Human papillomavirus vaccine [types 16, 18](GlaxoSmithKline Plc)

标题：Microbiota in cancer: current understandings and future perspectives 期刊：Signal Transduction and Targeted Therapy 通讯作者：Dawei Li and Ping Wei Doi: https://doi.org/10.1038/s41392-025-02335-3 过去一个世纪以来，癌症微生物群研究取得了重大进展，重塑了微生物群落对人类健康与疾病影响的认知。早期观察记录了肿瘤组织中微生物的存在，但其在癌症生物学中的作用数十年来仍属推测。具有里程碑意义的发现，如幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，H. pylori）被确认为胃癌的致病因子，揭示了特定微生物通过炎症、基因毒性和免疫调节对致癌作用具有直接影响。这激发了研究者探索多样微生物群-癌症相互作用的兴趣。目前，微生物群已被公认为肿瘤微环境的关键调控因子，其通过在宿主通路、免疫应答和代谢过程中的广泛调控作用，既能驱动也能抑制癌症进展。这种双重性赋予了它们在肿瘤学领域非凡的复杂性和重要性。因此，探究微生物群促进癌症发生及发挥抗癌治疗作用的潜在机制十分重要，相关结果可能为深化对癌症生物学的理解以及识别癌症治疗新方法提供契机。 近日，来自中国复旦大学附属肿瘤医院的Dawei Li，Ping Wei等人从该领域的历史发展和肿瘤相关微生物群的分类入手，全面探讨了癌症中的微生物群，探索其分子机制、在肿瘤微环境中的作用以及对癌症治疗结果的影响，还讨论了针对微生物群的新兴抗癌策略。微生物在癌症中的作用预计将成为未来十年癌症研究的核心课题。部分肿瘤内源性细菌具有抗癌特性，这表明将这些细菌直接移植至肿瘤微环境可能增强免疫反应并提高治疗效果。这些细菌或真菌的种类、丰度及定植位点是决定抗癌治疗效果的关键因素。此外，它们与宿主的共生关系可缓解某些安全性问题。未来研究应着重阐明肿瘤中微生物的特定分子机制，识别新的治疗靶点和生物标志物，并制定个性化治疗方案，从而推动精准医疗发展并改善患者预后。 1.肿瘤中微生物群的分类 癌症中的细菌微生物群。癌症相关细菌来源多样，受解剖部位、生理屏障及环境条件影响。这些细菌可通过黏膜屏障破损、邻近组织迁移或全身扩散侵入肿瘤微环境。例如，H. pylori通过突破胃黏膜，引发慢性炎症和DNA损伤，现已被公认为胃癌的关键致病因素。肠道菌群失调会刺激病原性E. coli的过度增殖，这些细菌会产生与结直肠癌相关的基因毒素——大肠杆菌素。F. nucleatum可黏附并侵入结肠上皮细胞，加剧结直肠癌发生。与癌症相关的细菌也可能源自邻近解剖区域，并通过直接扩散或炎症介导途径迁移至邻近组织。伤寒沙门氏菌（Salmonella typhi，S. typhi）的持续定植及胆管上皮炎症是胆囊癌的重要危险因素。脆弱拟杆菌（Bacteroides fragilis，B. fragilis）可产生B. fragilis毒素，该毒素会破坏上皮细胞连接并促进结直肠组织的炎症驱动性癌变。阴道加德纳菌（Gardnerella vaginalis，G. vaginalis）可能通过引发上皮炎症和免疫调节，为癌变创造有利环境。细菌可进入循环系统或淋巴系统，并通过全身扩散定植于包括肿瘤在内的远端组织。口腔微生物群中的咽峡炎链球菌（Streptococcus anginosus，S. anginosus）已被发现存在于食管癌和肝癌组织中。F.nucleatum可能通过血行途径扩散至乳腺癌和结直肠癌病灶，加速其进展。肿瘤以缺氧、营养供应不足和免疫抑制为特征，常形成有利于细菌定植的条件。这些细菌在低氧环境中生长旺盛，能与肿瘤细胞相互作用促进血管生成和肿瘤生长。例如，F. nucleatum可能抑制肿瘤微环境内T细胞活性，从而提高自身存活率并促进肿瘤进展。外部因素（如饮食、抗生素、慢性感染等）也可能改变癌症相关细菌的组成和行为。高脂饮食可能通过增加E. coli和B. fragilis等致病菌的流行率，从而增加结直肠癌的风险。抗生素的过度使用可能破坏微生物稳态，常导致菌群失调和致病菌过度生长。持续性细菌感染（如H. pylori和S. typhi所致感染）可能形成慢性炎症环境，使患者易发生特定组织的恶性转化。此类感染可作为与癌症相关的细菌的长期来源。 癌症中的真菌微生物群。真菌群落广泛分布于人体各部位，与其它微生物种群、宿主免疫系统及肿瘤微环境相互作用，从而形成促癌与抗癌的双重效应。类似地，真菌组的菌群失调可通过慢性炎症、免疫抑制及代谢重编程等机制影响致癌过程。白念珠菌（Candida albicans，C. albicans）可能通过上皮细胞侵袭、诱导慢性炎症、调节免疫反应及促进转移基因表达等机制，在头颈部癌症的发病机制中起部分作用。靶向C. albicans及其与宿主组织的相互作用或可为预防或延缓头颈部鳞状细胞癌进展提供新的解决方案。C. albicans也是食管癌患者食管黏膜中最常检出的真菌种类之一。C. albicans通过Als3等黏附素与上皮细胞结合，并形成生物膜以保护宿主免疫系统，这些生物膜可产生活性氧和乙醛等代谢物，会导致DNA损伤和基因组不稳定性——这是致癌过程中的关键步骤。除直接的基因毒性作用外，C. albicans还能刺激上皮细胞释放促炎细胞因子，如IL-6、IL-8和TNF-α，从而形成慢性炎症微环境。在此环境中，上皮细胞增殖和血管生成可能发生，这两者对肿瘤生长和进展至关重要。其他真菌包括Aspergillus spp.和Malassezia spp.，也已在食管癌组织中被检出。A. fumigatus可产生黄曲霉毒素，这种强效致癌物能诱导DNA加合物形成并抑制DNA修复机制，这可能导致突变积累并启动癌变过程。与皮肤病相关的Malassezia spp.最近被发现与食管癌发生相关。抗真菌治疗在食管癌临床前模型中显示出潜力，因其可减轻炎症并延缓肿瘤生长。针对食管微生物群中真菌-细菌相互作用的益生菌疗法，也正作为预防高风险人群食管癌的潜在策略进行研究。 癌症中的病毒微生物群。某些致癌病毒（如HPV和 EBV）已被明确证实与特定癌症相关。其致癌机制可能包括整合入宿主基因组、干扰细胞通路、免疫逃逸以及诱导慢性炎症。HPV主要见于宫颈癌以及口咽癌、肛门癌和外阴癌。高危型HPV（如HPV-16和HPV-18）占HPV相关癌症的大多数。感染后，病毒DNA整合入宿主基因组以破坏正常细胞功能。E6和E7是参与此过程的两种关键病毒致癌蛋白。此外，HPV感染还会形成促炎性微环境，引发由促炎因子（如IL-6和IL-8）驱动的慢性炎症，从而促进血管生成和肿瘤进展。该病毒还会通过下调抗原呈递途径来抑制免疫反应，帮助感染细胞逃避免疫检测。针对高危型HPV的预防性疫苗（如Gardasil和Cervarix）已被证实能有效预防HPV相关癌症。但针对已形成的HPV驱动型肿瘤，仍需进一步研究以确定治疗策略，包括检查点抑制剂和过继性T细胞疗法等。EBV与多种癌症相关，包括鼻咽癌、胃癌以及某些淋巴瘤。EBV在B细胞和上皮细胞中建立潜伏感染，通过操纵宿主细胞信号传导和逃避免疫系统的能力促进癌变。EB病毒1型核抗原通过诱导DNA损伤维持病毒基因组在宿主细胞内的存续，并引发基因组不稳定性。EBV编码的小RNA和微小RNA可调控宿主免疫应答，抑制T细胞活化并促进免疫逃逸。EBV感染还可募集Tregs和MDSCs，从而形成免疫抑制性肿瘤微环境，为EBV感染细胞提供逃逸免疫清除的微环境，使其进展为恶性肿瘤。目前尚无针对EBV的疫苗。临床试验正在进行中以验证基于免疫的疗法（如EBV特异性T细胞疗法和靶向PD-1/PD-L1通路的免疫检查点抑制剂）的疗效。此外，HBV和HCV同是肝细胞癌的主要诱因。长期感染这些病毒可能引发并加剧持续性炎症、纤维化和肝硬化，这些病理变化均可能促进肝癌发生。抗病毒疗法（如HBV的核苷类似物和HCV的直接作用抗病毒药物）已被证实可显著降低治疗人群的肝细胞癌发病率。 癌症中其它的微生物群。除细菌、真菌和病毒外，古菌和原生动物在致癌作用、疾病进展及治疗反应中也发挥着重要作用。最新研究表明，尽管这些微生物在致癌作用中的研究数据不及主要微生物类群，但它们可能以独特方式显著影响肿瘤微环境和宿主-病原体相互作用。 2.微生物群介导的癌症进展中涉及的信号通路与调控机制 微生物群落已进化出多种与宿主细胞相互作用的策略，在癌症背景下，这些相互作用可激活致癌通路以驱动癌变和进展。其机制涉及直接的分子作用（如基因毒素的产生）以及通过慢性炎症、免疫调节和代谢重编程介导的间接效应（图1）。微生物群可通过诱导DNA损伤和基因组不稳定性促进肿瘤发生。致癌进程还会因Wnt/ β -catenin、NF-κB和STAT3信号通路的持续激活，以及致癌病毒感染而进一步加速。 3.微生物群的促肿瘤和抗肿瘤功能 一方面，某些微生物群落及其代谢产物可能通过驱动慢性炎症、抑制抗肿瘤免疫反应、诱导基因组不稳定性以及促进血管生成和转移等过程，为致癌作用创造有利条件。另一方面，从肿瘤抑制的角度来看，特定微生物种群或代谢产物可能通过增强抗癌免疫、产生抑制肿瘤生长的代谢物或干扰致癌通路等方式发挥保护作用。这反映了微生物群与宿主信号网络之间复杂的相互作用，包括免疫调节、代谢重编程和表观遗传调控（图2）。 肿瘤内的微生物群落可能通过激活免疫细胞引发抗肿瘤免疫反应。例如，某些微生物群的存在可能预示胰腺癌患者预后较好。研究发现，预后较好的患者肿瘤内存在特征性微生物（如Pseudoxanthomonas, Streptomyces, Saccharopolyspora, Bacillus），这些微生物与免疫反应的激活及肿瘤内T细胞的浸润相关。因此，某些微生物群可能在肿瘤组织中积累并激活CD8+ T细胞，从而增强免疫系统杀伤肿瘤细胞的能力。一些功能性微生物（Clostridium，Lachnoclostridium等）展现出高肿瘤选择性、环境可持续性和成本效益，激发了研究人员对其作为天然活性抗癌剂用于创新治疗的潜在价值的兴趣。为增强抗肿瘤免疫应答，相关机制包括激活免疫细胞（如T细胞）、STING通路、促进三级淋巴结构成熟以及增强肿瘤内源性微生物群的抗原呈递能力。肿瘤相关Bifidobacteria可激活STING通路，提升树突状细胞的交叉呈递能力，最终增强抗CD47抗体治疗的疗效。肝Helicobacter属可刺激抗肿瘤滤泡辅助性T细胞、B细胞及自然杀伤细胞反应，同时促进肿瘤周围三级淋巴结构的成熟。肿瘤细胞能通过呈递细胞内细菌来源的肽段来激活特异性T细胞反应。此外，口服L. reuteri可迁移至黑色素瘤肿瘤簇，释放I3A，从而增强免疫检查点抑制剂的治疗效果。 4.微生物群与代谢的关系及与肿瘤微环境成分的相互作用 对复杂代谢相互作用的全面研究可能揭示肿瘤相关微生物组背后的复杂性。值得注意的是，通过对小鼠模型肝内胆管癌的代谢组学分析发现，实验组与对照组肿瘤间的代谢物谱存在显著差异，Fusobacterium可能通过调节氨基酸合成和代谢通路来抑制肿瘤进展。与此相反，产大肠杆菌素的E. coli能显著改变肿瘤的脂质代谢，从而促进结肠癌进展并增强化疗耐药性。在HPV相关癌症中，病毒蛋白E5和E2与E6、E7共同作用，可能诱发Warburg效应并增强对放疗和化疗的耐药性，这种现象可通过糖酵解酶活性增强以及Krebs循环和呼吸链的抑制来解释。类似地，在良性乳腺组织中，微生物组表现出半胱氨酸和甲硫氨酸代谢增强以及糖基转移酶活性和脂肪酸生物合成增加；而在乳腺癌组织中，微生物组（Fusobacterium, Atopobium, Hydrogenophaga, Gluconacetobacter, Lactobacillus）被发现抑制磷酸肌醇代谢，这突显了不同微生物物种引发的特异性代谢改变。 肿瘤生长、侵袭和转移可能受到细胞外基质成分、免疫细胞、血管及多种信号分子之间相互作用的显著影响。值得注意的是，微生物群因其对肿瘤微环境的深远影响而受到关注。这些微生物不仅定植于肿瘤组织，还可能与肿瘤微环境的多种成分（包括T细胞、NK细胞、树突状细胞、巨噬细胞、Tregs、MDSCs、中性粒细胞、CAFs）相互作用，从而影响肿瘤进展。 5.微生物群在癌症患者体内的治疗应答与临床研究进展 在不同治疗方式下，癌症患者体内微生物群存在复杂相互作用。某些细菌可将药物代谢为无活性化合物，降低其治疗效果。而另一些细菌则能将前药转化为活性化疗药物，增强其抗肿瘤特性。此外，Fusobacterium nucleatum可直接靶向肿瘤细胞以增强耐药性，通过激活自噬机制逃避化疗药物诱导的细胞凋亡。将特定细菌与放射治疗联合使用可增加活性氧生成并诱导肿瘤细胞凋亡。在免疫治疗中，核梭杆菌可激活cGAS-STING通路，导致肿瘤细胞PD-L1表达上调，可能提高PD-L1免疫治疗的疗效。 手术、化疗和放疗是癌症治疗的三大支柱。每种疗法都有其独特优势和局限性。虽然手术对局部肿瘤疗效显著，但往往操作复杂且耗时较长；化疗和放疗虽能有效控制肿瘤进展，但因靶向范围不仅包括癌细胞还涉及健康细胞，导致治疗特异性不足。这两种疗法在精准定位肿瘤区域方面存在局限，可能导致癌细胞残留和治疗后复发的风险。此外，这些治疗伴随的副作用可能损伤健康DNA，进而引发继发性癌变或耐药性，从而多方面影响治疗效果。面对这些挑战，科研人员正致力于开发更有效、更安全且更具成本效益的癌症疗法。微生物疗法作为新兴研究领域，通过将活细菌与传统治疗手段结合，有效克服了现有疗法的固有局限。合成生物学的突破揭示了细菌在肿瘤中的关键作用，不仅阐明了其与肿瘤进展的密切关联，更展现出作为创新性预测诊断生物标志物的巨大潜力。经过基因改造降低毒力的特定菌株，展现出精准的肿瘤靶向能力、显著的抗肿瘤免疫刺激作用以及卓越的抗癌效果。这些细菌可作为体内药物载体，实现治疗药物的靶向递送。此外，通过抗生素靶向清除肿瘤内细菌同样具有治疗价值。这种双重应用模式——既可利用细菌进行治疗，也可通过清除细菌来改变肿瘤微环境——充分彰显了微生物疗法在下一代癌症治疗研发中的变革潜力。

摘要：宫颈癌的预防大战，正迎来一波“新兵”加入。传统的“老将”像葛兰素史克的Cervarix和默沙东的Gardasil系列固然功勋卓著，但价格和供应一直是全球普及，特别是中低收入国家的“卡脖子”难题。现在好了，来自中国和印度的几款新型疫苗，比如Cecolin、Walrinvax和Cervavac，不仅获得了世界卫生组织的“入场券”，还在临床数据上表现亮眼，给市场带来了更多选择和更亲民的价格可能。这还没完，实验室里更猛的“未来战士”也在路上，9价、11价甚至14价的疫苗正在紧锣密鼓地试验中，目标是把HPV病毒一网打尽。更酷的是，科学家们还在捣鼓基于L2蛋白的新一代疫苗技术，这玩意儿要是成了，可能连冷链运输的麻烦都能省掉。总之，HPV预防的武器库正在快速升级，离彻底消除宫颈癌的目标，咱们又近了一大步。 一、 老问题与新挑战：我们为什么需要新疫苗？ 说起HPV疫苗，大家都不陌生了。它的原理挺巧妙的，用病毒的主要外壳蛋白L1做成“空壳”疫苗，就能骗过免疫系统产生保护力。最早的两款——二价的Cervarix和四价的Gardasil，瞄准的是最凶险的HPV 16和18型，它们俩得为全球七成左右的宫颈癌负责。后来默沙东的九价Gardasil 9一出场，直接把预防范围扩大到了大约90%的宫颈癌病例，堪称“学霸”级别。 但理想很丰满，现实却有点骨感。尽管疫苗效果没得说，可全球的接种率，尤其是完整打完三针的比例，离世卫组织设定的2030年消除目标还差得远。这背后的原因很复杂，价格昂贵、供应不稳定、冷链运输要求高，在医疗资源紧张的地区，这些都是实实在在的拦路虎。说白了，光有“最好的”疫苗不够，还得有“够得着”的疫苗。这就催生了新一代产品的诞生，它们的首要任务不是技术炫技，而是解决可及性和公平性。 二、 市场新玩家：来自东方的“性价比之选” 最近几年，中国和印度的药企异军突起，推出了好几款获得国际认可的新疫苗，给全球市场带来了新气象。咱们来认识一下这几位“新同学”。 首先是Cecolin（馨可宁），来自厦门万泰。它是全球首支获批的基于大肠杆菌表达系统的HPV疫苗，这个技术路线成本上有优势。2021年它就拿到了世卫组织的预认证，相当于获得了在全球推广的“护照”。临床数据挺能打，在中国18-45岁女性中的三期试验显示，它对HPV16/18引起的高级别癌前病变保护率达到了100%，对持续感染的保护率也有97%以上。更关键的是，它在孟加拉国和加纳的试验中，免疫原性不输于老牌的Gardasil，但价格预计会更友好，对中低收入国家来说是个福音。 Table 1，汇总了目前已获批HPV疫苗的关键信息 接着是Walrinvax（沃泽惠），由玉溪泽润生产。它用的是毕赤酵母表达系统，2022年在中国获批，2024年也获得了世卫预认证。它的三期临床试验显示，对HPV16/18相关的CIN2+病变有78.6%的保护率。虽然这个数据因为早期病例数少，置信区间比较宽，但初步证明了有效性。研究还发现，给9-14岁女孩打两针的效果，不比年轻女性打三针差，这有助于简化接种程序。 还有印度本土的骄傲——Cervavac。作为印度血清研究所推出的首款国产四价疫苗，它在2022年获批，并迅速被纳入国家免疫规划。虽然直接的防病效果数据还要等后续研究，但它的免疫原性已经被证明不劣于Gardasil，意味着很可能提供同等的防护。它的诞生对印度这个人口大国提升接种覆盖率意义非凡。 三、 未来已来：更高价、更广谱的疫苗在路上 你以为九价就到头了？科研的脚步可从来没停过。目前全球有超过十款下一代HPV疫苗候选产品正在临床试验的赛道上狂奔，目标就是一个：覆盖更多病毒型别，把防护网织得更密。 Table 2，展示了下一代HPV疫苗的临床试验布局 这张图里的信息量就很大了。除了咱们上面提到的Cecolin 9（厦门万泰的九价苗）在2025年已经获得中国药监局批准，还有一堆“高手”在摩拳擦掌。比如康乐卫士、沃森生物、江苏瑞科等中国公司都在开发自己的九价疫苗，目前大多处于三期临床阶段。 更刺激的是高价数的竞赛。国家疫苗与血清研究所（NVSI）的11价疫苗，比九价多了HPV 59和68型，三期试验招募了一万三千多人，结果预计2026年公布。而北京神州细胞的14价疫苗SCT1000更是野心勃勃，在九价基础上又增加了五种高危型，目前也进入了大规模三期试验。甚至还有公司在探索15价疫苗。这些疫苗如果成功，理论上能将宫颈癌的预防范围推向新的极限。 四、 技术革命：L2疫苗，一个更“抗造”的未来想象 除了在“价数”上卷，科学家们还在寻找更根本的技术突破，这就是L2蛋白疫苗。和现在疫苗用的L1蛋白不同，L2是病毒的一个次要外壳蛋白，但它有个绝佳优点：保守性高。意思是，不同HPV型别的L2蛋白长得比较像。 这就带来一个激动人心的可能：针对L2的疫苗，或许能诱导出广谱交叉保护，一针下去，可能对很多种HPV都有效，而不只是疫苗包含的那几种。这简直就是“以一当十”的理想型。更妙的是，基于L2的疫苗有望做成冻干粉剂，室温下就能长期保存，彻底摆脱对冷链的依赖。你想，这对于那些电力供应都不稳定的偏远地区意味着什么？意味着疫苗可以像普通药品一样被送到最需要的人手里。 当然，L2疫苗也有挑战，主要是它激发的抗体水平相对较低，持久性有待验证。科学家们正在用各种“辅助”手段，比如搭配更强佐剂、把L2片段嵌合到其他载体上，来给它“加油”。虽然还在研发早期，但它代表了一个更简化、更普惠的疫苗未来。 五、 算一笔经济账：新疫苗让预防更“划算” 任何公共卫生措施，都绕不开成本效益分析。幸运的是，HPV疫苗接种一直被证明是笔“好买卖”。在高收入国家如此，在中低收入国家，因为有全球疫苗免疫联盟（GAVI）等组织的支持，也显示出了良好的成本效益。 新疫苗的加入，很可能让这笔账算得更漂亮。比如有研究就分析了Cecolin，发现它因为生产成本更低，在成本效益上比之前的进口二价苗更有优势。虽然像Cervavac、Walrinvax这些新秀的详细经济性研究还没出来，但可以预见，本土化生产带来的成本下降和市场竞争加剧，最终都会让采购价格更合理，让更多国家有能力把HPV疫苗纳入全民计划免疫。这不仅是医学进步，更是促进健康公平的重要一步。 结语 回过头看，从最早的两价、四价，到现在的九价乃至更高价数，从传统的酵母、昆虫细胞表达，到大肠杆菌、毕赤酵母等新平台，HPV疫苗的进化史，就是一部不断追求更广保护、更易获得、更可负担的历史。新一代疫苗的涌现，特别是来自中国和印度的力量，正在打破垄断，为全球，尤其是发展中国家，提供了至关重要的新选择。而L2疫苗等前沿探索，则为我们描绘了一个更便捷、更彻底的预防蓝图。 这场对抗宫颈癌的战争，武器正变得越来越精良，也越来越普及。作为科研博主，我真心觉得，随着这些新技术、新产品的落地，人类离“消除宫颈癌”这个曾经看起来遥远的目标，真的越来越近了。期待未来，疫苗能像一件普通的健康礼物，被送到世界上每一个女孩的手中。 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。