Datopotamab Deruxtecan

在2025年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，第一三共再次成为全球焦点。 当DESTINY-Breast11、DESTINY-Breast09、DESTINY-Breast05与TROPION-Breast02四项III期研究的最新结果集中亮相，行业看到的不仅是单一药物的突破，而是一个时代的更迭：HER2阳性乳腺癌的治疗目标正从延长生存期，迈向以治愈为导向，而ADC正在成为支撑这一跨越的核心。 这四项研究几乎覆盖了乳腺癌治疗的全谱：从高危早期患者到免疫治疗不适用的转移性人群，从HER2阳性到TROP2靶点，第一三共以系统性的临床成果，推动全球ADC治疗进入全新篇章。 01 四项最新里程碑重塑乳腺癌治疗版图 如果说过去五年是ADC重塑乳腺癌治疗格局的阶段，那么2025年的ESMO，这一变革即将来到“临界点”。第一三共凭借T-DXd在HER2阳性乳腺癌领域的系统性突破，完成了从后线到前线、从延长生存到“治愈导向”的一次次跨越。近期，当T-DXd第8次问鼎《新英格兰医学杂志》（NEJM），也再次为全球乳腺癌治疗带来一场新的突破。 近年来，尽管随着全球创新疗法不断革新，HER2阳性乳腺癌的整体治疗效果显著改善，但对于具有高危特征的人群，尤其是肿瘤体积大、分级高、淋巴结阳性及Ki-67高表达患者，其术后5年复发风险依然可达30%，未被满足的临床需求依旧突出。 不过，在HER2阳性乳腺癌的治疗谱系中，第一三共正以连续的DESTINY-Breast系列研究，推动T-DXd从后线逐步前移，一脉相承的研究布局，使T-DXd几乎贯穿了HER2阳性乳腺癌“治愈曲线”的两端。 近期，最新发表在发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）上的DESTINY-Breast09研究现实，T-DXd（DS-8201，德曲妥珠单抗）对于HER2阳性乳腺癌的治疗已被进一步前移。结果显示：T-DXd联合帕妥珠单抗方案在晚期一线治疗中显著优于标准THP方案，中位PFS达40.7个月（对照组26.9个月，HR 0.56，95%CI 0.44–0.71，P<0.00001），客观缓解率85.1%，完全缓解率15.1%。安全性良好，≥3级治疗相关不良事件发生率相近（63.5% vs 62.3%）。 这一结果意味着T-DXd已不仅局限于后线治疗，成为驱动HER2阳性乳腺癌治疗线序前移的关键节点，也为后续在早期人群中的治愈性探索奠定了基础。 而在ESMO大会上，DESTINY-Breast11的研究成果又显示出T-DXd在HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗中的极大潜力。 据悉，早期HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗的标准疗法——以曲妥珠单抗为基础的双靶联合化疗方案，在代表性研究中总体病理完全缓解（pCR）率仅约40%，其中HR阳性患者更是仅为26%～33%，疗效提升空间有限。即便是近年来的优化方案，如TKI联合方案、传统ADC联合方案，pCR率也多维持在40%上下，尚难在高危人群中实现根本性突破。 而针对复发高危HER2阳性乳腺癌的新辅助III期研究DESTINY-Breast11，以T-DXd为核心，对比了传统的ddAC-THP方案，探索ADC在早期治愈性治疗中的可能性。 研究入组患者以高危群体为主——其中45.2%为cT3-4期、89.4%为淋巴结阳性，HR+患者比例高达73.5%，整体风险水平明显高于以往研究。在这样严苛的入组人群中，T-DXd-THP方案依然取得了令人瞩目的结果：pCR率高达67.3%，相比对照组的56.3%提升11.2%（95%CI：4.0–18.3，P=0.003），并在HR+与HR-亚组中均实现一致的pCR疗效提升（61.4% vs 52.3%，83.1% vs 67.1%）。 更重要的是，这一短期疗效已转化为更为积极的生存趋势：事件进展或死亡风险较对照组下降44%（EFS HR 0.56，95%CI：0.26–1.17），预示新辅助阶段获得的pCR提升正在带来实质性预后改善。深度缓解同样令人瞩目——T-DXd-THP组中81.3%的患者达到无或仅少量残存病灶（RCB-0/Ⅰ），较对照组提高12.2%，显示出肿瘤体积显著缩小的趋势。 疗效之外，安全性数据为T-DXd向新辅助治疗的应用扫清障碍。DB-11数据显示，T-DXd-THP组≥3级治疗相关不良事件发生率仅37.5%，明显低于对照组的55.8%；严重不良事件（SAE）也几乎减半（10.6% vs 20.2%）。 在备受关注的间质性肺病/非感染性肺炎（ILD/p）方面，T-DXd在早期阶段就展现出可控风险，任意级别和≥3级事件分别为4.4%与0.6%，均大幅低于对照组。 总体而言，DB-11研究的成功，不仅标志着T-DXd已经正式拓展至乳腺癌早期新辅助治疗领域，更预示着乳腺癌新辅助治疗即将迈入ADC 时代。 而第一三共在ESMO上展示的另一项重磅研究成果——DESTINY-Breast05，则为这一时代提供了“治愈曲线”上的第二个高点。该研究纳入1635例被认为最具复发风险的群体——在接受紫杉类化疗及抗HER2新辅助治疗后仍存在残留浸润病灶的HER2阳性且复发高风险的乳腺癌患者。 研究结果显示，与T-DM1（恩美曲妥珠单抗）相比，T-DXd在主要终点无浸润性疾病生存率（IDFS）和无病生存率（DFS）均改善 53%，两项指标的风险比HR均为0.47（95% CI 0.34–0.66；P < 0.0001）。 换言之，T-DXd可使超过一半的复发或死亡风险得以避免，这一优效幅度在乳腺癌辅助治疗史上前所未有。更进一步的是，该研究还验证了ADC从晚期治疗向早期根治性治疗的可行性，也首次确立了T-DXd在新辅助后残留病灶患者中的标准地位。 从DESTINY-Breast09、DESTINY-Breast11到DESTINY-Breast05，三项研究构成了T-DXd从“治愈前线”到“巩固后线”的双向路径，前者在新辅助阶段推动患者更高pCR率以预防复发，后者则有望革新新辅助治疗后仍存残留浸润性HER2阳性乳腺癌患者的新的标准治疗。可以看到，ADC的角色，首次贯穿了早期HER2阳性乳腺癌“治愈曲线”的两端。 而HER2并非第一三共ADC布局的终点。当HER2阳性乳腺癌治疗实现从晚期到早期的跨越之后，第一三共将同样的技术逻辑，进一步拓展至免疫治疗受限的三阴性乳腺癌（TNBC）人群。 在ESMO大会上，第一三共也向全球展示了Trop2靶向ADC Dato-DXd（DS-1062，德达博妥单抗）TROPION-Breast02研究的突破性进展：Dato-DXd成为首个在免疫治疗不适用的转移性TNBC患者中，同时实现无进展生存期（PFS）及总生存期（OS）双终点获益的TROP2靶向ADC。 研究结果显示，Dato-DXd组相较于化疗组（ICC），在一线治疗中显著延长中位PFS（10.8个月 vs 5.6个月，HR 0.57，95% CI：0.47–0.69，P＜0.0001），疾病进展或复发风险降低43%；同时显著改善中位OS（23.7个月 vs 18.7个月，HR 0.79，95% CI：0.64–0.98，P＝0.0291），降低21%的死亡风险。 这不仅标志着mTNBC治疗即将突破“纯化疗时代”，走入“精准ADC治疗时代”，也让第一三共正式在HER2之外开辟出第二条“黄金管线”。 四项研究共同勾勒出乳腺癌治疗的未来蓝图：HER2 靶点正从晚期走向早期、从生存期延长走向治愈；TROP2靶点则成为免疫治疗空窗患者的新希望。它们让第一三共不仅赢得了乳腺癌领域的技术领先，更以组合式创新重新定义了乳腺癌“治愈”的可能性边界。 02 ADC产品组合奠定全球领跑格局 支撑第一三共取得这一系列成果的，是其独家自研的DXd ADC技术平台。 事实上，在ADC药物开发的历史上，很少有一家企业能同时主导“机制创新-临床验证-全球商业化”的全链条过程，而第一三共正是这极少数之一。DXd ADC平台的核心由三部分组成：可裂解四肽连接子、拓扑异构酶 I 抑制剂（DXd）、以及高亲和力单克隆抗体。这样的结构设计，使药物能够稳定存在，而在肿瘤细胞内能高效释放载荷，实现“高精准+强杀伤+低毒性”的理想组合。 除此之外，第一三共还拥有另一个ADC平台，由单克隆抗体与改良吡咯并苯并二氮杂卓（PBD）有效载荷连接组成。 两大平台的价值，在于其不仅诞生了一款成功药物，而是催生出一整套覆盖不同靶点的产品组合。 截至目前，基于自研的两个ADC技术平台，第一三共有7款基于DXd技术的ADC处于全球开发阶段：T-DXd（HER2靶点）与Dato-DXd（TROP2靶点）均已进入商业化阶段；HER3-DXd、I-DXd（B7-H3靶点）、R-DXd（CDH6靶点）、DS-3939（TA-MUC1靶点）与DS-9606（CLDN6靶点）正在快速推进临床。 这些药物的分布范围，几乎覆盖所有实体瘤主流靶点，从乳腺癌、胃癌到卵巢癌、肺癌、结直肠癌，实现了从单点突破到系统布局的跨越。平台的临床价值也在多项ESMO新数据中得到体现： T-DXd在DESTINY-Gastric04、DESTINY-CRC02、DESTINY-PanTumor02等研究中持续扩展泛瘤种适应症；DESTINY-Breast09（LBA18）公布的亚组分析显示，T-DXd + 帕妥珠单抗（P） 相较标准 THP 一线方案显著延长中位无进展生存期（mPFS 40.7 个月 vs 26.9 个月，HR = 0.56，p＜0.00001），并在初诊、复发及 PIK3CA 突变等关键亚组中展现稳定一致的获益。 Dato-DXd的TROPION-PanTumor03研究，在泌尿系统肿瘤领域实现了TROP2 ADC与免疫双特异抗体协同策略的临床验证，为多癌种联合治疗提供了新方向。 R-DXd的REJOICE-Ovarian01研究带来了铂耐药卵巢癌的新希望； I-DXd的IDeate-Lung01研究展示其在脑转移小细胞肺癌患者中的显著颅内活性。 一系列成果进一步彰显了第一三共 DXd ADC平台在多癌种布局中的体系化创新力与持续突破潜能。 此外，DXd平台的稳定性还直接反映在药代动力学优势上。研究显示，其DAR（药物抗体比）在循环21天后仍维持高水平，较传统ADC连接子更稳定，有效降低游离毒素泄漏风险。这使第一三共能够在不牺牲安全性的前提下，持续提高载药量与疗效强度，成为当前ADC设计的行业标杆。 值得一提的是，第一三共已建立覆盖日本、美国、欧洲的多中心研发体系，与阿斯利康、默沙东等合作伙伴形成合作网络。 ESMO 2025对第一三共而言，并不仅是又一次数据更新，而是一场“领跑者”向“开拓者”转身的象征。就像第一三共主导以T-DXd为代表的ADC药物在乳腺癌领域持续取得突破性进展：一方面，不断拓展抗HER2治疗的边界，使获益人群从HER2阳性扩大至HER2低表达乳腺癌；另一方面，治疗线序也在快速前移，从晚期HER2阳性乳腺癌三线治疗的DESTINY-Breast02，到二线治疗的 DESTINY-Breast03，再到成功挑战一线THP标准方案的DESTINY-Breast09，直至此次在ESMO大会上以DESTINY-Breast11实现早期新辅助阶段的显著pCR提升，T-DXd完成了从“生存期延长”到“治愈导向”的关键跨越。每一项研究都在不断刷新临床预期。 凭借这一系列成果，第一三共正构筑起以 DXd 技术为核心、贯穿乳腺癌全病程管理的体系化创新路径。 如今，当业界谈论ADC的标准设计、疗效验证与安全评估时，几乎所有讨论都绕不开DXd模型。可以看到，未来的第一三共，正瞄准更高层次的整合目标： 通过多靶点ADC联合免疫疗法，探索肿瘤的“组合突破”； 推动ADC在早期疾病的根治性治疗中取代部分化疗方案； 以DXd平台出发，构建全新一代载荷化学与连接子体系，为下一轮ADC升级奠基。 全球ADC药物的历史正进入第三幕——从药物创新，走向标准疗法升级。在这一过程中，第一三共的角色不再只是参与者，而是航程的领拓者。就像DB-11研究在新辅助治疗领域点燃的“ADC治愈之火”，它让人们看到，未来的抗肿瘤市场竞争，或许不再以生存延长为终点，而是以“治愈可能性”为起点。 一审| 黄佳 二审| 李芳晨 三审| 李静芝