膜蛋白LMP1可以通过模拟CD40受体的持续激活信号，促进B淋巴细胞增殖。基因组不稳定性与病毒DNA整合。HBV和HPV的基因组可以整合入宿主细胞染色体，这种整合事件是基因组不稳定的重要来源。整合可能导致宿主染色体缺失、重排或扩增，也可能导致病毒-宿主融合转录本的表达异常。HBV的HBx蛋白还具有反式激活功能，可以激活肝细胞原癌基因的表达，同时通过潜伏感染躲避免疫清除。慢性炎症与免疫抑制。HCV和HBV引起的慢性肝炎，以及EBV和KSHV的持续感染，都会维持一种低度的慢性炎症状态。长期的炎症微环境产生活性氧和促炎细胞因子，造成持续的DNA损伤和细胞代偿性增殖，为突变积累和克隆选择提供了“土壤”。HIV通过导致深度免疫缺陷，为KSHV、EBV和HPV的致癌效应创造了条件。6.3 预防与治疗策略致癌病毒的特殊之处在于，它们提供了一个极为罕见的癌症“可预防”窗口。HPV疫苗和HBV疫苗是目前最重要的两种抗癌疫苗。HPV疫苗（如Gardasil 9）通过免疫接种诱导针对HPV L1衣壳蛋白的中和抗体，阻断病毒初次感染，从而从源头预防HPV相关癌症（宫颈癌、口咽癌、肛门癌等）。在接种覆盖率高的国家和地区，宫颈癌前病变和宫颈癌的发病率已出现明显下降。HBV疫苗接种自20世纪90年代以来已被纳入全球多个国家和地区的新生儿免疫规划，使新发慢性HBV感染和相关肝癌的负担显著减轻。在治疗方面，抗病毒治疗（如HBV的核苷类似物长期抑制治疗、HCV的DAA根治性治疗）可以显著降低病毒载量、缓解肝脏炎症和纤维化，从而减少肝癌的发生风险。然而，对于已经形成的病毒相关肿瘤，抗病毒治疗仅起辅助作用，根治性治疗仍需依靠手术、放化疗和免疫治疗等综合手段。近年来的前沿探索包括免疫检查点抑制剂在病毒相关肿瘤中的应用、针对病毒抗原的过继性T细胞疗法，以及利用CRISPR/Cas9基因编辑技术清除整合的病毒基因组等。这些策略如果成熟，有望将病毒相关肿瘤的治疗提升到新的水平。七、前沿与展望：面向未来的抗病毒策略病毒学的每一次重大进步，都源于新技术的引入和新理念的确立。站在当下眺望，几个前沿方向正在塑造抗病毒研究的新图景。7.1 广谱抗病毒药物：从“一把钥匙一把锁”到“万能钥匙”传统抗病毒药物遵循“一种药物针对一种病毒”的模式，这在高变异RNA病毒面前显得捉襟见肘。甲型流感病毒因其高变异率能够轻易规避宿主免疫反应和现有药物的攻击，而当前临床使用的抗病毒药物通常只能针对病毒的单一靶点，使得病毒极易通过变异产生耐药性。广谱抗病毒药物的目标，就是打破这种“猫鼠游戏”的困境。广谱策略主要从两个方向切入。其一是寻找不同病毒之间高度保守的结构或序列元件。2025年发表的一项研究揭示了肠道病毒（包括脊髓灰质炎病毒和鼻病毒等）RNA基因组中一段保守的三叶草结构，该结构通过招募病毒融合蛋白3CD和宿主蛋白PCBP2来组装复制复合体。破坏这一保守的RNA-蛋白相互作用，有望实现对多种肠道病毒的“一网打尽”式抑制。其二是靶向病毒复制所依赖的宿主因子。宿主导向策略的优势在于，宿主蛋白不受病毒基因组控制，病毒难以通过突变来绕过针对宿主靶点的药物压力。2026年，研究者鉴定出宿主酪氨酸激酶LYN作为广谱抗流感病毒的潜在靶点：LYN可直接与流感病毒核蛋白结合并催化其特定位点磷酸化，从而破坏病毒核糖核蛋白复合物的组装，而LYN特异性激动剂MLR-1023已在体内外实验中展现出抗流感潜力。另一项研究则发现哺乳动物SKI复合物是一种广谱抗病毒靶标，通过上调细胞胆固醇水平来抑制多种病毒的复制。PROTAC（靶向蛋白降解嵌合体）技术的引入为抗病毒策略带来了全新的维度。传统抑制剂只是“占据”靶蛋白的活性位点，而PROTAC分子通过将靶蛋白与E3泛素连接酶拉近，诱导靶蛋白被蛋白酶体彻底降解。2025年，南开大学团队将PROTAC技术从单靶点推向多靶点抗病毒领域，针对甲型流感病毒开发了能够同时降解多个病毒蛋白或宿主因子的PROTAC分子，标志着抗流感策略从“单一追击”向“体系化歼灭”的跨越。7.2 人工智能与抗病毒药物设计人工智能（AI）正在深刻改变药物研发的范式。在抗病毒领域，AI的应用已经覆盖了从靶点识别、先导化合物筛选、药物性质预测到临床试验设计的全链条。AlphaFold2等蛋白质结构预测工具的突破性进展，使得研究者可以在缺乏实验结构的情况下精确预测病毒蛋白的三维构象，为基于结构的药物设计提供了前所未有的便利。AI辅助的药物重定位（drug repurposing）在COVID-19大流行中得到了广泛验证。通过机器学习模型对已批准药物的抗病毒活性进行虚拟筛选，可以快速识别出具有潜在抗病毒效果的候选药物，大幅缩短从基础研究到临床应用的转化时间。随着深度学习算法和计算能力的持续进步，AI有望成为抗病毒药物研发的标准工具，而非仅仅是锦上添花的辅助手段。7.3 免疫疗法与治疗性疫苗治疗性疫苗的理念——通过主动免疫来治疗已有感染或肿瘤——正在从概念验证走向临床现实。针对HPV相关癌前病变和恶性肿瘤的治疗性疫苗是这一领域的热点：不同于预防性HPV疫苗的L1靶点，治疗性疫苗通常以E6/E7癌蛋白为抗原，旨在诱导细胞毒性T淋巴细胞反应以清除已转化的细胞。基于mRNA平台的治疗性癌症疫苗也已进入临床试验，利用患者自身肿瘤的基因信息设计个体化疫苗，在胶质母细胞瘤等难治性肿瘤中观察到了令人鼓舞的早期结果。免疫检查点抑制剂在病毒相关肿瘤中的成功应用，进一步拓展了免疫治疗的版图。PD-1/PD-L1抑制剂在EBV相关鼻咽癌和HPV相关头颈部鳞癌中均显示出优于传统化疗的疗效，这提示病毒抗原驱动的免疫微环境可能对免疫检查点阻断特别敏感。7.4 病毒组学与前瞻性监测宏基因组学不仅是一种发现工具，更可能成为传染病防控的“哨兵”。ZOVER 2.0等平台的建立，将被动的新病毒发现转化为主动的病毒组监测，为预测和预警新发传染病提供了数据基础。随着测序成本持续下降和生物信息学工具的不断完善，全球范围内的病毒组监测网络有望建立，从而实现传染病防控从“被动应对”向“前瞻预警”的转变。八、结语：未竟的事业从1892年伊万诺夫斯基发现烟草花叶病毒至今，仅仅走过了一百三十余年。在这段不算漫长的历史中，人类完成了对病毒从无知到认知、从被动承受到主动干预的巨大转变。我们今天已经知道，病毒不仅是疾病的病因，也是演化的推手、生态的调节者和生物技术的源泉。我们拥有了针对HIV、HCV、HBV、疱疹病毒和流感病毒的有效药物，拥有了从灭活疫苗到mRNA疫苗的多层次免疫预防体系，拥有了宏基因组学和人工智能驱动的病毒发现与药物设计能力。然而，当我们正视现实，就会看到一幅更加复杂的图景。大多数高致病性病毒——埃博拉病毒、尼帕病毒、马尔堡病毒、拉沙病毒——仍然缺乏有效的疫苗和药物。新发和再发病毒性传染病以越来越高的频率出现，而全球化的人口流动和气候变迁进一步放大了病毒跨种传播的风险。抗病毒药物的耐药性问题尚未根本解决，广谱抗病毒策略仍处于早期探索阶段。在全球范围内，病毒相关癌症的负担依然沉重——尤其是在HPV疫苗和HBV疫苗覆盖率不足的中低收入国家。科学进步与健康公平之间的鸿沟，或许是病毒学留给我们的最大思考题。mRNA疫苗的高效和灵活令人振奋，但如果这种技术只能服务于富裕国家的市场，其公共卫生价值将大打折扣。抗HCV的DAA药物已经可以使丙肝成为一种“可治愈”的疾病，但全球仍有数以千万计的感染者因价格和可及性障碍而无法获得治疗。病毒学的历史一再证明，对病毒的深度理解终将转化为对抗疾病的有力武器。从阿昔洛韦利用病毒胸苷激酶的选择性激活机制，到mRNA疫苗以宿主细胞为“抗原工厂”的巧妙设计，每一次治疗突破都源于一次基础科学的深刻洞见。从这个意义上说，病毒学不仅是一门关于病原体的科学，更是一门关于生命本身——以及人类如何与生命世界中最小、最古老的成员相处的学问。基础研究、技术创新与全球合作之间的良性互动，将决定人类在这场与病毒漫长的较量中走多远。

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Nobel Prize in Physiology or Medicine 2001 2003年：肥胖与肿瘤的流行病学调查 [4] 一项针对超过90万美国成年人的大型流行病学研究发现，肥胖与所有癌症以及特定肿瘤类型的高死亡率之间均存在关联。 [4] Overweight, Obesity, and Mortality from Cancer in a Prospectively Studied Cohort of U.S. Adults 2004年：首个表观遗传药物获批准上市 [5] 阿扎胞苷是一种 DNA 甲基化抑制剂和开创性的表观遗传疗法。这是第一个获得美国食品和药物管理局 (FDA) 批准用于治疗骨髓增生异常综合征的基于表观遗传学的药物。 [5]  Approval Summary: Azacitidine for Treatment of Myelodysplastic Syndrome Subtypes 2004年：首个抗血管药物获批上市 [6] 贝伐单抗（bevacizumab，商品名：Avastin）作为一种靶向血管内皮生长因子的单克隆抗体，获得FDA批准用于治疗晚期结直肠癌。这也是第一个获批用于治疗癌症的抗血管生成药物。 [6]  Bevacizumab plus Irinotecan, Fluorouracil, and Leucovorin for Metastatic Colorectal Cancer 2004年：循环肿瘤细胞 [7] Cristofanilli 等人首次使用 CellSearch 平台证明在开始全身性治疗前，转移性乳腺癌患者血液中的循环上皮细胞数量显着高于未患乳腺癌或患良性乳腺疾病的女性。 [7] Routes to resistance  (https://www.nature.com/articles/d42859-020-00069-6) 2004年：治疗抵抗的路径 [8] Harper 等人的试验提供的证据首次证明接种人乳头瘤病毒 (HPV) 疫苗可能降低宫颈癌风险：Cervarix 是一种针对 HPV 16 和 18 的二价疫苗，研究表明其可将宫颈异常的风险从 4.9% 降低到 0.4%。 [8] When cancer prevention went viral  (https://www.nature.com/articles/d42859-020-00071-y) 2005年：PARP抑制剂与BRCA突变 [9] Alan Ashworth 等团队合作的发表了两项具有里程碑意义的研究，证明了具有抑癌基因 BRCA1 和 BRCA2 突变的人类癌细胞对PARP抑制剂表现出敏感性。 [9] A liscence to Kill  (https://www.nature.com/articles/d42859-020-00072-x) 2005年：原癌基因诱导的细胞衰老 [10] 四个研究小组同时发表报道，他们在小鼠和人类癌前组织中发现了致癌基因诱导的细胞衰老的证据。这些研究表明，致癌基因诱导细胞衰老的潜在途径取决于肿瘤组织类型和致癌损伤。 [10] Sitting on the Fence  (https://www.nature.com/articles/d42859-020-00073-w) 2006年：代谢只是肿瘤的一个侧面 [11] 最初，Warburg 认为癌症的起源纯粹是基于代谢的改变。不过今天我们已经知道， Warburg 的假设并不完全正确。事实上，致癌信号是促成恶性转化的根源，而代谢通路的改变只是这个过程的一部分。 [11] Not a simple switch  (https://www.nature.com/articles/d42859-020-00074-9) 2006年：靶向癌细胞的代谢 [12] 癌细胞似乎总是处于饥饿状态：为了保证其快速生长和分裂的需求，它们的新陈代谢会发生十分激烈的改变。此外，它们利用葡萄糖的方式也显著不同于正常细胞。这部由 Nature Reviews Drug Discovery 创作的动画，探讨了癌细胞代谢网络改变的关键点，并提出了利用其开发新型抗癌策略的可能性。 [12] Targeting Cancer Cell Metabolism 2007年：肿瘤免疫，无处遁形 [13] 免疫系统孜孜不倦地搜索体内的威胁，但癌细胞很多时候并不容易发现，因为癌细胞有多种方式可以躲避免疫系统的探寻。如今，先进的测序技术让科学家们能够细致地研究癌症患者的癌症免疫遗传学特征。今后，研究人员或可据此开发出增强免疫系统并帮助我们战胜癌症的新疗法。 [13] Decoding Cancer Immunology: Hunting Hidden Tumours 2007年：首款CAR-T获批上市 [14] 第一款嵌合抗原受体T细胞疗法（tisagenlecleucel）获得 FDA 批准，用于治疗对标准疗法无反应或至少复发两次的 25 岁以下患有 B 细胞前体急性淋巴细胞白血病的患者。 [14] First-Ever CAR T-cell Therapy Approved in U.S 2008年：TCGA首次发表分析结果 [15] 癌症基因组图谱计划（TCGA）是一个大型癌症基因组学项目，旨在对来自 33 种癌症类型的 20,000 多个配对的肿瘤和正常样本的癌症相关突变进行分析和分类。本年度，该项目组发布了第一个中期分析报告，报道了他们对胶质母细胞瘤的研究成果。 [15] Comprehensive genomic characterization defines human glioblastoma genes and core pathways 2008年：揭开癌症基因组的秘密 [16] Ley 等人于 2008 年发表的论文揭示了一位 50 多岁女性的急性髓性白血病细胞的基因组，这也是首次发表的癌细胞全基因组序列。 [16] Sequencing the secrets of cancer genome  (https://www.nature.com/articles/d42859-020-00075-8) 2009年：结直肠癌类器官培养 [17] Sato等人开发了一种新技术，可将来自肠隐窝的单个干细胞或单个隐窝结构培养形成“类器官”。类器官是一种具有器官结构的体外培养物，其中包含来源器官的所有细胞类型。今后，肿瘤类器官的发展将促进许多癌症类型的基础及临床前研究。 [17] Single Lgr5 stem cells build crypt-villus structures in vitro without a mesenchymal niche 2009年：IDH突变产生羟戊二酸 [18] 星形母细胞瘤等胶质瘤中经常可以观察到 IDH1 的突变。Lenny Dang等人发现，IDH1-R132H 突变体可以促进 α-酮戊二酸 转化为 2-羟基戊二酸，从而促进肿瘤的发生。 [18] Cancer-associated IDH1 mutations produce 2-hydroxyglutarate 2010年：CTLA-4单抗获批 [19] 史诗级重磅成果 CTLA-4 抗体 Ipilimumab 获批上市，成为第一个获得 FDA 批准的免疫检查点抑制剂，从而验证了 James Allison 最初提出的免疫治疗方法。 [19] Unleashing the immune system against cancer (https://www.nature.com/articles/d42859-020-00076-7) 2010年：单克隆抗体治疗癌症的原理 [20] 我们的免疫系统正在与癌症交战。这部动画揭示了单克隆抗体如何作为宝贵的支援力量来加强我们的免疫防御力量，并帮助我们对抗癌症。 [20] Video: Immunology Wars: Monoclonal antibodies 2010年：T细胞抗肿瘤研究继续发力 [21] 过去二十年的多项研究表明，嵌合抗原受体（CAR）T细胞和TCR T细胞具有临床活性，从而推动了过继细胞治疗领域的发展，取得了显著成果，特别是在B细胞恶性癌症中。 [21] Engineering armed T cells for the fight  (https://www.nature.com/articles/d42859-020-00077-6) 2010年：肿瘤免疫与免疫治疗 [22] 这部由 Nature Reviews Cancer 和 Nature Reviews Immunology 创建的动画说明了肿瘤细胞如何被免疫系统的细胞感知和破坏，以及肿瘤如何进化以逃避免疫系统的清除。科学家们正在开发新的免疫疗法，帮助免疫系统“反击”肿瘤。 [22] Video: Tumor Immunology and Immunotherapy 2011年：CT早筛预防肺癌 [23] 一项针对 50,000 多名肺癌高危人群的研究表明，使用低剂量螺旋计算机断层扫描（CT）进行筛查可以降低肺癌死亡率。 [23] Reduced Lung-Cancer Mortality with Low-Dose Computed Tomographic Screening 2011年：免疫细胞清除衰老肿瘤细胞 [24] 一项研究引入了“衰老监测”的概念，其中癌前衰老肝细胞通过肿瘤抗原介导的免疫反应被免疫系统清除。 [24] Senescence surveillance of pre-malignant hepatocytes limits liver cancer development 2012年：组蛋白突变驱动肿瘤 [25] 两项开创性的研究揭示了影响儿童高级别胶质瘤（包括胶质母细胞瘤）组蛋白 H3 基因的突变。 [25] Oncohistones: epigenetic drivers of cancer  (https://www.nature.com/articles/d42859-020-00078-5) 2012年：肿瘤克隆进化 [26] Gerlinger 等人提供了实体瘤内多个遗传相关亚克隆及其系统发育关系的直接证明。这项研究推动了达尔文进化哲学对肿瘤发展的研究思想转变——从线性到树状的癌症进化。 [26] Tumour evolution: from linear paths to branched trees (https://www.nature.com/articles/d42859-020-00079-4) 2012年：单细胞测序开启新纪元 [27] Smart-seq 是一种从单个细胞获得高覆盖度转录组数据的方法，开发者用该技术分析了黑色素瘤患者体内循环肿瘤细胞的全长mRNA 转录组。该研究开启了对单个细胞进行全基因组转录组分析的新时代。 [27] Full-length mRNA-Seq from single-cell levels of RNA and individual circulating tumor cells 2012年：丝氨酸饥饿与p53突变肿瘤 [28] 一项研究表明，缺乏 p53 的细胞对丝氨酸消耗极为敏感，这表明通过饮食改变或药理学方法去除或减少这种氨基酸，可能对治疗 p53 缺陷型肿瘤具有治疗潜力。 [28] Serine starvation induces stress and p53-dependent metabolic remodelling in cancer cells 2013年：谁说KRAS不可成药？ [29] 此前开发 RAS 抑制剂方面的实践均一失败告终，这导致许多人认为 RAS 不可成药。然后，Kevin Shokat 实验室开发了一种突破性的 KRAS G12C 突变体抑制剂，这是非小细胞肺癌中最普遍的 RAS 突变之一，该研究开启了新型抑制剂的研究方向。 [29] Undruggable? Inconceivable ！ (https://www.nature.com/articles/d42859-020-00080-x) 2013年：细菌疗法治疗肿瘤 [30] 来自 Laurence Zitvogel 和 Giorgio Trinchieri 小组的两项开创性研究揭示了肠道微生物群可能通过免疫系统影响宿主对癌症治疗的反应，这项研究不仅表明肠道微生物对免疫系统的重要影响，也提示我们需要在治疗癌症的过程中监测和干预肠道微生物群。 [30] Good bacteria make for good cancer therapy (https://www.nature.com/articles/d42859-020-00081-w) 2014年：肿瘤的不平等性 [31] 癌症虽然可能影响每个人，但不同人受到的影响并不相同。有些会因为其性别、种族、教育或社会经济地位，而得到更糟糕的癌症发生概率或治疗结局，这是因为他们接受癌症筛查的机会较低以及治疗后的生活质量较差。另外，我们对人类不同群体的生物学方面的了解也在增加。Sulma Mohammed 教授的研究着眼于认识和解决这些癌症健康方面不公平，其研究重点区域是撒哈拉以南非洲的人群。 [31] Video: How to tackle global inequities in cancer 2015年：肿瘤大爆炸理论 [32] 一项结直肠癌基因组学研究提出了一种肿瘤进化模型，其中肿瘤生长主要由早期突变的“大爆炸”驱动，“大爆炸”早期产生没有经过严格选择的大量克隆。 [32] A Big Bang model of human colorectal tumor growth 2015年：正常组织也含致癌突变 [33] 一项研究对来自 4 个人的 243 份暴露于阳光但仍健康的皮肤活检样本进行测序，结果表明体细胞突变的负担很高，包括那些已知会导致皮肤癌的突变。 [33] High burden and pervasive positive selection of somatic mutations in normal human skin 2015年：细菌疗法治疗肿瘤 [34] FDA 宣布加速批准首个免疫治疗组合疗法——ipilimumab（免疫检查点蛋白 CTLA-4 的抗体）和 nivolumab（免疫检查点蛋白 PD-1 的抗体）——用于治疗 BRAF 野生型转移性黑色素瘤。 [34] Nivolumab and Ipilimumab versus Ipilimumab in Untreated Melanoma, Combined nivolumab and ipilimumab versus ipilimumab alone in patients with advanced melanoma: 2-year overall survival outcomes in a multicentre, randomised, controlled, phase 2 trial 2016年：PD-L1抗体获批 [35] Atezolizumab 单抗是首个获批的PD-L1 抑制剂，被FDA 批准用于治疗尿路上皮癌。 [35] FDA approves new, targeted treatment for bladder cancer, Atezolizumab in patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma who have progressed following treatment with platinum-based chemotherapy: a single-arm, multicentre, phase 2 trial 2017年：肿瘤领域的人工智能 (AI) [36] Esteva 等人在应用计算机视觉检测癌症领域，发表了一项具有里程碑意义的研究。 [36] The AI revolution in cancer  (https://www.nature.com/articles/d42859-020-00082-9) 2017年：PD-L1抗体获批 [37] Ashani Weeraratna 教授过去 17 年来一直在她的实验室研究癌症微环境。在研究癌症生物学时，很重要的一点是考虑到我们体内的组织会随着年龄的增长而变化。她希望更好地了解癌细胞的生长如何受其紧邻细胞的影响，这些成果可能是为癌症患者开发更好治疗方法的关键。 [37] Video: Cancer, ageing, and the importance of the tumour microenvironment 2017年：PD-1抗体获批 [38] FDA 批准使用 PD-1 单克隆抗体 pembrolizumab 治疗不可切除或转移性微卫星不稳定高或错配修复缺陷实体瘤。这是首次批准仅基于肿瘤基因组学而非肿瘤起源的治疗方法。 [38] FDA grants accelerated approval to pembrolizumab for first tissue/site agnostic indication, Mismatch repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade 2018年：IDH2突变体抑制剂获批 [39] FDA 批准将 enasidenib 用于患有复发性或难治性急性髓性白血病的成年患者。该药物是首个获准用于临床的突变异柠檬酸脱氢酶 2 抑制剂，通过阻断代谢物 2-羟基戊二酸的生成来促进细胞分化（而不是细胞死亡）。 [39] FDA approves new targeted treatment for relapsed or refractory acute myeloid leukemia, Enasidenib in mutant IDH2 relapsed or refractory acute myeloid leukemia 2018年：免疫疗法获得诺奖 [40] James P. Allison 和 Tasuku Honjo 因“发现通过抑制负性免疫调节来治疗癌症”而获得诺贝尔生理学或医学奖。 [40] Press release: The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2018 2019年：靶向BCMA的CAR-T展现希望 [41] 靶向 B 细胞成熟抗原 (BCMA）的 CAR-T 细胞疗法 (bb2121) 的 I 期临床试验显示出可接受的毒性特征和复发或难治性多发性骨髓瘤的抗肿瘤活性迹象。该试验和其他试验表明使用 CAR T 细胞靶向除经典的CD19以外的其他抗原的临床可能性和实用性。 [41] Anti-BCMA CAR T-Cell Therapy bb2121 in Relapsed or Refractory Multiple Myeloma 2019年：细胞低氧感知和适应获诺奖 [42] William Kaelin, Peter Ratcliffe 和 Greg Semenza 因“发现细胞如何感知和适应氧气供应”而获得诺贝尔生理学或医学奖。他们的研究为理解氧气水平如何影响细胞代谢和生理功能奠定了基础。他们的发现也为对抗贫血、癌症和许多其他疾病的新策略铺平了道路。 [42] Press release: The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2019 2019年：TCGA综合分析结果发表 [43] ICGC/TCGA 全基因组泛癌分析项目报告了全基因组测序数据和对 38 种肿瘤类型的 2,600 多个肿瘤-正常组织对的综合分析。 [43] Pan-cancer analysis of whole genomes 2020年：CAR-NK 临床实验表现积极 [44] 一项针对 11 名复发性或难治性 CD19 阳性癌症患者的 I/II 期试验发现，大多数患者对靶向 CD19 的 CAR 自然杀伤 (NK) 细胞有反应，并且几乎没有显示出主要的毒性作用。该试验说明了 将CAR应用于非T细胞的免疫治疗的巨大潜力，并表明基因工程化改造的同种异体 NK 细胞可用作“现货型”癌症疗法。 [44] Use of CAR-Transduced Natural Killer Cells in CD19-Positive Lymphoid Tumors 2020年：CAR-M 初现曙光 [45] 宾州大学研究团队建立了嵌合抗原受体-巨噬细胞（CAR-M）的高效制备系统，并在乳腺癌和卵巢癌的动物模型中展现了良好的治疗效果。研究显示，CAR-M除了可以直接吞噬肿瘤细胞外，还可唤醒及逆转肿瘤微环境中的M2型巨噬细胞，并且可以通过递呈抗原给T细胞形成抗原扩散现象。 [45] Human chimeric antigen receptor macrophages for cancer immunotherapy 2020年：诺奖授予丙肝病毒研究 [46] Harvey J. Alter, Michael Houghton和 Charles M. Rice “因发现丙型肝炎病毒”获得诺贝尔奖。丙型肝炎病毒（HCV）是一种血源性肝炎病毒，其感染已经成为全球性的健康问题，会导致人类患上肝硬化和肝癌。 [46] Press release: The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2020 2020年：诺奖授予CRISPR-Cas9 [47] Emmanuelle Charpentier和 Jennifer A. Doudna“因其开发的基因组编辑方法”获得诺贝尔化学奖。CRISPR-Cas9自发现以来，已经在包括动植物育种、癌症研究和治疗等领域得到广泛应用，对整个生物学和医学领域产生了极为深远的影响。 [47] Press release: The Nobel Prize in Chemistry 2020 参考资料： https://www.nobelprize.org/prizes/lists/all-nobel-prizes/ https://www.nature.com/immersive/d42859-020-00083-8/index.html 郑重声明：推文用于传播知识、普及科学，传递行业发展信息、探究生物医药前沿进展，不构成任何价值判断、投资建议或医疗指导，如有版权等疑问，请随时联系我们。 END 推荐阅读： 1.1. 十大最新肿瘤综述，一览领域研究热点 1.2. 肿瘤研究者的圣经：Hallmarks of Cancer：New Dimensions 2.1. 科研绘图 || 1000多份可编辑的矢量素材，轻松绘制科研美图 2.2. 科研绘图 || PPT也能画好图：PPT科研绘图素材免费领取！ 3. 免疫系统工作原理 (第六版·全十六章）  4.1. 好书推荐 || 基因XII，Lewin's GENES XII 4.2. 好书推荐 || How the immune system works, 6th Edition 4.3. 好书分享 || How the Immune System Works, 7th Edition 4.4. 好书推荐 || JANEWAY's Immunology（第9版） 4.5. 好书分享 || Janeway's Immunobiology, 10th Edition 4.6. 好书推荐 || Case Studies in Immunology 4.7. 好书推荐 || The Biology of Cancer （癌生物学） 5.1 CAR-T基础 第一章 CAR 免疫疗法的背景 特别通知：我们建立了一个科研&AI绘图群，欢迎有需要的朋友添加小编微信：Scientifei，备注“绘图”，小编收到会尽快邀您入群！