浙大团队利用细胞仿生技术实现骨髓靶向递药

白血病是一种严重的造血系统恶性肿瘤，具有高死亡率和极差的预后，对人类健康带来巨大威胁。在急性髓细胞白血病（AmL）的治疗中，化疗仍然是主要的治疗方法，如经典的“3+7”方案（7天阿糖胞苷和3天蒽环类药物）以及新近报道的DAV方案（阿霉素、阿糖胞苷和venetoclax）。然而，对于部分患者，这些方案的效果并不理想。此外，化疗难以完全消除残留的癌细胞，且副作用严重。在化疗达到缓解时进行造血干细胞移植（HSCT）是另一种治疗策略，但HSCT存在HLA匹配困难和移植物抗宿主病（GVHD）等问题，且仍有复发风险。

近年来，免疫检查点抑制剂和嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）等免疫疗法在治疗B细胞恶性肿瘤方面展现了巨大前景，但近一半患者对免疫疗法无反应，甚至治疗后复发。因此，开发一种能够精准靶向骨髓并有效递送药物的新方法，对提高白血病的治疗效果至关重要。

在抗肿瘤药物的靶向给药方面，纳米颗粒显示出显著的优势，尤其在白血病治疗中。尽管脂质体给药系统广泛应用于疫苗和癌症治疗，但未修饰的脂质体靶向能力差，易被快速代谢清除。基于细胞膜的仿生纳米颗粒近年来显示出良好的应用前景，因其具有组织特异性抗原或受体，展现出良好的归巢能力和长时间的内循环时间。高建青教授课题组在干细胞膜仿生纳米载体的研究中取得了显著进展，利用干细胞膜构建了一系列仿生靶向递送载体，实现了向病灶的高效递送。

白血病的发病机制在于骨髓中造血干细胞的突变和恶性克隆扩增，骨髓是白血病细胞产生和积累的关键部位。根据“两次打击”理论，白血病前期细胞的基因组经历了两次关键性改变，最终导致白血病的发生。药物治疗后，骨髓中的残留白血病干细胞是复发的重要因素。现有的化疗药物难以在骨髓中充分积累，因此靶向递送药物到骨髓是一种有效的治疗策略。

基于此，高建青教授课题组联合浙江大学医学院钱鹏旭研究员课题组，开发了一种新型仿生囊泡，即造血干细胞和祖细胞膜仿生囊泡（HSPC-Lipo）。通过将造血干细胞和祖细胞膜与脂质体结合，构建了HSPC脂质体，实现了对白血病的有效治疗。该仿生囊泡能够通过透明质酸-CD44轴高效驻留于白血病小鼠的骨髓中，并与白血病细胞展现出优越的结合亲和力。实验表明，携带化疗药物阿糖胞苷（Ara-C@HSPC-Lipo）的囊泡能够显著抑制白血病细胞的增殖，诱导其凋亡和分化，并减少白血病干细胞的数量。RNA测序分析发现，Ara-C@HSPC-Lipo处理能够诱导细胞凋亡和分化，并抑制致癌通路。此外，研究还证实了HSPC脂质体在小鼠中的安全性。

这项研究的创新点在于开发了一种新型仿生囊泡，能够精准靶向骨髓并有效递送药物，提高白血病的治疗效果，同时减少副作用，为白血病的治疗提供了新方法，并为未来的临床应用奠定了基础。