饮冰十年，热血不减——Lecanemab背后的故事

经过了Aducanumab的风波，在渤健和卫材探索抗阿尔茨海默病药物的长期努力下，终于找到了可能改变公司命运的Blockbuster潜力药品Lecanemab。对于最近几年经历低谷的渤健而言，这无疑是救命稻草。作为在二十年间首次FDA全面批准的Alzheimer药物，这次也许为全球深受此病困扰的病患带来的一丝希望。

从一月份的快速批准，到六月FDA咨询专家会议，再到现在的完全批准，Lecanemab的里程碑走的异常顺利。其背后是包括Aducanumab在内的一系列药物失败的铺垫，以及Biogen和Eisai多年的努力。同时也有FDA以及其他监管机构在Alzheimer药物监管体系的不断完善。

Lecanemab的批准背后，是Biogen和Eisai的短暂胜利，它们即将面临公司的最终大考——商品化。这也是FDA的短暂胜利，在遭到质疑后或许找到了更多加速Alzheimer药物审查和guideline文件。而Alzheimer疾病的发病机制的复杂性，仍然需要更深入的研究和探索。

回顾Aβ：前车之师

有关阿尔茨海默病的发病机理，有两大主流猜想：一是细胞外β-淀粉样蛋白形成沉积，二是细胞内Tau蛋白过度磷酸化，引发神经元纤维缠结。许多专门研究确定了淀粉样蛋白生成途径参与了阿尔茨海默病的发病过程。例如Aβ40，Aβ42和Aβ43，是β -和γ -分泌酶按顺序裂解淀粉样前驱蛋白(APP)形成的物质。这些物质能够组合成难溶的β -片状纤维聚集体，并在脑实质和大脑血管外沉积，这会破坏突触的构造和功能，从而导致认知损伤和痴呆症状的出现。

Lecanemab并不是第一个靶向Aβ的药物，起初，其发展进度甚至稍显滞后。在同领域内，许多产品由MNC研发，然而至今，Lecanemab成为了唯一成功获得药品批准的产品。Lecanemab相比同靶点却研发失败的治疗药物，究竟有哪些过人之处让其脱颖而出呢？

依据智慧芽新药情报库和相关文献，此前曾有四种靶向Aβ的药品在Phase III临床试验中失败，包括Bapineuzumab，Crenezumab，Gantenerumab和Solanezumab。这些药品的研发，无不是以辉瑞、礼来和强生等MNC公司进行开发。

在17个临床研究中，12585名AD患者被分为不同的亚组，他们分别接受了这些宣告失败的药物治疗，其中也包括Aducanumab。以此为观察，也许在Alzheimer推进到后期所需要的经济与人力成本，也许就是造就了MNC在这个领域中享有主导地位的原因之一。考虑到MNC在临床设计上出现失误导致研究失败的可能性应该不太大，难点可能更多的是因为Aβ的多种形态带来的挑战，比如其可能的单体、寡聚体、原纤维、纤维和斑块状态，以及斑块的复杂形成过程和多样性。这些因素都可能增加了抗体研发和设计的困难，所以，出现临床结果差异的原因可能还是源于抗体本身的设计导致治疗后的免疫反应及病理改变。

经历了近20年的曲折历程，从错误的尝试到现在的部分成果，A β的研究获得了一定的突破。未来进一步探讨A β假说在Alzheimer发病机制中的作用仍旧是重中之重的工作，另外根据前面几款失败药物的经验，对A β药物治疗Alzheimer的临床前研究一定要透彻，对于Alzheimer的发生，始于淀粉样蛋白的堆积，而导致认知功能受损则是病变过程的最后一个步骤。因此，必须尽早对A β单克隆抗体的疾病修复疗法（DMT）进行研究，并继续探寻单抗能否通过鼻腔或者大脑内部直接进入大脑的可能，这都是A β药物研究未来需要解决和发展的重要课题。

回顾Biogen：十年等来救命稻草

Biogen，作为全球少数的从Biotech转变为Biopharma的企业，花了近30年的时间。在1978年成立后，经过了多次并购与合作，终于在1996年迎来了其产品Avonex（干扰素β-1a）的获批和上市。2002年后，公司通过Avonex实现了迅速的增长。而在2013年，其产品Tecfidera（富马酸二甲酯）获得了FDA的认可，并很快就成为了公司的利润增长点，使其成为了多发性硬化症（MS）药物的领头羊。

然而，随着罗氏（Genentech）研发了14年的CD20抑制剂Ocrevus（奥瑞珠单抗 ocrelizumab）的出现，以及Tecfidera的专利被仿制药成功挑战，导致MS销售额在近两年持续下降。据了解，根据Biogen 2022年的财报，Biogen当年的收入为101.73亿美元，其中MS产品收入为54.3亿美元，占据Biogen年收入的53.3%。在今年第一季度，其总营收为24.63亿美元，同比下降2.7%，MS药物收入的下降趋势直接影响了Biogen的财务状况。

然而作为全球领先的神经科学公司，Biogen在ALS、阿尔茨海默病、脊髓性肌萎缩病和抑郁症等领域都有业务布局，但阿尔茨海默病领域在Biogen的布局中最为重要。自2007年从Neurimmune公司引入Aducanumab以来，2014年Biogen和卫材公司达成了针对阿尔茨海默病新药研发的合作协议，两家公司共同完成了Aducanumab和Lecanemab的临床开发工作并取得了若干成果。

Biogen最初的打算是构建一个以多发性硬化症（MS）药品为主导的产品线，并辅以阿尔茨海默病药物逐步进行推进，以此在这个巨大的市场中占据主导地位。然而，由于在MS领域的连续挫折，以及Aducanumab项目的各种困境，Biogen似乎只能把所有的希望寄托在Lecanemab这一项目上面。而对Lecanemab全球商业化的期待，我们也可以从Biogen即将公布的财务报告中寻找答案。

此外，前文并没有提到，在目前的发展阶段，Lecanemab还面临着一个重要的竞争对手，那就是礼来公司开发的Donanemab。这两款药物在许多方面都有着相似之处，他们瞄准的都是阿尔茨海默病患者，并且都通过清除β淀粉样蛋白来降低认知功能恶化的速度。目前看来，Biogen在这场竞争中的起步阶段领先了礼来公司至少半年。然而在商业信誉上，Aducanumab的发展过程无疑损失了Biogen的一部分声誉，Lecanemab能否改变这一局面，打开市场，这需要Biogen尽快给出答案。

从现在的情况来看，尽管目前看来阿尔茨海默病领域仍是一个较为空白的市场，但是进入这个市场的门槛相当高。短时期内，能够撼动Biogen和礼来两家公司地位的可能性很小。目前在国内，恒瑞是唯一一家在A β领域继续投入资源的公司。结合目前的市场资本环境，预测在未来几年，国内在阿尔茨海默病领域的发展仍将处于初步探索阶段。

参考资料：

1. Biogen官网；

2. FDA grants Eisai’s Leqembi full approval, opening door to wider use of Alzheimer’s drug

3. lmpact of Anti-amyloid-β MonoclonaAntibodies on the Pathology and Clinical Profile of Alzheimer'sDisease: A Focus on Aducanumaband Lecanemab，Front. Aging Neurosci. 14:870517.doi: 10.3389/fnagi.2022.870517

4. Amyloid-β and Tau: The Trigger and Bullet in Alzheimer Disease Pathogenesis，JAMA Neurol. 2014;71(4):505-508. doi:10.1001/jamaneurol.2013.5847

5. Solanezumab in-depth outcomes: results of the DIAN-TU prevention trial of solanezumab and gantenerumab in dominantly inherited AD. Alzheimers Dement. 16:e038028. doi: 10.1002/alz.038028

6. 同靶不同命，阿尔茨海默病领域7款Aβ单抗临床进展及疗效差异的原因分析，药理毒理开发，曾子像

7. 智慧芽新药科讯：当讨论阿尔兹海默病药物时，我们究竟在期待什么？