Eilean Therapeutics泛FLT3抑制剂ZE46-0134启动急性髓系白血病1期临床试验
2023年8月22日，Eilean Therapeutics宣布其在研药品泛FLT3抑制剂ZE46-0134的1期临床试验启动，首次进行人体给药，治疗急性髓系白血病。
ZE46-0134是Eilean Therapeutics开发的一种高效、高选择性的泛FLT3抑制剂，靶向包括守门突变（gatekeeper mutation）在内的临床相关FLT3突变，同时避免靶向该蛋白的野生型。ZE46-0134是靶向FLT3内部串联重复突变（ITD）、酪氨酸激酶结构域突变（TKD）和其他临床相关的FLT3突变的高效选择性抑制剂。FLT3突变是AML中最常见的突变。FLT3-ITD-F691L突变被认为是守门突变，会导致对所有目前获批的FLT3抑制剂耐药。研究发现，FLT3作为细胞信号传导中一种重要的受体酪氨酸激酶，可以导致细胞的异常增殖，诱导肿瘤发生，特别是与急性髓系白血病（AML）的发生、发展密切相关。研究表明，70％以上的AML患者和急性淋巴白血病（ALL）患者体内FLT3呈高表达。因此，FLT3是治疗AML的重要靶点。由于肿瘤发生与多条信号传递途径有关，研究多靶点受体酪氨酸激酶抑制以减少FLT-3受体酪氨酸激酶抑制剂的耐药性问题，从而提高肿瘤治疗效果已成为目前研究的热点。
急性髓系白血病（AML）是造血系统中增殖、克隆、异常或低分化细胞的恶性肿瘤，其特征是克隆进化和遗传异质性。FLT3是一种跨膜配体激活的受体酪氨酸激酶，通常由造血干细胞或祖细胞表达，在骨髓和淋巴系发育的早期阶段均起重要作用。约30%的AML病例由FLT3突变驱动。大多数接受FLT3抑制剂quizartinib（用于一线治疗）或gilteritinib（用于复发性、难治性患者）治疗的患者，由于出现其他FLT3突变或逃逸机制，最终出现疾病进展。患者肿瘤内大量的FLT3克隆需要持续性的泛FLT3抑制，以避免产生耐药突变，并同时抑制癌细胞逃逸机制。
根据智慧芽新药情报库所披露的信息 (点击下方图片直达 FLT3 靶点注册登录后可免费获得该靶点下的在研药物、适应症、研发机构、临床试验等详细信息)，截止到 2023 年8月23日，FLT3靶点共有在研药物137个，包含的适应症有120种，在研机构214家，涉及相关的临床试验1721件，专利多达16441件……当前获批的药物FLT3抑制剂全部属于小分子药物，单抗、CAR-T、双特异抗体、酶等类型作为新技术处于临床开发阶段。尽管在开发具有更高效力和特异性的新型FLT3抑制剂方面取得了重大进展，但耐药的出现带来了重大挑战。期待ZE46-0134的后续表现，为FLT3耐药癌症患者带来新的治疗选择。
