国内首款KRAS G12D抑制剂上市申报

KRAS是肿瘤中突变最为广泛的癌基因之一，其突变在胰腺癌、非小细胞肺癌和结直肠癌中最为常见。其中，KRAS突变在肿瘤中的重要作用已得到了广泛的认可。然而，KRAS突变体一直被认为是难以靶向的目标。目前，已有针对KRAS G12C突变的药物获批上市，但KRAS的突变类型不仅限于G12C，还包括G12D、G12V和G13D等，这让临床需求仍未被完全满足。在所有KRAS G12D突变案例中，胰腺癌的突变发生率最高，其次是结直肠癌和非小细胞肺癌。靶向KRAS-G12D的药物在肿瘤治疗中有巨大的潜力。

2023年7月27日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）网站公示，江苏恒瑞医药股份有限公司申报的1类新药HRS-4642注射液上市申请已被受理。根据公开资料，HRS-4642是恒瑞医药自主研发的一种新型、长效、选择性KRAS G12D抑制剂，采用脂质体剂型，于2022年8月被NMPA批准临床，是国内首个获批临床的KRAS G12D抑制剂。它能够特异性结合KRAS G12D，抑制MEK和ERK蛋白的磷酸化，发挥抗肿瘤作用。

在2023年ESMO大会上，恒瑞医药首次发布了HRS-4642的1期临床数据，共有18例患者入组，其中包括10例肺癌、5例结直肠癌、各1例阑尾粘液腺癌、卵巢癌和胰腺癌。结果显示，未观察到剂量限制性毒性（DLT），MTD未达到；9例患者出现3级以上不良事件（AE），包括高胆固醇血症、脂肪酶升高和贫血。严重的药物相关不良事件（TRAEs）在一名患者中被观察到。13例有基线靶病变的患者中有1名非小细胞肺癌（NSCLC）患者在接受200mg治疗后出现部分缓解（PR），11名患者（61.1%）病情稳定（SD），6名患者（33.3%）出现靶病变缩小。HRS-4642表现出与剂量成比例的暴露量和约40小时的半衰期。研究结论表明，HRS-4642在携带KRAS G12D突变的晚期实体瘤中显示出良好的安全性和初步的抗肿瘤活性。

KRAS G12D突变在胰腺癌和结直肠癌中的发生率很高，但一直以来并无有效的药物可以针对这一突变。这与KRAS具有高亲和力的三磷酸鸟苷（GTP），以及其催化位点小、蛋白表面光滑等难以靶向的特性有关。直到发现KRAS G12C突变的变构开关-II口袋（S-IIP）可以被共价抑制，KRAS抑制剂的发展才得到突破。KRAS G12D与KRAS G12C在12号位的氨基酸残基上有不同，前者为天冬氨酸，后者为半胱氨酸。KRAS G12C抑制剂的成功为G12D抑制剂的研发提供了基础和方向。

然而，开发靶向KRAS G12D的小分子抑制剂仍面临巨大的挑战。因为KRAS G12C突变体上有一个半胱氨酸可以实现与小分子的共价结合，而KRAS G12D却没有这一结构，因此无法采用同样的方法进行开发。目前，全球已有多家公司在研究针对KRAS G12D的小分子抑制剂。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台，恒瑞医药的HRS-4642注射液是首个进入临床研究的针对KRAS G12D突变晚期实体瘤的创新药。

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