加科思终止一代SHP2抑制剂开发

近日，加科思发布了2023年中期报告及年度报告的补充公告，宣布公司决定终止JSHP2变构抑制剂JAB-3068的临床开发工作。JAB-3068是全球第二个进入临床阶段的SHP2抑制剂，之前已经进入了临床II期阶段。然而，尽管放弃了JAB-3068，加科思已将另一款SHP2抑制剂JAB-3312推向全球领先地位，并通过与KRAS G12C抑制剂的联用，力争成为首个推出上市SHP2抑制剂的制药公司。

SHP2是一种非受体蛋白酪氨酸磷酸酶，它在细胞信号转导中起着重要作用，涉及细胞存活、增殖和迁移等过程。作为连接多个细胞内致癌信号通路的重要枢纽，SHP2成为一个非常有前景的治疗靶点，吸引了多个国际和国内药企的关注，包括赛诺菲、艾伯维、百时美施贵宝和基因泰克等大公司，纷纷与开发SHP2抑制剂的Biotech公司合作。

然而，这种热情并未持续太久。在过去的两年时间里，许多药企已经相继退出SHP2抑制剂开发领域，终止了相关合作协议，原因多为“投资组合审查和优先排序”，或没有明确理由。例如，2022年10月，赛诺菲终止了对RMC-4630的支持，该项目随后被Revolution公司停止开发。

这一系列终止合作和停止开发的现象显示出SHP2抑制剂开发面临的挑战和不确定性。事实上，SHP2本身并不是肿瘤的主要驱动因素，作为单一药物，其治疗活性相对有限。诺华的SHP2抑制剂TNO155在成年晚期实体瘤患者中显示出了其客观缓解率为0%的结果，这进一步验证了这一点。

因此，后续开发的SHP2抑制剂大多集中在联合用药方面，例如与MEK抑制剂、ERK抑制剂、EGFR抑制剂和PD-1抑制剂联合使用。从目前的临床数据来看，与KRAS G12C抑制剂的联合用药是SHP2抑制剂展示临床效果的关键，也是最有希望获得监管批准的路径。

在此背景下，加科思在SHP2抑制剂联合用药领域表现出色。公司开发的第二代SHP2抑制剂JAB-3312相比JAB-3068具有更高的活性，其IC50值仅为1~2nM，相比前者提升近20倍。加科思在多个ASCO会议上展示了JAB-3312的亮眼临床数据。

2023年ASCO会议上发布的I/IIa期临床数据显示，JAB-21822（KRAS G12C抑制剂）与JAB-3312联合用药在晚期非小细胞肺癌患者中的客观缓解率达65.5%，疾病控制率为100%。在今年的ASCO会议上，II期临床数据显示，194例非小细胞肺癌患者中，联合用药的客观缓解率为64.7%，疾病控制率为93.1%，中位无进展生存期（PFS）为12.2个月。其中，最佳剂量组的客观缓解率达到了77.4%。

JAB-3312目前是全球进展最快的SHP2抑制剂。今年2月，JAB-3312与JAB-21822联合用药的Ⅲ期临床试验在国内获得批准，这是全球首个获批进入Ⅲ期注册性临床研究的SHP2抑制剂。