Datopotamab Deruxtecan

“组合竞争”时代。 撰文丨粽哥2025 一场由联合疗法驱动的治疗范式革命正在进行。 辉瑞胸部肿瘤学负责人Arati Rao在9月12日抛出重磅发言：“公司目前并不打算开展PD-1/VEGF双抗与标准治疗或安慰剂直接对照的临床研究，而是选择与ADC联合使用。”并进一步补充，“我们的时间更应该用在为真正需要的患者提供该药物联合化疗或其他疗法的治疗上”。 辉瑞的开发思路，是联合疗法成为创新药未来发展方向之一的缩影。这一案例并非孤例，而是代表了当前创新药研发的一个显著趋势：从“单兵作战”到“协同作战”的转变。 联合疗法究竟有何独特优势？它将如何解决当前新药研发的痛点？ 联合疗法的破局之道 目前，新药研发存在一些痛点，比如单药治疗存在响应率低、治疗效果有限、不可避免的耐药性等局限性。 与此同时，药企为了争夺市场份额，盲目跟风研发，导致“me-too”药物泛滥、同质化竞争白热化，不仅推高了研发成本，还未能同步提升临床效益。 就在医药研发亟待新的变革之际，联合疗法带来了“破局”。 凭借多靶点、多通路的协同机制，联合疗法能提升疗效和治疗应答率、延缓耐药的发生，保持持久的抗肿瘤活性，显著提升了临床价值。 一个典型的案例是，奥希替尼联合化疗对比奥希替尼单药显著延长EGFR突变一线晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者生存期，III期FLAURA2研究结果显示，联合治疗组vs单药组的中位OS为47.5vs37.6个月，取得了近10个月的额外OS获益。 另外，在肺癌免疫耐药方面，联合疗法也展现出可喜的潜力。 针对PD-(L)1耐药NSCLC患者，PD-1/CTLA-4双抗卡度尼利单抗（AK104）联合安罗替尼及多西他赛表现出惊艳且具有前景的抗肿瘤疗效，根据AK104-IIT-018研究结果，6个月PFS率为56.9%（多西他赛单药为30%），中位PFS为6.5个月（多西他赛单药为4个月），DCR高达94.0%，几乎所有患者的肿瘤都受到有效控制。 除了肺癌，康方生物还针对AK104开展了多项联合用药的临床研究，覆盖宫颈癌、胃癌、肝细胞癌、胰腺癌等多个癌种。这种“广撒网”式的打法，无疑能大幅提升AK104的临床价值。 卡度尼利单抗（AK104）在研管线/图片来源：中信建投证券研报 除了临床价值，联合疗法还能释放更大商业价值。这一点在奥希替尼上再次得到了验证。 奥希替尼是阿斯利康第二大畅销药，但作为一款老产品，不仅销售增速已明显放缓，还面临着耐药困境。尤其是在肺癌领域，包括强生的埃万妥单抗等众多竞品正在虎视眈眈。 为巩固市场地位、延长产品生命周期，阿斯利康为奥希替尼布局了全方位的联合用药战略，以覆盖更广泛的患者人群和治疗场景，包括联用化疗强化一线、联用吉非替尼应对C797S耐药、联用赛沃替尼克服MET扩增耐药、联用TROP2 ADC德达博妥单抗（Dato-DXd）治疗难治性患者。 2025年6月，和黄医药的赛沃替尼联用奥希替尼获NMPA批准上市，用于治疗伴有MET扩增的接受一线EGFR抑制剂治疗后疾病进展的EGFR突变阳性局部晚期或转移性非鳞状NSCLC患者。根据SACHI III期研究数据，赛沃替尼联合奥希替尼组的中位PFS达8.2个月，相比化疗组延长3.7个月，联合治疗组vs对照组的ORR为58%vs34%。 实际上，上述案例只是创新药行业进入“组合竞争”时代的一个缩影。 “组合竞争”时代 联合治疗策略形式多元，包括不同作用机制药物的组合（比如帕博利珠单抗联合化疗）、免疫检查点抑制剂之间的联合（如PD-(L)1抑制剂联用CTLA-4、LAG-3或TIGIT抑制剂等）、不同技术平台疗法的联用（如IO双抗联合ADC）等。 这些联合治疗策略并非简单堆砌，已在各个疾病领域实现“1+1>2”的协同效应，共同谱写了轰轰烈烈的“组合竞争”时代。 目前，联合治疗策略已在实体瘤领域得到了充分验证，尤其是肺癌领域。 例如，基于III期MARIPOSA研究的数据，埃万妥单抗联合兰泽替尼于今年8月在中国获批上市，一线治疗具有EGFR外显子19缺失或外显子21置换突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者，为EGFR突变晚期NSCLC患者提供了一种新的、无需化疗的一线治疗选择。 根据III期MARIPOSA研究结果显示，埃万妥单抗联合兰泽替尼方案OS风险比（HR）为0.75，3.5年OS率提升至56%，中位PFS延长至23.7个月。此外，在颅内疗效方面，联合组颅内持续缓解时间（icDoR）达35.7个月，较奥希替尼组延长约6.1个月，为脑转移患者提供了更持久的疾病控制。 另外，信达生物/劲方医药的中国首款KRAS G12C抑制剂氟泽雷塞联合西妥昔单抗在初治晚期NSCLC患者中表现出显著的抗肿瘤活性和良好的耐受性，KROCUS研究数据显示，ORR达81.8%，DCR为100%，为KRAS G12C突变患者提供了一种潜在的“无化疗”一线治疗选择。 联合治疗策略在实体瘤领域得到了广泛应用，但这仅仅是当前联合疗法研发如火如荼的“冰山一角”。 在血液瘤领域，联合用药的探索一直在进行。 针对慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）患者，百济神州新一代BCL-2抑制剂索托克拉（Sonrotoclax，BGB-11417）单药治疗的ORR为72.4%，而索托克拉联合BTK抑制剂泽布替尼治疗的ORR为95.7%。 索托克拉开启多项联合用药探索/图片来源：百济神州2025年第三季度临床试验附录 在代谢领域，诺和诺德围绕司美格鲁肽布局了多项重要的联合用药管线，通过协同机制增强减重和降糖效果。最受关注的产品之一是CagriSema，即司美格鲁肽+卡格列肽（胰淀素类似物）的复方制剂，目前处于III期临床阶段，其中，REDEFINE项目针对肥胖/超重，EIMAGINE项目针对2型糖尿病。REDEFINE1的III期临床试验显示，68周后平均体重降幅达22.7%，显著优于司美格鲁肽单药（体重下降约为16%）。 国内歌礼制药也开发了一款治疗肥胖症的减重不减肌的THRβ选择性小分子激动剂ASC47，支持每月一次至每两月一次给药。在头对头比较的DIO小鼠模型中，低剂量ASC47与司美格鲁肽联合用药比司美格鲁肽单药疗法多减重56.7%，且不减肌。 针对痛风，在美国完成的一项I期健康志愿者的研究结果显示，益方生物的URAT1抑制剂D-0120联合非布司他具有协同降尿酸作用，联用效果比单药效果明显增强，且具有良好安全性和耐受性。 “PD-(L)1+X”联合疗法盛宴 “PD-(L)1+X”无疑是当下最火热的联合疗法策略，覆盖PD-(L)1+化疗、PD-(L)1+免疫检查点抑制剂（如CTLA-4、LAG-3、TIGIT等）、PD-(L)1+抗血管生成药物、PD-(L)1+ADC等多种类型。 最负盛名的是帕博利珠单抗（K药，Keytruda）联用维恩妥尤单抗（Padcev），改变了晚期尿路上皮癌（UC）的治疗格局，开启了PD-1+ADC联合治疗的新时代。其中，默沙东的PD-1单抗K药是免疫治疗领域的标杆，Padcev是由安斯泰来和Seagen（现被辉瑞收购）联合开发的Nectin-4 ADC。 EV-201 cohort 2研究结果显示，Padcev单药治疗转移性UC患者的ORR为51%，OS达14.7个月，PFS为5.8个月。而EV-302研究结果显示，Padcev联合K药组患者cORR为67.5%，而化疗组为44.2%；亚洲亚组数据尤为亮眼，联合方案可将mPFS从6.3个月延长到12.5个月，为化疗的近2倍，疾病进展或死亡风险显著降低55%，ORR高达72.2%。 以上可以看出，联合治疗显著提升了临床价值。这也是辉瑞在开发重要管线PD-1/VEGF双抗时，选择联用ADC的原因。 目前，还有不少PD-(L)1/VEGF双抗正在开展联合化疗的研究，包括康方生物AK112（依沃西单抗）、BMS/BioNTech的BNT327(原PM8002)、三生制药/辉瑞的SSGJ-707、君实生物JS207、宜明昂科IMM2510。 PD-(L)1/VEGF 双抗开启众多头对头临床研究/图片来源：国金证券研报 此外，PD-(L)1/VEGF双抗也正在探索ADC联合用药，包括BNT327开展了联用TROP2 ADC、HER2 ADC、B7H3 ADC等多项II期研究；国产ADC龙头荣昌生物拥有丰富ADC矩阵，开展了RC148联合RC48（HER2 ADC）、RC118（Claudin 18.2 ADC）、RC88（MSLN ADC）等多项研究。 根据2025年AACR大会公布的I/IIa期试验数据，PM8002（现BNT327）联合DB-1305（TROP2 ADC）在早期可评估的13名2-4线卵巢癌患者中7名部分缓解（PR），3名疾病稳定（SD），ORR为54%，DCR为77%。而在“冷肿瘤”亚组中，PM8002单药治疗早期临床数据取得ORR为20.6%、mPFS为8.3个月。 RC148主要在研临床试验/图片来源：太平洋证券研报 此外，阿斯利康正在开展多项PD-1/TIGIT双抗AZD2936（Rilvegostomig）联用ADC的III期研究，包括HER2 ADC德曲妥珠单抗（DS-8201a，T-DXd）和TROP2 ADC德达博妥单抗（Dato-DXd）。 目前，AZD2936联合氟嘧啶和德曲妥珠单抗对比曲妥珠单抗联合化疗和K药一线治疗HER2阳性胃癌的III期研究、AZD2936联合T-DXd对比标准治疗（吉西他滨＋顺铂和度伐利尤单抗）一线治疗HER2+胆道癌患者的III期研究、AZD2936联合Dato-DXd或单药治疗相比K药单药用于PD-L1高表达且基因阴性的非鳞NSCLC III期研究，均正在进行中。 结语 如火如荼的研发现状，充分证明联合疗法是创新药的未来发展方向之一。 联合疗法不仅改变了治疗模式，还将重塑整个创新药行业的研发模式、商业生态和竞争规则。唯有深刻理解这一趋势并积极布局的企业，才能在未来立于不败之地。 END 往期精彩内容 “重磅炸弹”是如何炼成的？阿哌沙班的百亿征程 穷人命只需6%剂量，最优解与可及性如何抉择？ 三强争霸：PD-(L)1/VEGF双抗的“速度与激情”

点击上方蓝字 关注我们 编者按：抗体偶联药物（ADC）是近年来变革乳腺癌治疗格局的决定性力量，其中以TROP2为靶标的ADC药物，已在晚期激素受体阳性、HER2阴性（HR+/HER2-）乳腺癌和三阴性乳腺癌（TNBC）治疗中取得里程碑式突破，惠及既往治疗选择有限、预后相对较差的众多患者，如在刚刚落幕的2025欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，已基于治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的III期TROPION-Breast01（TB-01）研究积极结果，在我国获批上市的TROP2 ADC德达博妥单抗（Dato-DXd），又报告了在TROPION-Breast02（TB-02）研究中同时改善晚期TNBC无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的双阳性结果，将进一步丰富临床治疗选择。《肿瘤瞭望》在近日召开的第八届上海国际肿瘤内科学大会（SIMOS）现场，特邀复旦大学附属肿瘤医院王红霞教授、福建省肿瘤医院刘健教授，共同详细解读TROP2 ADC最新重磅临床研究成果，探讨Dato-DXd等TROP2 ADC在不同乳腺癌亚型中应用的循证医学证据和临床价值。 01 《肿瘤瞭望》：您如何评价近期TROP2 ADC在晚期TNBC领域报告的最新临床研究成果，研究成果预计将如何变革临床实践？本届SIMOS大会期间，国内外专家对研究成果进行了怎样的交流？ 王红霞 教授 复旦大学附属肿瘤医院 近期ESMO年会上公布了两项评估TROP2 ADC用于不适合免疫一线治疗mTNBC患者的III期临床研究结果，即TB-02研究与ASCENT-03研究主要分析结果，引发与会专家和全球学界热议，我们也在本届SIMOS上邀请专家分享ADC用于mTNBC治疗的现状，并与参会专家展开了相关课题的积极讨论。 TROP2 ADC在上述两项研究中的疗效均优于化疗，其中TB02研究数据显示，Dato-DXd组由BICR评估的中位PFS，较研究者选择的化疗（ICC）组显著延长了5.2个月，疾病进展或死亡风险显著下降43%（10.8个月 vs. 5.6个月，HR=0.57，P＜0.0001），同时Dato-DXd组患者中位OS较ICC组显著延长5.0个月，疾病死亡风险显著下降21%（23.7个月 vs. 18.7个月，HR=0.79，P=0.0291），即取得PFS、OS的双阳性结果，且各亚组患者接受Dato-DXd治疗均有较为一致的PFS/OS获益。在客观缓解率（ORR，62.5% vs. 29.3%）、中位缓解持续时间（mDoR，12.3个月 vs. 7.1个月）等疗效终点方面，Dato-DXd也显著优于化疗。 △TROPION-Breast02研究由BICR评估的PFS数据 同时，Dato-DXd也在TB-02研究中表现出良好的治疗安全性，尽管Dato-DXd组的治疗持续时间为ICC组的2倍以上，但两组≥3级治疗相关不良事件（TRAE）和严重TRAEs发生率基本相似（≥3级TRAEs：33% vs 29%，严重TRAE：9% vs 8%），且Dato-DXd治疗相关的≥3级中性粒细胞减少发生率较低（<1% vs 4%），也未报告TRAE导致的患者死亡。 △TROPION-Breast02研究总体安全性 我相信TB-02等最新研究结果，将推动TROP2 ADC在mTNBC一线治疗中“迭代”化疗，成为新的标准治疗方案；结合适应证获批情况，2026年中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南、中国抗癌协会（CACA）乳腺癌诊治指南与规范等国内外权威指南/共识，预计也将推荐TROP2 ADC用于晚期TNBC一线治疗中更广大的患者群体。 02 《肿瘤瞭望》：此前Dato-DXd已基于TB-01研究结果，在我国正式获批上市，能否对研究结果及中国患者亚组数据进行深入剖析？ 刘健 教授 福建省肿瘤医院 TB-01研究是一项全球性、随机、开放标签、III期临床研究，共纳入732例HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，按1:1比例随机分组接受Dato-DXd治疗或化疗；研究入组患者特征贴合临床实践，且治疗挑战性较大：大多数（82.5%）患者既往已接受过CDK4/6抑制剂治疗，全部患者均在晚期阶段接受过化疗，既往是缺少有效治疗选择的患者群体。 TB-01研究结果显示，接受Dato-DXd治疗的患者中位PFS达6.9个月，显著高于化疗组的4.9个月（HR 0.63；95% CI，0.52-0.76；P<0.0001），即TB01研究达到双主要终点之一的PFS阳性结果；亚组分析显示，既往化疗使用情况、CDK4/6抑制剂使用情况等不影响Dato-DXd治疗获益；此外，Dato-DXd治疗组ORR相对较高（36.4% vs 22.9%），mDoR也较长（6.7个月 vs 5.7个月）。在安全性方面，Dato-DXd治疗组≥3级TRAEs发生率明显低于化疗（20.8% vs 44.7%），因TRAE导致剂量减少（20.8% vs 30.2%）和剂量中断（11.9% vs 24.5%）发生率也较低，提示较好的治疗耐受性。 △TROPION-Breast01研究全球人群中由BICR评估的PFS情况 此外，TB-01研究共纳入83例中国患者，中国患者队列数据显示，Dato-DXd治疗中国患者的获益与全球人群一致，PFS、ORR数值上甚至更优，如mPFS达到8.1个月，接近化疗组（4.2个月）的2倍（HR=0.54），ORR则超过化疗组的2倍（38.6% vs. 17.9%），安全性特征同样与全球人群一致，即Dato-DXd组≥3级TRAEs发生率远低于化疗（27.3% vs 55.6%），以上数据为Dato-DXd用于中国患者提供了直接的疗效和安全性证据。 03 《肿瘤瞭望》：目前国内已有多种TROP2 ADC获批上市，但不同TROP2 ADC的疗效和安全性特点存在显著差异，反映出药物设计和作用机制上的明显不同，其中Dato-DXd有哪些独到之处？ 王红霞 教授 复旦大学附属肿瘤医院 ADC药物近年来的发展十分迅猛，其药物设计理念也已经广为人知。此前ADC药物常被称为“魔法子弹”，其由抗体、载荷与连接子三部分组成，而在实际使用过程中，以上三部分的特点及药物抗体比（DAR）、是否具有“旁观者效应”等因素，均会直接影响ADC药物的疗效和安全性，因此不能将靶向同一靶点的ADC药物等同视之，需要结合药物设计和临床研究实际表现，分析不同ADC的优缺点和适用人群。 Dato-DXd在设计上采用对TROP2具有高度选择性的人源化IgG1抗体，可通过特异性结合为后续精准递送载荷奠定基础，且能够减少与正常细胞表面TROP2的非特异性结合，降低不良反应发生风险；药物载荷DXd为高效拓扑异构酶Ⅰ抑制剂、抗肿瘤活性强，且具有较高的细胞膜渗透性，可通过旁观者效应杀伤目标癌细胞及周围癌细胞，还可在血液循环中被快速清除；基于GGFG序列的四肽连接子则兼具在血液循环中高度稳定、在癌细胞内可快速释放载荷的两大特点，确保载荷可有效释放，并减少提前释放导致的全身毒性。 最后，Dato-DXd的DAR值经优化确定为4，既保证药物具有足够的抗肿瘤活性，又能在一定程度上减少因过高药物载荷带来的不良反应，如临床前研究中DAR较高时出现的皮肤毒性和食管粘膜损伤，可使Dato-DXd治疗相关毒性减少，扩大临床治疗窗。上述药物设计层面的考量和优化，也得到Dato-DXd在临床研究中良好疗效和安全性印证。 04 《肿瘤瞭望》：您期待TROP2 ADC下一步在晚期TNBC乃至整个乳腺癌治疗领域开展哪些探索？ 刘健 教授 福建省肿瘤医院 首先期待在晚期TNBC领域，TROP2 ADC的使用范围和用药方案持续拓展，如正在进行中的TB-05研究，将评估Dato-DXd与免疫治疗一线联合使用的疗效和安全性。ESMO年会上公布的BEGONIA研究队列7数据已显示，Dato-DXd联合度伐利尤单抗一线治疗晚期TNBC有良好初步疗效，治疗ORR高达79%，患者mPFS达到14个月，且治疗获益不受PD-L1表达水平限制，队列8治疗PD-L1高表达患者时，Dato-DXd联合度伐利尤单抗一线治疗的ORR则高达81.8%，都提示方案的良好前景。 未来，Dato-DXd还有望实现对TNBC全病程的覆盖，如已开展用于可手术TNBC的新辅助/辅助治疗TB-03/04临床研究，初步疗效数据有望在明年公布；后续临床研究也可探索ADC+ADC、ADC+免疫新药等治疗方案，尝试破解治疗耐药、提高疗效，Dato-DXd良好的安全性有望在联合治疗或ADC序贯治疗等创新用药模式中体现独特价值。而在其它亚型如HR+/HER2-乳腺癌中，TROP2 ADC也可继续探索对化疗的“迭代”，并寻找新的生物标志物以指导精准用药，如治疗HER2低表达/超低表达/零表达患者，探索以液体活检评估特定标志物等。 王红霞 教授 主任医师、博导、复旦大学教授、上海交通大学特聘教授 复旦大学附属肿瘤医院大内科主任细胞与基因治疗中心中心主任I 期临床研究病房主任中国抗癌协会肿瘤异质性与个体化治疗专委会主委上海抗癌协会副理事长上海医师协会肿瘤学分会副会长国家杰青获得者，国家重点研发计划首席 获国家杰青、中国青年女科学家奖、全国巾帼建功标兵、中国肿瘤青年科学家奖、上海市优秀学术带头人、上海医树奖、上海医务工匠等 主攻乳腺癌的精准诊治与实体肿瘤免疫治疗 在Cell Res、Nat Cell Biol、Cancer Discov、Sci Transl Med、Nat Commun、Sci Adv、PNAS等发表论著 50 多篇，申请国家专利 20 项，PCT专利1项带领团队入选国家临床重点专科、国家乳腺肿瘤综合诊疗示范中心，高水平地方高校临床研究创新团队与战略核心团队等 刘健 教授 乳腺肿瘤内科主任 福建省人大常委、民进福建省委副主委 福建省保健委专家 福建省卫健委肿瘤化学治疗质量控制中心主任福建省医学会乳腺病学分会主任委员福建省医师协会肿瘤内科医师分会主任委员中国医师协会乳腺疾病专家培训委员会副主任委员中国初级保健智慧与健康基金会乳腺疾病分会副主任委员中国人体健康科技促进会乳腺疾病分会副主任委员福建省红十字会大病救助基金监委会副主任委员福建省医学会罕见病分会副主任委员中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专业委员会常务委员中国临床肿瘤学会肿瘤心脏病学专家委员会常务委员《医学参考（乳腺频道）》常务编委国家卫生计生委合理用药专家委员会乳腺肿瘤组委员兼秘书国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会委员国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会委员中华医学会肿瘤学分会乳腺学组委员中华预防医学会妇幼保健分会乳腺学组委员中国医师协会肿瘤医师分会委员中国临床肿瘤学会人工智能乳腺癌规范化诊疗项目首席专家《JCO中文版乳腺肿瘤专刊》《中华内分泌外科杂志》《肿瘤学杂志》《欧洲肿瘤年鉴中文版（乳腺癌）》《中华肿瘤杂志》《临床肿瘤学杂志》《中国肿瘤》编委 （来源：《肿瘤瞭望》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。