默克发布Nirogacestat治疗硬纤维瘤III期临床试验长期数据

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2025年10月21日，德国默克宣布其口服γ-分泌酶抑制剂OGSIVEO（nirogacestat）的最新研究成果。这一用于治疗需系统治疗的进展性硬纤维瘤成人患者的III期DeFi试验的长期疗效和安全性数据已在《临床肿瘤学杂志》（JCO）上正式发表。研究的最终数据分析显示，接受OGSIVEO治疗长达四年的患者，其肿瘤缩小程度显著提高，客观缓解率显著增强，症状控制持续且稳定，同时安全性特征与早期分析一致。该研究长期数据证实了OGSIVEO的持续疗效：缓解率随着治疗时间的延长而不断提高。

 

DeFi试验是一项全球范围内多中心、随机双盲、安慰剂对照的研究，其长期随访结果显示：
客观缓解率（ORR）稳步上升：在第一年，ORR达到34.3%（24/70），而持续接受治疗四年的患者，其ORR上升至45.7%（32/70）。自2022年4月的主要分析后，新增3例完全缓解（CR）和3例部分缓解（PR），累计实现CR 8例（11.4%）和PR 24例（34.3%）。
肿瘤缩小幅度大幅改善：根据RECIST 1.1标准评估，一年的治疗后，患者的靶肿瘤体积中位缩小32.3%（n=46），而经过四年治疗的患者中位缩小幅度达75.8%（n=15）。
患者报告的结局（PRO）显示出早期改善且长期维持：在疼痛、特异性症状严重程度、身体功能和生活质量等方面，患者在治疗第2周期（首次评估）即表现出显著改善，并维持至45个月。安全性方面，不良事件发生率在长期治疗中呈下降趋势
OGSIVEO的安全性与主要分析保持一致，治疗期间常见不良事件（TEAEs）的频率和严重程度在治疗的第二至四年间有所下降。主要不良事件（≥15%发生率）包括腹泻、卵巢毒性、皮疹、恶心、疲劳、口腔炎等。研究同时提示需关注腹泻、卵巢功能、肝毒性、和非黑色素瘤皮肤癌等风险，并提出相关监测和剂量调整建议。

 

专家观点：长期数据为临床决策提供的重要依据
美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心肉瘤内科副教授Ravin Ratan指出：“硬纤维瘤因其局部侵袭性和不确定的生长特性，常导致患者遭受疼痛和功能损伤。这次的长期数据显示OGSIVEO在疗效和安全性方面的持续性，为临床医生提供了调整治疗策略的重要依据。”

 

SpringWorks Therapeutics全球医学事务高级副总裁Uche Iloeje表示：“这是目前硬纤维瘤系统治疗领域最大规模的前瞻性长期随机对照研究，显示持续治疗对患者具有重要的临床意义。”

 

疾病背景与治疗现状
硬纤维瘤是一种罕见的软组织肿瘤，尽管它不会转移，但具有强烈的局部侵袭性，术后复发率高达77%。在美国，每年约新增1650例病例，尤其在20至44岁的女性中发病率较高。当前的临床指南推荐多数患者应以系统治疗作为一线方案。OGSIVEO是目前首个在美欧获批用于硬纤维瘤的γ-分泌酶抑制剂，并获得了FDA和EMA的孤儿药认证。

 

研究设计与数据基础
DeFi试验（NCT03785964）吸收了142例在12个月内肿瘤进展速度达到或超过20%的患者，这些患者被随机分配接受OGSIVEO（150mg，每日两次）或安慰剂治疗。试验的主要终点是独立盲法评估的无进展生存期（PFS），次要终点包括ORR和患者报告结局等。此次在JCO发表的数据提供了自2022年主要分析后延长约2.5年的随访结果。

 

重要安全信息提示
在进行治疗时，患者需在医生指导下关注以下风险：
- 腹泻：发生率为84%，其中16%为3级；需及时对症处理并进行剂量调整。
- 卵巢毒性：可能影响女性的生育能力，建议在治疗开始前进行风险评估。
- 肝毒性：30%的患者出现ALT升高，6%为3级；需定期监测肝功能。
- 非黑色素瘤皮肤癌：包括基底细胞癌（1.4%）和皮肤鳞状细胞癌（2.9%）的风险，治疗期间需定期进行皮肤检查。
- 电解质异常：应定期监测并补充低磷血症（65%）和低钾血症（22%）。
- 胚胎及胎儿毒性：禁用于孕妇，育龄女性在治疗期间及停药后1周内需采取有效的避孕措施。

总结
OGSIVEO在四年长期数据中显示出作为硬纤维瘤系统治疗重要药物的潜力：持续的治疗不仅能够进一步提高肿瘤的缓解深度，其安全性也在可控范围内。这一突破为那些在疾病反复进展中挣扎的罕见病患者提供了更为明确的长期治疗方案。

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