佟仲生教授：TROP2 ADC再传捷报，日本批准Dato-DXd用于首个乳腺癌适应症
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近年来，抗体偶联药物（ADC）在乳腺癌治疗中正发挥着越来越广泛的重要作用。Dato-DXd是一种针对TROP2的新型ADC，其结构由人源化TROP2单克隆抗体与具有高活性和优良膜透性的拓扑异构酶I抑制剂组成，通过可裂解的四肽连接子连接，具有抗肿瘤旁观者效应，优化后的药物抗体比（DAR）提供了更好的循环稳定性和较低的脱靶率。因此，Dato-DXd在临床试验中展现了积极的疗效和可靠的安全性。TROPION-Breast01（TB-01）研究成为其在临床应用中的亮点，尤其是对于激素受体阳性、HER2阴性（HR+/HER2-）晚期乳腺癌患者，药效突出。
基于这些研究成果，2024年12月27日，日本药品与医疗器械管理局（PMDA）批准此药用于治疗HR+/HER2-的晚期乳腺癌患者。天津医科大学肿瘤医院的佟仲生教授为我们回顾TB-01研究在全球及中国的相关数据，并对即将到来的临床新趋势进行总结和展望。
全球"加速跑"
多国聚焦Dato-DXd的新药应用
激素受体阳性（HR+）乳腺癌在乳腺癌中占据首位，约占病例的七成。面对HR+/HER2-晚期乳腺癌，当前在CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗（CDK4/6i+ET）失败后的治疗选择极为有限，传统化疗的毒副作用和有限的生存获益仍是重大临床挑战。由于生物标志物的局限，亟需相关新型药物的临床应用来满足患者需求。近些年来，创新型ADC药物在包括乳腺癌在内的实体瘤领域取得了重要突破。TROP2作为乳腺癌细胞普遍高表达的跨膜蛋白，已成为ADC研发中的热门靶点。Dato-DXd即是这类新型TROP2 ADCs中的代表药物，由人源化抗TROP2 IgG1单克隆抗体和强效拓扑异构酶I抑制剂DXd组成，通过一条可裂解的四肽链相连接，药效显著且脱靶率低。基于TB-01研究的积极结果，日本正式批准Dato-DXd用于治疗HR+/HER2-的不可手术治愈或复发的晚期乳腺癌成人患者，而这些患者均为化疗后再治疗的群体。
此外，Dato-DXd在全球其他地区的药物上市申请也逐渐步入快车道。2024年3月16日，中国国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）已正式受理该药的新药上市申请。同年4月2日，美国FDA也受理了Dato-DXd的生物制品许可申请（BLA），预计在2025年第一季度公布审批结果。所有这些申请的适应症均与日本已经批准的应用一致。
TB-01研究再创佳绩
疗效与安全性双重保障
日本批准Dato-DXd的此次重要举措，主要依托于TB-01研究的良好表现。这项全球多中心的III期研究包含732例HR+/HER2+晚期乳腺癌患者（其中大部分接受过CDK4/6i治疗），参与者被随机分为Dato-DXd组和化疗组进行对比。TB-01研究已在《美国临床肿瘤学杂志》（JCO）上发布了其结果显示，Dato-DXd显著延长了病人的无进展生存期（PFS），相较于化疗组达到了6.9个月，而化疗组仅为4.9个月，统计分析结果显著，HR为0.63，并进一步降低了疾病进展或死亡的风险。
次要终点方面，Dato-DXd亦显示了较好的治疗缓解率（ORR）和安全性提升，相较于化疗组提高不良事件相关性，尤其在≥3级别不良事件的发生率上，Dato-DXd组明显低于化疗组，并且其在许多常见的严重不良反应如中性粒细胞减少症中表现优良，大幅降低了不良事件的发生比例。
中国数据好评 Dato-DXd疗效不输全球标准
中国参研的TB-01试验数据表明，Dato-DXd在中国患者中也展现了与全球同步的治疗效果和安全性，这些结果在2024年的ESMO亚洲大会上正式发布。短期分析显示，Dato-DXd对比化疗的效果显著，并对患者生存期有积极促进作用。
随着2024版《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南》的修订，Dato-DXd被列入为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的一种标准选择，这不仅简化了程序，也有效减少了不必要的治疗检测费用。
临床研究拓展应用潜力
Dato-DXd展现的优异药效结构在实体瘤单药及组合治疗中均有潜在应用。TP-01研究已展示其在多种恶性实体瘤中的抗癌活性突出，而TP-02研究正在中国探索其在晚期实体瘤中的单药治疗前景。正在设计的其他临床研究则聚焦于TNBC的不同治疗阶段，提供更多可能的临床选择。
总结：
TB-01研究的成功昭示了Dato-DXd在HR+/HER2-晚期乳腺癌中的重要作用和潜力。随着Dato-DXd在日本获得批准，这一重大进展也预示着其在中国及其他国际市场的振奋前景。Dato-DXd在多个适应症中的应用研究也在进行中，我们期待在不久的将来看到更多能够改变临床治疗格局的研究成果。
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