Datopotamab Deruxtecan

标题：FDA 2025年药物审批全景：46个新药背后的创新浪潮 2025年，美国FDA经历了领导层变动与持续裁员，外界一度担忧其核心职能会受到影响。然而，权威杂志《自然·药物发现》最新发布的数据显示，FDA的关键药物审批指标并未放缓——这一年，FDA共批准了46个新药，与往年平均48个的水平基本持平。其中，肿瘤治疗新药有16个，占比35%，略高于往年的29%。从类型看，小分子药仍是主流，共31个；生物制品药有12个，其中包括2个ADC（抗体药物偶联物）；另有3个属于RNAi等寡核苷酸类药物。 肿瘤领域：ADC与双抗持续引领 肿瘤药物依然是创新的主战场。默沙东的Keytruda Qlex作为皮下注射版“K药”，利用工程酶促进吸收，预计巅峰销售额可达93亿美元。第一三共的Datroway是靶向TROP2的ADC，已获批用于乳腺癌，若未来拓展至肺癌，销售峰值预计达54亿美元。再生元的Lynozyfic是第10款上市的双特异性T细胞结合剂，用于多发性骨髓瘤。此外，康方生物的PD-1抗体“安尼可”获批，使得市面PD-1/PD-L1抗体总数增至12款。 非肿瘤领域：多个“首创”改变格局 2025年的显著趋势是非肿瘤领域涌现出多个突破性疗法。Insmed的Brinsupri是首款DPP1抑制剂，用于支气管扩张症，预测销售峰值高达63亿美元。Vertex的Journavx是首款NaV1.8钠通道抑制剂，作为非阿片类止痛药用于急性疼痛。在罕见病方面，LIB Therapeutics的Lerochol是首款基于Adnectin技术的PCSK9抑制剂，主打每月一次自行注射的便利性。此外，还有10年来首款用于特发性肺纤维化的新药Jascayd，以及同年获批的三款遗传性血管水肿新药。 基因与细胞疗法：创新模式涌现 基因与细胞疗法领域也迎来里程碑。Fondazione Telethon ETS的Waskyra成为历史上首个由非营利组织获批的基因疗法，用于治疗Wiskott-Aldrich综合征。Abeona Therapeutics的Zevaskyn则是首款用于严重皮肤病大疱性表皮松解症的“细胞片”基因疗法。 跨界与应对公共卫生挑战 BTK抑制剂从肿瘤领域跨界进入免疫疾病，诺华的Rhapsido与赛诺菲的Wayrilz分别用于慢性荨麻疹和免疫性血小板减少症。在抗感染领域，GSK与Innoviva分别推出了新型口服抗生素。Moderna的下一代新冠mRNA疫苗mNexspime仅需更小剂量，年销售额预计超过32亿美元。 总结 尽管面临内部动荡，FDA在2025年的审批工作依然稳健。46个新药不仅保持了数量上的稳定，更在质量上彰显了多元化的突破——从肿瘤ADC、双抗的深化，到非肿瘤领域众多“首创”疗法的出现，再到基因疗法新模式的探索，共同勾勒出医药创新蓬勃发展的图景。

一场由ADC引领的乳腺癌治疗革命。 撰文丨大眼怪 ADC药物，终于站上了乳腺癌治疗的最高舞台。 2025年12月，FDA的一纸批文，让德曲妥珠单抗（Enhertu）正式跻身HER2阳性晚期乳腺癌的一线治疗。这不只是一款药物的适应症扩展，更是整个ADC品类的历史性时刻——从后线逆袭到一线登顶，ADC用了不到十年。 此次获批的方案是德曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗，用于不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者。对于阿斯利康而言，Enhertu的一线突破不仅意味着商业版图的再次扩张，更意味着在乳腺癌这片必争之地，已经拿下了制高点。 一线治疗标准的升级 HER2阳性乳腺癌约占所有乳腺癌的15%一20%，其恶性程度高、易复发转移，预后差。在Enhertu联合方案获批之前，基于CLEOPATRA研究结果，全球HER2阳性转移性乳腺癌的一线治疗标准是THP方案（紫杉烷+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗），该三联疗法的中位无进展生存期（mPFS）为18.7个月，中位总生存期（mOS）为57.1个月。 但是，随着临床应用的深入，这一标准方案的瓶颈日益凸显，CLEOPATRA研究中约50%的患者会在1.5年内出现疾病进展，部分真实世界数据显示，曲帕双靶一线治疗的真实世界无进展生存期（rwPFS）仅为13.57个月，临床亟需能带来更持久疾病控制的新方案。 此次德曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗获批乳腺癌一线治疗，是基于全球多中心III期DESTINY-Breast09研究的数据。该研究评估了德曲妥珠单抗联合或不联合帕妥珠单抗对比标准治疗THP作为一线药物用于治疗HER2阳性、晚期或转移性乳腺癌受试者的疗效和安全性，主要疗效终点为基于经盲态独立中心审查（BICR）评估的PFS。 DESTINY-Breast09的详细数据已在2025年ASCO年会上发表，研究结果显示，与THP标准方案相比，德曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗疗法展现出显著优势。其最突出的成效体现在mPFS的显著延长，与THP组的26.9个月相比，德曲妥珠单抗+帕妥珠单抗组的mPFS延长至40.7个月，相当于将疾病进展或死亡风险降低了44%。 德曲妥珠单抗+帕妥珠单抗组的经确认ORR达85.1%，高于THP组的78.6%，同时15.1%的患者达到完全缓解（CR），而在THP组中，这个数据仅有8.5%。 该联合治疗方案在各类乳腺癌亚组中，相较于THP方案均展现出一致的获益趋势，涵盖既往治疗状态、PIK3CA突变状态、年龄、地理区域、基线脑转移情况、既往抗HER2治疗等维度。如初发乳腺癌患者亚组中，风险比（HR）为0.49（95% CI 0.35 - 0.70）；基线存在脑转移的患者亚组中，HR达0.30（95% CI 0.12 - 0.68）；PIK3CA突变阳性患者亚组中，HR为0.52（95% CI 0.35 - 0.77），提示该联合方案对不同特征的乳腺癌患者具有广泛且稳定的临床获益。 在安全性方面，德曲妥珠单抗+帕妥珠单抗方案的安全性特征与两种药物已知的安全谱一致，未出现新的严重不良反应。 德曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗是十余年来首个获得FDA批准用于HER2阳性转移性乳腺癌一线治疗、并在无进展生存方面优于现行标准方案THP的新疗法。 从后线到一线，ADC如何重新定义治疗标准 2019年3月，第一三共与阿斯利康达成最高总额69亿美元的全球合作，共同开发与商业化德曲妥珠单抗，自此拉开了该药物在肿瘤治疗领域突破的序幕。 2019年，德曲妥珠单抗首次在美国获批，用于治疗接受过两种或以上抗HER2方案的不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者，定位在三线及以后。 2022年，基于DESTINY-Breast03研究的数据，德曲妥珠单抗获批用于HER2阳性转移性乳腺癌的二线治疗，PFS达到28.8个月，一举确立了二线治疗新标准。 不仅限于HER2阳性患者，德曲妥珠单抗的治疗疆域进一步向HER2低表达乃至超低表达乳腺癌拓展。基于DESTINY-Breast04研究，德曲妥珠单抗批用于HER2低表达晚期乳腺癌；随后DESTINY-Breast06研究又将适用人群延伸至HR阳性、HER2低表达或HER2超低表达患者，彻底拓宽了抗HER2治疗的界限。 如今，基于DESTINY-Breast09研究的惊艳数据，德曲妥珠单抗成功进军一线治疗，实现了从晚期后线、二线到一线的全线覆盖。 长期以来，ADC药物主要集中在二线及后线治疗场景，作为化疗或靶向治疗失败后的挽救方案。例如，恩美曲妥珠单抗（T-DM1）主要用于HER2阳性乳腺癌二线，戈沙妥珠单抗主要用于三阴性乳腺癌二线及后线治疗。德曲妥珠单抗的一线获批，彻底改变了这一格局，成为首个获批用于HER2阳性乳腺癌一线治疗的ADC药物。 德曲妥珠单抗能够杀入一线战场，靠的不只是漂亮的数据。它的底气，来自第一三共专有的DXd技术平台，通过可裂解连接子和强效载荷带来的“旁观者效应”，实现了对肿瘤的高效杀伤。同时，德曲妥珠单抗在一线治疗中采用了与帕妥珠单抗联合的方案，这种联合治疗策略能够同时阻断HER2受体的不同二聚化模式，产生协同增效作用。 此外，从2019年首次以三线治疗身份获批以来，德曲妥珠单抗积累了广泛的临床证据和真实世界应用数据，这次一线推进是基于疗效与安全性的逐步确认，而非激进跨越。 德曲妥珠单抗的治疗版图仍在持续扩张，治疗阵线正持续向更早期阶段推进。在早期新辅助治疗领域，III期DESTINY-Breast11研究结果显示，德曲妥珠单抗序贯紫杉醇+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗（THP）方案相较于标准治疗，显著提高了病理完全缓解率（pCR），同时展现出更优的安全性。 在辅助治疗领域，III期DESTINY-Breast05研究头对头比较了德曲妥珠单抗与标准治疗方案恩美曲妥珠单抗辅助强化治疗HER2阳性早期乳腺癌的疗效与安全性。结果显示，对于新辅助治疗后仍有残留病灶的患者，德曲妥珠单抗辅助治疗相比恩美曲妥珠单抗（T-DM1）带来更显著的临床获益。 在晚期乳腺癌患者中，HER2 ADC已逐步实现对传统HER2单抗与化疗药物的治疗迭代，ADC药物的市场渗透率持续提升。随着一线适应症的拓展与全病程布局的完善，德曲妥珠单抗的商业化前景被看好，据Evaluate Pharma预测，德曲妥珠单抗销售额有望在2028年达到102.7亿美元峰值，成为超级重磅药物。 总结第一三共与阿斯利康对德曲妥珠单抗的开发策略，我们可以看到一些启示，比如，对于ADC药物，在优势领域（如HER2阳性乳腺癌）中，可从末线治疗切入，通过二期单臂研究快速上市；再借助头对头III期研究，逐步向二线、一线推进；并持续前移至新辅助与辅助治疗，覆盖更早期患者，从而延长治疗周期、扩大受益人群。这是一种循序渐进的开发策略。 阿斯利康的“乳腺癌帝国” 上世纪70年代，阿斯利康推出全球首个雌激素受体（ER）靶向药物他莫昔芬，开启了乳腺癌内分泌治疗的新时代。此后，阿斯利康持续深耕内分泌治疗，陆续推出瑞宁得（阿那曲唑）、芙仕得（氟维司群）及诺雷得（戈舍瑞林）等重磅产品，逐步构建起完整的内分泌治疗产品线。 随后阿斯利康将研发重点拓展至精准靶向治疗领域。公司自主研发的PARP抑制剂奥拉帕利（Olaparib）于2018年获批用于携带BRCA生殖系突变（gBRCAm）的HER2阴性乳腺癌，成为首个用于乳腺癌的PARP抑制剂，其应用场景已从晚期治疗延伸至早期辅助治疗。同时，阿斯利康正在探索下一代PARP抑制剂Saruparib（PARP1选择性抑制剂）在乳腺癌领域的应用。 2019年，阿斯利康与第一三共达合作获得Enhertu的全球共同开发与商业化权益，这一合作成为阿斯利康乳腺癌管线的转折点。此后，公司又引入第一三共Trop2 ADC药物Datroway（德达博妥单抗），该药物已获批用于HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌的后线治疗，并正在探索其用于三阴性乳腺癌（TNBC）一线治疗的潜力。 阿斯利康自主研发的卡匹色替（Truqap）是一种强效、选择性泛AKT抑制剂，通过抑制PI3K/AKT/mTOR信号通路，为HR阳性、PIK3CA突变乳腺癌患者提供了新的耐药解决方案。 Camizestrant是新一代口服SERD，目前正在进行III期临床试验，用于治疗HR阳性乳腺癌。III期临床SERENA-6研究的积极结果显示，与标准治疗相比，Camizestrant联合疗法可将疾病进展或死亡风险降低56%；接受Camizestrant联合疗法的试验组中位PFS为16个月，而对照组为9.2个月。 近年来，阿斯利康在乳腺癌领域持续加码，布局下一代细胞治疗与新型ADC技术，为未来十年的竞争埋下伏笔。 2025年3月，阿斯利康以高达10亿美元收购比利时公司EsoBiotec，获得其创新的工程纳米抗体慢病毒（ENaBL）平台。该技术通过慢病毒载体直接将CAR结构递送到体内T细胞，避免传统CAR-T复杂的体外制备流程，有望解决细胞治疗应用于乳腺癌等实体瘤的核心障碍。 结语 Enhertu联合帕妥珠单抗一线适应症的获批，是HER2阳性乳腺癌治疗的里程碑，也是ADC药物引领实体瘤治疗革命的缩影。这场由ADC引领的乳腺癌治疗革命，已深刻改变了治疗格局。未来，随着技术的持续迭代与创新药物的不断涌现，乳腺癌治疗将迎来更加精准、高效、安全的新时代。 END 往期精彩内容 HER3 ADC的冰与火之歌：1款撤回申请，3款加速推进 IO2.0争夺战打响，下一代肿瘤“药王”花落谁家？ 虚拟细胞：AI掀起生物制药的“超级风暴”