Datopotamab Deruxtecan

远鉴 VantBio 读完需要 15分钟 速读仅需 5 分钟载荷同质之后，钱在买什么 载荷同质化、交叉耐药与两笔平台型收购——ADC 的下一轮溢价，正在从靶点转向工程 2026 年有两笔 ADC 收购，把资金正在买的东西摆得很清楚。 4 月，吉利德宣布以 31.5 亿美元现金预付款、最高 18.5 亿美元或有里程碑收购 Tubulis，总交易额最高 50 亿美元。7 月，诺华同意以 11 亿美元预付款、最高 4 亿美元里程碑收购 Myricx，总交易额最高 15 亿美元。 注意一个细节：Myricx 至今没有任何人体数据，先导项目选的还是 B7-H3、HER2 这类早已被反复“开采”的靶点。但诺华依然掷出 11 亿美元预付款——这个数字，甚至超过不少手握Ⅱ期数据的公司所能拿到的首付。资金显然不再只为靶点买单，而是在为下一代偶联技术与差异化工程平台下注。 买方反复强调的词不是"靶点"，是"平台"。 为什么？因为靶点已经不稀缺了。Sleuth 的 ADC Intelligence Report（2026 年 8 月）收录了 2045 个 ADC 项目，其中 1562 个挤在临床前，占 76.4%。真正稀缺的，是另一件事：用连接子、偶联方式和载荷，把治疗窗做宽的能力。 ADC 的战场，正在从"找靶点"切换到"拼工程"。 但在展开之前，先立一条全文的底线，避免误读：本文谈"工程化溢价"，绝不是说靶点不再重要。 靶点选择与抗体工程是地基，工程化是在地基之上的乘数。地基为零，乘数再大也归零。 这篇文章拆六件事—— 同质化的三层：载荷、连接子、偶联，同时收敛到了哪里； 交叉耐药的四环证据：从回顾性观察到前瞻性试验，耐药如何"换了靶点仍沿着载荷传递"； 三条工程路线：突围发生在哪里，以及哪些还只是临床前的"更好看"； 两笔收购的资本逻辑：买资产还是买平台，交易结构怎么说； 一套评估清单：怎么把"真平台"和"机制故事"分开； 那个必须说三遍的提醒：工程化是押注，不是已验证。 一、同质化：当所有人都在用同一种子弹 ADC 曾被简单描述为"给化疗装上导航"。这个比喻今天已经不够用了，因为它只讲了"抗体"这一半。真正决定一个 ADC 成色的，是三件事：抗体决定去哪里，连接子决定何时释放，载荷决定如何杀伤；再加上药物抗体比（DAR）、血浆稳定性、旁观者效应、正常组织摄取和肿瘤内释放——这些共同决定有效剂量与毒性剂量之间还剩多少空间。 问题在于，这三件事，正在同时变得高度雷同。 载荷层面。 杀伤机制高度收敛到两大载荷家族：微管抑制剂（33.8%）与拓扑异构酶Ⅰ抑制剂（TOP1i，21.4%），合计超过一半。而 TOP1i 是增长最快的一类——在 NSCLC 这个关键实体瘤战场，活跃项目里 ~73% 用的是 TOP1i 载荷，行业口径甚至已经有"22 款 TOP1i 载荷 ADC 已证明 best-in-modality 疗效"的说法。已获批的有 Enhertu、Trodelvy、Datroway 三款，Ⅲ期和注册阶段还排着 ifinatamab-DXd（B7-H3）、raludotatug-DXd（CDH6）等一整个 DXd 家族。历史基线更能说明趋势：Maecker 等人早年统计的 267 个临床 ADC 里，微管抑制剂占 57%，TOP1i 只有 7%——这是一个从微管时代向 TOP1i 时代加速迁移的过程。 连接子层面。 临床 ADC 中 ~73% 用可裂解连接子，而且高度收敛到两大家族：Val-Cit-PABC（VC-PABC）与 GGFG。前者是微管时代 MMAE 的标配（Adcetris、Padcev），后者是 TOP1i 时代 DXd 家族的标配（Enhertu、Dato-DXd）。获批 ADC 几乎全部用蛋白酶可裂解连接子，唯一的例外是 Kadcyla（T-DM1，不可裂解 SMCC）。 偶联层面。 随机/半随机偶联仍是绝对主流——商业化 ADC（15 款强效载荷）里，10 款用马来酰亚胺链间半胱氨酸偶联，另有 5 款走赖氨酸偶联。真正的位点特异性偶联（Thiomab、糖定点、酶催化）还是少数派。 把这三层叠起来看，结论很清楚：大量 ADC 项目的药代动力学、毒性谱、耐药机制，天然高度重叠。 同质化的代价，不只是疗效天花板这么简单。还有三笔隐性成本： 制造可比性下降——同类分子扎堆，CMC 差异化被磨平，规模壁垒被摊薄； 监管审视收紧——me-too 载荷的同质管线，面临越来越苛刻的"临床差异化"要求； 测序空间被挤压——同一机制难以序贯，患者后线选择变少。 但也要说句公道话：同质化本身不是原罪。 它曾是快速验证临床可行性的必要阶段——Enhertu 的路径恰恰建立在此之上：当 GGFG+hemiaminal 亲水连接子加 DAR8 这套工程被证明可行，行业才能"复制验证 + 规模放大"。问题不在于"同质"，而在于**"同质之后没有下一步"**。 而下一步的代价，已经写在了患者数据里。 二、交叉耐药：同质化的代价已经出现在患者数据里 要理解这一章的严重性，先要分清两种耐药——很多人把两者混为一谈。 靶点丢失 / 下调：抗原表达下降、内化改变。这是"地址失效"，换一个靶点，可能部分恢复。 载荷机制耐药：TOP1 突变、外排转运体（MDR1/P-gp、BCRP）上调。这是"子弹失效"，换靶点没用，必须换子弹。 本文讲的是后者。它更难缠，因为它的发生逻辑是：换了抗原靶点，只要杀伤机制仍压在 TOP1 上，耐药就沿载荷继续传递。 这条结论，过去只能靠机制假说，现在已经有了一条从"回顾性观察"到"前瞻性验证"的完整证据链。 第一环，回顾性观察。 Abelman 等人在 Clinical Cancer Research（2025）的研究里，对 31 例在 ADC 进展时做血浆基因检测的转移性乳腺癌患者分析，发现 12.9%（4/31）检出 TOP1 突变（S57C、R364H、W401C、G359E），而 420 例未接受 ADC 的患者只有 0.7%（3/420），TCGA 泛癌队列是 0.5%。功能实验显示，这些突变体会削弱 TOP1 酶活、减弱共价 DNA 结合，并降低对 SN-38 和 deruxtecan 的敏感性。更扎眼的是序贯时间：这 4 名突变患者用第一款 ADC 的中位时间是 455 天，换第二款同类载荷 ADC 后，52 天就进展了。 样本确实小、也确实不是前瞻性比较。但这组信号，后来被不断放大。 第二环，真实世界大数据。 一项系统性综述汇总序贯使用 ADC 的疗效（注：跨试验汇总，仅作量级参考，非头对头）：ORR 从第一款 ADC 的 ~45% 掉到第二款的 14–18%，中位治疗失败时间从 8.4–10.2 个月缩到 3.3–4.2 个月。HER2-low 乳腺癌里，PFS 从 5.1–7.6 个月掉到 2.1–3.1 个月，OS 从 16.5–22.8 个月掉到 5.6–8.0 个月。Flatiron 数据库约 1500 例的真实世界分析更直接：用过 sacituzumab govitecan（SG）的患者，后线再用 T-DXd，PFS 更短——尽管两者靶点完全不同（TROP2 vs HER2）。 靶点换了，疗效没回来。 第三环，前瞻性试验。 这才是最关键的一环。2026 年 ESMO Breast Cancer 会议上，第一批专门评估"TOP1 ADC 之后再用 TOP1 ADC"的前瞻性Ⅱ期数据出炉：HER3-DXd 在 TOPO1-ADC-naïve 的患者里还有 ORR 39.3% 的活性，但在经治患者里活性大打折扣；SATEEN 试验（SG 联合曲妥珠单抗，用于 T-DXd 经治的 HER2+ 患者）则给出了一个近乎残酷的数字——ORR 3.7%，中位 PFS 2.3 个月。会议的标题一针见血："Target switching alone may not be the answer."（只换靶点，不是答案。） 第四环，机制定性。 Lee 等人在 SABCS 2025 的研究进一步厘清了原因：T-DXd/SG 的耐药主要由载荷特异性不敏感驱动，而不是抗原丢失；把载荷换成微管抑制剂（MMAF/MMAE）后，活性恢复了。这等于从机制上给"换子弹"提供了依据。 至此，一言以蔽之——肺癌专家 Tejas Patil 一语道破：“There's No Value in Sequencing ADCs With The Topoisomerase Payload.”（使用相同拓扑异构酶载荷的 ADC 进行序贯治疗，毫无价值。） 而且，历史正在重演。 微管抑制剂时代（2013–2019）的耐药主因是 MDR1/P-gp 外排、微管亚型切换和突变；到了 TOP1i 时代（2020 至今），主因变成了 TOP1 突变加外排上调。两个时代的共同点是：耐药发生在载荷类别层面，换靶点绕不过去。 当年微管 ADC 的教训，TOP1 ADC 正在完整复刻。 耐药既成事实，出路只剩下一条：在工程上动手。 三、工程化突围：三条路线，一个先例，一个边界 突围不发生在"再找一个新靶点"，而发生在连接子、偶联、载荷这三处。 先说一个先例，因为它证明"工程化创造价值"不是新概念——Enhertu 就是它的第一次兑现。 T-DXd 的 GGFG + hemiaminal 亲水连接子，解决了一个教科书级难题：高 DAR8 带来的疏水聚集。这个工程上的解决，直接让 HER2-low 从"不可治"变成"可治"，改写了乳腺癌的治疗范式。今天 Tubulis、Myricx、Zymeworks 做的事，本质上是在把 Enhertu 已经证明的那一套系统化。 具体看，突围集中在三条路线上： 路线①：超稳定连接子 + 高 DAR。 提高血浆稳定性、精准控制释放动力学、用亲水化解决高 DAR 聚集。代表是 Tubulis 的 Tubutecan（连接子—载荷系统）加 P5（高 DAR、定点、DAR8 均一）；同一逻辑还有基石 CS5007 的"亲水连接子，安全优先"。 路线②：位点特异性 / 新型偶联化学。 摆脱随机偶联，换均一 DAR、可预测 PK、可重复制造。代表有 Thiomab（工程化半胱氨酸，DAR2 占比可达 92.1%）、康宁杰瑞 JSKN016 的糖定点、酶催化、非天然氨基酸，以及 Tubulis 的 P5。 路线③：非经典载荷机制。 跳出"微管/TOP1/DNA"三大类，绕开既有耐药路径。代表是 Myricx 的 NMTi（N-肉豆蔻酰转移酶抑制剂，一个全新机制）、Zymeworks 的 Pan-RASi/CypA 分子胶（44 倍胞内滞留、18.5 kDa 复合物逃逸 MDR1 外排），以及 Tubulis Alco5 平台瞄准的降解剂和免疫调节剂。 但这里必须做一个冷静的辨析——哪些工程改进已经兑现为临床差异化，哪些还停留在临床前"更好看"的数据？ 兑现梯度 例子 状态 已兑现（治疗窗真正拓宽） DXd 的 GGFG+hemiaminal + DAR8 → Enhertu 获批、改写指南 进临床、待验证 TUB-040（Ⅰb/Ⅱ期）、基石 CS5007（Ⅰ期） 早期信号 仍在临床前 Myricx NMTi、Zymeworks Pan-RASi、双载荷 JSKN021、可调 DAR 未验证 绝大多数"工程化故事"，还停在最下面一行。临床前曲线更好看，不等于治疗窗在人体里真正拓宽。 同时要守住一条边界：工程化不是万能。 抗体亲和力、内化效率、旁观者效应、肿瘤微环境穿透、患者选择（抗原密度/异质性），这些仍然决定一个 ADC 的上限。工程化解决的是"如何更干净地送到"，但"送到哪里、送到多少"，依然依赖靶点与抗体。市面上大量公司还在讲"新靶点 + 经典载荷"的故事——靶点新颖，不等于平台有溢价；反过来，工程再强，也救不了一个"送错了地址"的 ADC。 还有一个值得标记的外溢信号：工程化正在向边缘溢出——双载荷（JSKN021 的 Top1i+MMAE）、可调 DAR、以及非肿瘤适应症（自免 ADC 的免疫调节载荷）。这些说明，"精准递送"的工程逻辑，正在被用到肿瘤之外。 刹车点：以上三条路线，没有一条已在人体中证明"治疗窗更宽"。Enhertu 的兑现是"事后追认"，不是"事前承诺"。 四、资本的投票：两笔收购拆解 资本这次投的，正是"工程可复制性"这个票箱。但拆开交易结构，能看出两份钱的分量其实不一样。 维度 Tubulis（吉利德） Myricx（诺华） 总交易额 最高 $5B 最高 $1.5B 结构 $3.15B 预付 + 最高 $1.85B 里程碑（已交割） $1.1B 预付 + 最高 $4 亿 里程碑（2H26 交割） 买资产权重 高——TUB-040（NaPi2b，Ⅰb/Ⅱ期）有早期临床信号 低——两个先导项目均无临床数据 买平台权重 中——P5/Tubutecan/Alco5 复用 极高——纯早期 NMTi 载荷平台 结构含义 里程碑占比 ~37%，"资产已有部分验证" 里程碑占比 ~27%，预付款重——为"可迁移性"而非"已验证"买单 吉利德买的是一个"临床资产 + 化学工具箱"的组合，其里程碑占比更高，反映出 TUB-040 已经提供了部分验证。诺华买的则几乎是纯期权——11 亿美元预付款，买的是"NMTi 可能成为可跨靶点应用的新载荷类别"这个机会，而不是一个已经做出来的药。 诺华自己在公告里留了前提：只有经过临床验证，NMTi 才真正成立。 再把这两笔交易放到同期坐标系里看，价值重心的迁移会更清楚： 交易类型 例子 买的什么 纯资产 / 分子 BD 百利天恒 BL-B01D1 → BMS $8.4B；康宁杰瑞 JSKN016 → Pathos $2.09B 一个已验证分子（license-out，里程碑绑定该资产） 平台 / 公司收购 Tubulis $5B、Myricx $1.5B 化学工具箱 + 跨靶点选择权 当买方从"买一个分子"转向"买一套工程体系"，价值评估的坐标轴，就从"靶点稀缺性"移到了"工程可复制性"。 刹车点：资本投票 ≠ 技术成熟。 SRS Acquiom 覆盖 342 笔生命科学并购交易的数据显示，里程碑事件兑现率约 22%——78% 的里程碑在到期时没有兑现。高额预付款买的是"期权"，不是"结局"。 五、如何评估一个工程平台：一套可操作的清单 既然资本买的是"平台可复制性"，就必须有一把尺子，区分"真平台"和"机制故事"。这把尺子的锚点不是"新不新"，而是能否系统性改善 PK / 毒性 / 耐药，并复制到多个靶点。 先用一张表，给所有平台故事按证据强度从高到低定级： 等级（高→低） 判据 跨靶点人体可复制性 真平台——同一工程在多个靶点、多个人体数据中反复兑现 单靶点人体验证 治疗窗在人体中真正拓宽 临床前跨靶点一致性 同一工程在 >2 个靶点重复一致 单一靶点临床前数据 只有"更好看"的临床前曲线 机制故事 / 平台叙事 只有逻辑，没有数据 一句话：Enhertu 是"事后追认"的顶点；绝大多数平台故事，还停在最底两层。 落到具体尽调，有六个维度可以逐项打钩或打叉： 维度 要问的核心问题 红牌信号 绿牌信号 血清/血浆稳定性 linker 在血浆中是否稳定、游离载荷释放率多低 只报 IC50/细胞杀伤，无血浆稳定性与游离载荷数据 高稳定连接 + 低系统游离载荷 体内 payload delivery 载荷是否真正到达并留在肿瘤/胞内？正常 vs 肿瘤暴露比 只有"体外杀伤更强"，无体内递送/暴露数据 胞内 payload 浓度可测、肿瘤富集、正常组织低暴露 跨靶点一致性 同一平台接 2+ 个不同抗体/靶点，暴露-稳定性-毒性是否一致 只做 1 个靶点就宣称"平台" 2+ 靶点临床前重复一致 制造可扩展性 偶联均一性、批次一致性、放大性、CMC DAR 分布宽、工艺不可放大 定点偶联均一 DAR、可重复生产 监管路径清晰度 平台型 IND 能否桥接？每个新分子是否都要 full 毒理重来 平台数据不可桥接、路径模糊 平台级数据可桥接 克服交叉耐药的直接证据 能否在已耐药模型/患者中恢复活性 只讲"新机制"，无耐药背景下头对头 在 TOP1i 耐药模型中换载荷恢复活性 其中"体内 payload delivery"这一条，最容易被忽略也最关键。一个反例：Zymeworks 的 ZW439 之所以有说服力，不只是因为机制新颖，而是因为它给出了**胞内 RASi 载荷浓度约 800–1000 nM（10 nM 处理 24 小时）**这样的可量化递送证据。反过来，很多"新载荷"项目连"载荷到底有没有进到肿瘤细胞里"都答不上来。 最后，给非科学背景的决策者三个"照妖镜"问题： "这个平台在人体里做出过什么？"——没有人体数据，就只是期权，要按期权定价。 "同一套工程，接第二个靶点还行吗？"——单靶点是分子，跨靶点才是平台。 "换成更成熟的载荷，它还成立吗？"——剥离"载荷新"之后，剩下的连接子、偶联、递送功夫，才是平台的真正本体。 六、反转：工程化是押注，不是已验证 写到这里，必须把最重要的一句话再放大说一遍：三家公司的新工程，都还没有人体验证。 TUB-040 只走到Ⅰb/Ⅱ期；Myricx 的所有数据来自 World ADC 2023 的临床前海报；Zymeworks 的 Pan-RASi 还没进临床。所谓"平台复用"，前面横着三道坎：不同抗体、不同载荷、不同 DAR 下，暴露、稳定性、毒性是否还能保持一致。 用原文里最清醒的一句话收束这一节："动物模型里的宽治疗窗，只有进入人体后还能保持，平台价值才会从可能性变成可复制能力。" 诺华已经在公告里替我们写了免责声明：只有经过临床验证，NMTi 才可能成为可跨靶点应用的新载荷类别。交易价买下的是这个机会，并没有提前完成验证。 所以，把全文的张力落到一句判断上：这一轮工程化浪潮，是"下注"，不是"发奖"。 七、生态坐标系：这篇文章落在哪 本篇落在远鉴 ADC 系列的一根轴上：价值从「靶点稀缺性」迁移到「工程可复制性」。归类依据是全文那个公式——治疗窗 ≈ 靶点/抗体（地基）× 工程（乘数）。前几篇讲技术演进与竞争格局，这一篇补的是乘数那一侧。 具体说，Tubulis、Myricx、Zymeworks 不是"新靶点公司"，而是"工程乘数公司"——它们被定价，靠的不是没人见过的抗原，而是把连接子、偶联、载荷做成可跨靶点复用的系统。 这意味着一个可落地的判据：评估一家 ADC 公司，先问它靠地基赚钱还是靠乘数赚钱。地基公司看靶点和抗体；乘数公司看工程能否复制到第二个靶点。靶点会越来越同质，稀缺会继续往工程那一侧移动。 结语 从"找靶点"到"拼工程"，ADC 的终局不是更多管线，而是更宽的治疗窗，乘以可复制的工程体系。 Tubulis 和 Myricx 代表两种估值路径：一个用早期临床资产为平台背书，一个用新载荷的临床前可迁移性换高额预付款。但两笔交易指向的是同一件事——能同时证明"工程先进"与"跨项目复制"的平台，才配得上下一轮的溢价。 而那个从未退场的地基，叫"靶点与抗体"。工程化是乘数，它放大价值，但不创造地址。 本文数据来源：数智猎药人《Tubulis 50 亿美元，Myricx 15 亿美元：ADC 开始拼工程》（2026-08-14，基于 Sleuth ADC Intelligence Report 2026 年 8 月）；Abelman et al., Clinical Cancer Research（2025，PubMed 39745368）；ESMO Breast Cancer 2026（Daily Reporter：序贯 ADC 交叉耐药前瞻Ⅱ期）；SABCS 2025 e-poster（Lee et al.，payload diversification）；序贯 ADC 系统综述（Cancer Treatment Reviews）；Flatiron 真实世界数据；OFweek《2026 年 ADC 药物全景解析》；Maecker et al.（载荷历史分布）；Intelligencia《NSCLC Is the ADC Battlefield》；GlycoMimetics 8-K（"22 款 TOP1i 载荷 ADC"）；Cancer Communications / MDPI 连接子综述；Pharmaceutics 2025 偶联策略综述；吉利德/诺华/Zymeworks/百利天恒/康宁杰瑞/基石药业公司公告与公开数据；OncoDaily（Tejas Patil 引述）。跨试验数据对比仅用于理解量级，不能视为头对头比较。本文不构成投资建议。 远鉴 VantBio | 2026 年 8 月 17 日 关于远鉴：专业领域 Experts + 数据 Expert + AI + 15 年跨国药企研发/VC 投资/战略情报的复合判断。为生物医药投资人和企业决策者提供靶点深读、竞争格局研判与投资判断。不做信息搬运，只做判断输出。 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靶点介绍 B7-H3深度研究报告： “研发坟场”靶点的逆袭之路 如果说B7-H3的上篇是一部“希望与困惑”的生物学探索史，那么中篇，就是一部“豪赌与溃败”的临床开发启示录。上篇我们讲到，B7-H3凭借“肿瘤高表达、正常低表达”的完美表达谱，被学界寄予厚望。 然而，从2000年代到2010年代，围绕B7-H3的临床开发，却以一种近乎惨烈的方式，推翻了所有乐观预期。单抗路线集体失灵，Enoblituzumab折戟沉沙，B7-H3被钉上了“研发坟场”的标签。 问题出在哪里？B7-H3的天然受体至今不明。没有明确的受体-配体通路，单抗就无法像PD-1抑制剂那样通过阻断信号来起作用，表达谱再完美，也弥补不了机制层面的空白。 直到ADC技术的崛起，才彻底改写了这一困局。ADC的逻辑不依赖靶点的信号通路功能，只需要一个足够精准的“导航坐标”。这种“降维打击”式的策略，让B7-H3不需要“被理解”，只需要“被找到”。 更关键的是，B7-H3在肿瘤血管内皮细胞上的高表达，赋予了ADC“双重打击”的能力，既能杀伤肿瘤细胞，又能摧毁肿瘤的血液供应。 产业资本的反应比学术界更为敏锐。GSK以17亿美元拿下翰森B7-H3 ADC的全球权益，第一三共DS-7300接连斩获FDA突破性疗法认定，MacroGenics凭借B7-H3 ADC的临床数据股价单日暴涨30%。 从“坟场”到“热土”，B7-H3用不到三年完成了身份反转。那么，ADC究竟做了什么？DXd平台的“魔法配方”如何炼成？中国力量在这一赛道中扮演着怎样的角色？中篇将逐一拆解。 下篇则聚焦2026年爆发前夜：全球首款B7-H3 ADC申报上市、III期阳性结果的密集读出、五强争霸格局的成型，以及B7-H3能否真正迎来属于它的商业化时刻。 欢迎走进B7-H3深度研究之中篇：从单抗之困到ADC破局。 至暗时刻：单抗时代的集体翻车 B7-H3的"研发坟场"标签，并非空穴来风。2000年代到2010年代，整个肿瘤免疫治疗领域都在PD-1/PD-L1的光芒下狂奔。Opdivo于2014年在日本率先获批，Keytruda紧随其后。 投资者和药企都在寻找"下一个PD-1",而B7-H3，带着"肿瘤特异性高表达、正常组织低表达"的完美表达谱，自然进入了所有人的视野。然而，早期围绕B7-H3的研发，几乎是一场"集体翻车"。 当时的策略主要聚焦于单抗和双抗，试图通过阻断B7-H3的免疫抑制作用，来激活免疫系统。但B7-H3的天然受体一直未被明确，单抗药物难以像PD-1抑制剂那样，通过阻断明确的受体-配体通路来起效。 最具代表性的失败，来自MacroGenics的Enoblituzumab（MGA271）。这是一款Fc优化的B7-H3单抗，设计初衷是通过增强ADCC（抗体依赖性细胞毒作用），来杀伤B7-H3阳性肿瘤细胞。 2022年7月，MacroGenics宣布终止Enoblituzumab联合帕博利珠单抗，治疗头颈部鳞状细胞癌的II期临床试验。共纳入62例患者，其中7例死亡。虽然研究者评估认为多数死亡与疾病进展相关，但"7例死亡"这个数字，足以让试验戛然而止。 同年，Y-mAbs的放射性核素偶联药物¹³¹I-omburtamab也遭遇重创。2022年10月，FDA肿瘤药物咨询委员会（ODAC）以16:0的投票结果，一致反对批准该药用于治疗伴有中枢神经系统转移的神经母细胞瘤。同年12月，FDA正式发出完整回应函（CRL），拒绝上市申请。 Enoblituzumab是天境生物与MacroGenics合作开发的项目，它的终止不仅是一个项目的失败，更标志着整个B7-H3单抗路径的信任崩塌。 下图展示了Enoblituzumab联合帕博利珠单抗的临床试验设计，这一设计正是基于"阻断B7-H3免疫抑制+解除PD-1刹车"的双重逻辑，但最终未能走通： 图1 Enoblituzumab联合Pembrolizumab临床试验设计 换道超车：ADC不需要"理解"B7-H3 B7-H3命运的转折，来自一个看似无关的技术突破——ADC（抗体药物偶联物）。 ADC由三个核心组件构成：抗体（负责精准导航）、化学连接子（负责稳定偶联与可控释放）、细胞毒性载荷（负责杀伤肿瘤）。 其作用链条十分清晰：抗体识别并结合肿瘤细胞表面的靶抗原→ADC-抗原复合物经内吞进入细胞→转运至溶酶体→连接子被蛋白酶剪切→载荷释放进入细胞质→进入细胞核发挥细胞毒作用→诱导DNA损伤和细胞凋亡。 下图展示了ADC的完整作用机制，以及当前临床常用的三类载荷（微管抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、DNA烷化剂）： 图2 ADC的作用机制与载荷分类全景 这种策略有一个关键优势：它不依赖靶点的信号通路功能。换句话说，不需要搞清楚B7-H3的受体是谁，它到底是刺激还是抑制免疫？你只需要知道：B7-H3在肿瘤细胞表面高表达，在正常细胞表面低表达。 只要这个“导航坐标”足够精准，ADC就能工作，这对B7-H3来说是“降维打击”。 单抗药物苦苦挣扎十多年解决不了“受体不明和功能争议”的问题，在ADC的逻辑下，已不再是科学障碍。 B7-H3不需要“被理解”，只需要“被找到”。更关键的是，B7-H3还有一个被长期低估的ADC靶点优势：肿瘤血管双重靶向。 Seaman等（2017）在Cancer Cell上的开创性工作证实，B7-H3不仅在肿瘤细胞高表达，还在肿瘤血管内皮细胞特异性表达，且与生理性血管生成无关。 数据显示，在肝细胞癌、结直肠癌、肾细胞癌和黑色素瘤中，B7-H3在肿瘤血管中的表达率高达86%–98%，而在正常血管组织中几乎不表达。 这意味着，B7-H3 ADC不仅能杀伤肿瘤细胞，还能摧毁肿瘤的血液供应系统，实现“双重打击”。 下图展示了两种CD276靶向ADC（MMAE-ADC和PBD-ADC），同时杀伤B7-H3阳性肿瘤细胞和肿瘤血管内皮细胞的机制： 图3 B7-H3靶向ADC对肿瘤细胞与肿瘤血管的双重杀伤机制 DXd-ADC：第一三共的"魔法配方" 在众多ADC技术平台中，第一三共的DXd-ADC平台成为B7-H3赛道最大的推动力。DXd（deruxtecan）是一种从Exatecan衍生的高效拓扑异构酶I抑制剂。与传统ADC载荷相比，DXd具有三大独特优势： 1. 极高的膜通透性 DXd是一种非极性、非带电分子，能够自由穿透细胞膜。这意味着当DXd在抗原阳性肿瘤细胞内释放后，它可以扩散到周围的抗原阴性肿瘤细胞中，发挥“旁观者效应”（Bystander effect），有效应对肿瘤异质性，这是传统ADC无法企及的能力。 2. 高药物抗体比（DAR≈8） 第一三共采用半胱氨酸定点偶联技术，使每个抗体分子精确偶联约8个DXd分子，在疗效与安全性之间取得最佳平衡。 3. 血浆稳定的可裂解连接子 GGFG四肽连接子在血液循环中高度稳定，仅在肿瘤细胞溶酶体中被组织蛋白酶B/L特异性剪切，确保载荷在肿瘤局部精准释放，最大限度降低全身毒性。 下图展示了B7-H3靶向ADC的"导航-内吞-释放-杀伤"完整作用链条，以及特有的旁观者效应： 图4 基于DXd的ADC的作用机制 以DS-7300（Ifinatamab Deruxtecan，I-DXd）为例，它采用人源化抗B7-H3 IgG1单抗，通过GGFG可裂解连接子偶联DXd，DAR约4–8。 这种设计使I-DXd在实现精准杀伤的同时，还能通过旁观者效应应对肿瘤异质性。 转折点：从"研发坟场"到"ADC新星" ADC技术的突破重新激活了B7-H3这一靶点。转折的信号最早来自产业层面的重磅交易。 2023年12月20日，葛兰素史克（GSK）与翰森制药达成重磅协议：GSK以1.85亿美元预付款、总计约17亿美元的总交易额，获得翰森B7-H3 ADC药物HS-20093的全球独家许可（不含中国大陆、香港、澳门及台湾地区）。 这是B7-H3靶点历史上最大的一笔对外授权交易，也是一次强烈的行业信号：跨国巨头开始重金押注B7-H3 ADC。 无独有偶。2024年4月，MacroGenics（正是当年终止Enoblituzumab的那家公司）公布了其B7-H3 ADC药物Vobramitamab Duocarmazine（MGC-018）治疗去势抵抗性前列腺癌的II期临床TAMARACK最新数据，当天股价大涨30%。 虽然MGC-018后续也因患者死亡和3级以上不良事件被叫停过试验，但这并未阻挡ADC浪潮。与此同时，第一三共/默沙东的DS-7300（Ifinatamab Deruxtecan，I-DXd）开始在临床中崭露头角。 作为第一三共继Enhertu、Dato-DXd和HER3-DXd之后第四款进入申报上市阶段的ADC，I-DXd承载着巨大的期望。 下图展示了B7-H3在前列腺癌中的双重临床价值，既是免疫检查点，又是ADC靶点，以及基于CCLE数据库的跨癌种表达分析策略： 图4 B7-H3在前列腺癌中的双重价值：免疫检查点与ADC靶点 从“坟场”到“热土”，B7-H3用不到三年完成了身份反转。但故事的高潮，才刚刚开始。2026年，全球首款B7-H3 ADC申报上市，III期临床“三连击”接连炸响，五强争霸格局成型，中国力量包揽全球80%后期管线。 B7-H3能否打破“完美靶点”的宿命，迎来属于它的商业化时刻？下篇揭晓。  关于海百 海百生物（HBind）成立于2016年5月，位于武汉市东湖高新区，是一家以“加速药物研发、守护人类健康”为使命，致力于创新生物药、抗体等各类靶向结合分子的开发和应用的高新技术企业，为全球创新药企和科研机构提供从抗原设计制备、抗体开发、筛选评价、工程化改造和生产的一站式抗体服务。 团队现已成功完成900+项目，形成多种属全平台的抗体等靶向结合分子开发能力。涵盖人、鼠、兔、羊驼等15个物种，包含流式单B、噬菌体、酵母、细胞、mRNA展示、杂交瘤共六大技术平台。 【往期精选】 靶点介绍 | B7-H3的二十五年浮沉录（上）：从发现受体之谜到机制暗线 mAb研08 | 新型EGFR×CD3双抗：克服获得性耐药，为结直肠癌等带来新希望 mAb研07 | 靶向uPAR的ADC药物FL1-PNU：在胰腺癌模型中实现91.7%肿瘤完全消退与微环境重塑 mAb研06 | Nature重磅：EGFR单抗+HER2-ADC的TCO-Tetrazine点击化学，破解肿瘤异质性耐药 mAb研05 | 告别“人源化小鼠”依赖：广谱CD98hc穿梭体实现跨物种脑递送，加速神经药物转化 【参考文献】 [1] SEAMAN S, ZHU Z, SAHA S, et al. Eradication of tumors through simultaneous ablation of CD276/B7-H3-positive tumor cells and tumor vasculature[J]. Cancer Cell, 2017, 31(4): 501-515.  DOI:10.1016/j.ccell.2017.03.005. [2] AGGARWAL C, SIRAJASKANTHAN R, KELLY R J, et al. Dual checkpoint targeting of B7-H3 and PD-1 with enoblituzumab and pembrolizumab in advanced solid tumors: interim results from a multicenter phase I/II trial[J]. Journal for ImmunoTherapy of Cancer, 2022, 10(4): e004424. DOI:10.1136/jitc-2021-004424. [3] FU Z W, LI S J, HAN S F, et al. Antibody drug conjugate: the "biological missile" for targeted cancer therapy[J]. Signal Transduction and Targeted Therapy, 2022, 7(1): 93. DOI:10.1038/s41392-022-00947-7. [4] NAKADA T, SUGIHARA K, JIKOH T, et al. The latest research and development into the antibody-drug conjugate, [fam-] trastuzumab deruxtecan (DS-8201a), for HER2 cancer therapy[J]. Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 2019, 67(3): 173-185.  DOI:10.1248/cpb.c18-00744. 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