70年首个精神分裂症新药KarXT预计9月底获FDA批准

新药研发尤其是First in Class药物的开发挑战重重，但通过借鉴内外部的经验和案例，可以为国内生物医药公司的研发提供宝贵的思考和借鉴。

精神分裂症的First in Class新药KarXT预计将在今年9月底获得FDA批准。KarXT由xanomeline和曲司氯铵组成，其中xanomeline是一种新型毒蕈碱乙酰胆碱受体激动剂，而曲司氯铵是一种已获FDA批准的毒蕈碱受体拮抗剂。KarXT的研究表明，该药物不会进入中枢神经系统。2023年12月，百时美施贵宝收购了Karuna Therapeutics，并将于2024年9月26日前获得FDA批准。再鼎医药于2021年11月与Karuna Therapeutics达成协议，获得了KarXT在大中华区的权益。

早在20世纪50年代，氯丙嗪被发现可以治疗精神分裂症，主要通过作用于多巴胺2(D2)受体来减少大脑中的多巴胺水平。尽管此后开发的所有抗精神病药物都是基于这一机制，但它们会引起多种不良反应，并且无法有效治疗所有症状。研究显示，多达70%的患者会停止服用这些药物，尽管迫切需要新型抗精神病药物，但病人们仍然面临没有更好选择的困境。

KarXT的工作原理不同于传统药物，它并不通过阻断D2受体来降低大脑中的多巴胺水平，而是瞄准毒蕈碱乙酰胆碱受体中的M1和M4受体。研究显示，调节M1受体可以带来认知益处，因为M1受体在大脑的学习和记忆区域中有重要作用。而调节M4受体则具有抗精神病作用，因为它们在与感知相关的大脑区域中表达。

尽管KarXT等毒蕈碱受体激动剂不会直接阻断多巴胺受体，但其调节多巴胺水平的能力被认为是其有益作用的来源。毒蕈碱乙酰胆碱受体不仅通过乙酰胆碱，还通过与神经递质γ-氨基丁酸(GABA)和谷氨酸的相互作用来调节多巴胺水平。这种不同的机制可能为患者提供更多的选择。

如果今年FDA批准KarXT，这将是对抗精神病治疗的一大突破。KarXT在3项关键的Ⅲ期临床试验（EMERGENT-1、2、3）中表现优异，这也让业界对其获批充满信心。在主要终点方面，EMERGENT-3研究在第五周使KarXT的阳性和阴性症状量表(PANSS)总分降低了8.4分，略低于EMERGENT-2中的9.6分和EMERGENT-1的11.6分。

在安全性方面，EMERGENT-3研究中治疗组的停药率高于EMERGENT-2（37%比25%），但安慰剂组的停药率也较高（29%比21%）。因治疗出现的不良事件而停药的比例与其他非典型抗精神病药物的试验一致，不会对药物的潜力产生负面影响。长期开放标签试验的数据显示，在52周的试验中，门诊精神分裂症患者对KarXT的耐受性良好。

此外，针对毒蕈碱乙酰胆碱受体的其他药物也在开发中，包括Cerevel、Neumora和Neurocrine Biosciences的产品。尽管这些药物都靶向M4受体，但其作用机制有所不同，有的为激动剂，有的为正向变构调节剂。精神分裂症的治疗需要更多具有新颖机制的新药物，默沙东正在开发的PDE10A抑制剂也是一个例子。

未来，First in Class类新药的开发将继续面临巨大的挑战，但通过不断的研究和创新，有望为患者带来更多的治疗选择和希望。