p53 Y220C药物靶点研发进展

Y220C靶点突变是一种常见的致癌错义突变，与位于DNA结合表面的R249S和G245S相比，Y220C的突变频率稍低（仅占p53错义突变的1.4%）。根据世界卫生组织的统计数据，每年约有7.5万例癌症病例与Y220C突变有关。Tyr-220位于β-三明治结构的表面，连接β链的S7和S8。它的芳香环部分是β-三明治结构疏水核心的组成部分，但羟基基团可以与溶液中的水分子相互作用。Y220C突变会导致p53核心结构域的热能稳定性降低4Kcal/mol，并使位于S3/S4环和S7/S8环之间的Tyr-220突变为Cys-220，在p53表面形成一个疏水空腔，从而引发p53的变性和聚集沉淀。此外，Y220C突变形成的疏水腔远离DNA结合功能结构域，因此该疏水口袋成为设计稳定剂的理想位点。基于该疏水腔的稳定剂设计不会影响p53与DNA的结合，也不会影响其抑制癌症的能力。

根据智慧芽新药情报库的数据，目前已经有6种针对p53 Y220C的药物处于研发阶段。这些药物涵盖了3个不同的适应症，研发这些药物的机构数量达到了6个，已有3种药物在临床试验中取得了积极的结果，为进一步开发提供了有力的依据。此外，已有25项专利和41篇文献涉及到p53 Y220C靶点药物的研究，这反映了该领域的科学活跃度和知识积累。随着不断的研究进展，相信p53 Y220C靶点药物将为相关疾病的治疗带来新的突破。

竞争格局

打开智慧芽新药情报库，搜索药物靶点p53 Y220C，可以看到6条药物信息。其中，PC-14586处于临床1/2期；MRC Laboratory公司的MB-710和MB-725、加科思的JAB-30300、剑桥大学的PK-083、Artivion的PK-9318均处于临床前。

重点药物：PC14586

PMVPharma报道了小分子激活剂PC14586，其结构尚未披露，但可以与Y220C口袋特异性结合，这是第一个进入临床试验的Y220C重新活化剂。

临床前数据显示，PC14586可诱导Y220C p53突变肿瘤的异种移植模型中的肿瘤消退，且在Y220C突变淋巴瘤和肉瘤肿瘤产生的细胞系中的IC50为~192-722nM。此外，当PC14586与抗PD-1疗法相结合时，表现出协同抗肿瘤作用。根据PC14586一期临床试验的结果。

安全性层面看，最常见的治疗引发的不良事件(>15%)包括恶心、呕吐、AST升高、ALT升高、贫血、血肌酐升高和疲劳。最大耐受剂量(MTD)为1500mg，每日2次。

有效性层面看，研究人员根据RECIST v1.1评估，初始日总剂量为1150 mg及以上的患者的ORR为32%(8/25)。在8例有应答的患者中，6例已证实部分应答，2例未证实部分应答，尚待确诊。所有剂量队列的ORR为24%(8/33)。在6种不同的肿瘤类型中观察到反应，包括乳腺癌、子宫内膜癌、前列腺癌、胰腺癌、卵巢癌和小细胞肺癌。当剂量≥1150mg时，在19/25的患者中观察到疾病稳定或部分缓解的最佳反应(76%)。

PMV Pharma围绕着这一靶点申请了11篇专利，涵盖了化合物专利、用途专利、P53突变检测方法专利、小分子与P53蛋白共晶专利等。最早的一篇专利来自WO2017143291，公开了一类带炔基取代的吲哚类化合物。最新的一篇专利US2023024905，公开了这类带炔基取代的吲哚类化合物与P53蛋白共晶。

靶向p53 Y220C突变体的激动剂作为一种新型治疗策略，有望每年治疗超过125,000名携带p53 Y220C突变的癌症患者，并作为一种预防性治疗，以降低Li-Fraumeni综合征的癌症风险。