Infertility, Male

引言 精子发生是一个高度复杂的生物学过程，涉及精原细胞的增殖分化、减数分裂和精子细胞变形等过程。这一过程需要精确的基因表达调控，尤其是在精子变形期，由于染色质高度浓缩，转录活动逐渐停止，翻译后调控在这一阶段显得尤为重要。近年来，液-液相分离（LLPS）介导的生物分子凝聚体在调控细胞功能方面的作用引起了广泛关注。而在精子变形过程中，一个非常显著的事件是近端中心粒与远端中心粒的迁移与形成，其在精子发生与精子中心体形成中均具有关键作用，目前已鉴定出超过30多种的CEP蛋白，但其在精子变形与受精等过程中的作用尚未完全阐明。 近日四川大学华西第二医院生殖遗传与表观遗传实验室许文明团队和中信湘雅生殖与遗传专科医院谭跃球团队合作在Nature Communications上发表了题为CEP112 Coordinates Translational Regulation of Essential Fertility Genes During Spermiogenesis Through Phase Separation in Humans and Mice的研究论文。这项研究揭示了中心体蛋白112（CEP112）在精子形成过程中的关键作用，并为男性不育的分子机制提供了新的见解。 研究团队首先通过全外显子组测序在两例少弱畸形精子症患者中发现了CEP112基因的双等位基因变异。为深入了解CEP112的功能，研究人员构建了Cep112基因敲除小鼠模型。实验结果显示，Cep112缺失导致雄性小鼠不育，表现为精子数量减少、活力下降和形态异常。研究人员发现CEP112在成熟精子定位于精子的颈部和非典型中心粒，并在精子发育过程中形成RNA颗粒，富集了如Fsip2、Cfap61和Cfap74等调控精子发生的关键mRNA。通过多组学分析和实验验证，研究团队证明了CEP112调控目标mRNA的翻译。通过免疫共沉淀和质谱分析，他们确定了CEP112与翻译相关蛋白的相互作用，包括hnRNPA2B1、EEF1A1和EIF4A1。此外，FRAP与体外生化实验证实CEP112与hnRNPA2B1能够在体外发生液-液相分离，形成凝聚体并招募重要的翻译因子和其调控的mRNA。值得注意的是，患者来源的CEP112突变体显示出相分离能力的降低和翻译效率的下降，为理解CEP112突变导致不育的分子机制提供了线索。这些结果表明CEP112通过液-液相分离介导RNA颗粒的组装，从而控制男性生育关键基因的转录后表达。 模式图（Credit: Nature Communications） 本研究深入阐释了CEP112在精子发生中的关键角色，并拓展了我们对生物分子凝聚体调控生殖细胞功能的认识。继刘默芳团队2022年在Science发表FXR1通过相分离调控精子发生中mRNA翻译的研究之后，当前工作进一步突显了中心体蛋白可通过与精子鞭毛发育过程中的关键RNA结合，并通过液-液相分离机制发挥作用，为生殖生物学中相分离现象的理解奠定了基础。同时与临床相关的分析也发现，尽管Cep112的KO小鼠的ICSI的发育结局正常，CEP112基因突变患者在接受ICSI治疗后,出现胚胎发育停滞和种植失败。这一现象揭示了中心粒在小鼠和人类精子功能中的显著差异，表明其作用并非在物种间完全保守。研究结果强调了人类CEP蛋白在男性因素相关的早期胚胎发育中的关键作用。因此,对CEP相关基因突变的分析对于临床靶向检测和干预策略的制定具有重要意义。这些成果不仅为男性不育症的诊疗提供了新思路，也为针对男性不育的调控相分离过程的药物设计与RNA治疗策略设计均提供了可能的分子靶点与治疗思路。 参考文献 https://doi.org/10.1038/s41467-024-52705-8 责编|探索君 排版|探索君 文章来源|“BioArt” End 往期精选 围观 一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版） 热文 Cell | 是什么决定了细胞的大小？ 热文 Nature | 2024年值得关注的七项技术 热文 Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望 热文 CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述

//   麻省剑桥、香港、杭州、上海、巴黎 2024年10月7日 高诚生物医药公司是一家处于临床阶段的免疫调节生物医药公司。公司将于2024年11月6日至10日期间参加在美国德克萨斯州休斯顿市举行的2024年癌症免疫治疗学会（SITC）年度会议。 公司将在会上展示高诚生物开创性的临床战略，重点介绍其运用其药物智能科学（DIS®）平台的预测能力来指导两款创新单克隆抗体的一期临床实验：同类首创（first-in-class）TNFR2激动剂抗体HFB200301及同类最佳（best-in-class）BTLA阻断剂HFB200603。DIS®通过基于单细胞和人工智能/机器学习驱动的方法，帮助选择最有希望的肿瘤类型、剂量方案和患者群体，以提升药物的临床成功率。 高诚生物医药公司独特的DIS®方法能够将复杂的临床数据(包含患者病史、影像、药物动力/药效、及基因测序信息)转化为有意义的患者选择策略，从而提高临床获益率。这种患者数据引导的转化医学策略充分证明公司对创新科研和革新疗法的专注，以满足最迫切的医疗需求。 海报展示详情如下>> 标题：药物智能科学（DIS®）：运用预测性和生成性人工智能来指导同类首创（first-in-class）TNFR2激动剂抗体HFB200301的临床研发 海报编号：1233 报告日期：2024年11月8日，星期五 报告者：高诚生物医药公司Spencer Huggett博士 标题：运用药物智能科学（DIS®）来进行同类最佳（best-in-class）BTLA阻断剂HFB200603的肿瘤类型选择和分子表征 海报编号：1224 报告日期：2024年11月9日，星期六 报告者：高诚生物医药公司Spencer Huggett博士 初步数据的摘要将于11月5日美国东部标准时间9：00公布在SITC官网上。电子版海报将在会议后发布在高诚生物医药官网上。 关于高诚生物 高诚生物医药公司是一家处于临床阶段的跨国生物医药公司。公司开发了一系列突破性免疫疗法产品管线，主要针对癌症及自身免疫性疾病。高诚生物通过独特的高精度转化科学解决方案——药物智能科学DIS®平台，能够深度解析人类疾病的生物机制。该平台将单细胞技术与人工智能/机器学习解决方案结合起来，可利用病人样本进行新靶点的发现、抗体药物的筛选和预测性生物标志物的确定，从而提升免疫疗法的成功率。此外，高诚生物也与多家大型跨国药企和生物科技公司开展了合作，并入选了2023年 Fierce 15 榜单，2024中国创新医药与生物制品榜TOP100。 HiFiBiO® 是高诚生物医药公司及其关联公司的商标。

FRIDAY, Sept. 20, 2024 -- Would-be dads don’t have to worry that taking the epilepsy drug valproate will result in children with birth defects, a new review concludes. Valproate, an anti-seizure drug, is known to cause birth defects and developmental disorders when taken by pregnant women. But the drug does not appear to have the same impact on the fetus when taken by men hoping to become fathers, researchers report. “Our systematic review shows that evidence for any risk to the offspring resulting from paternal exposure to anti-seizure medications is scarce and inconsistent, with most studies showing no increased risk compared with unexposed controls,” wrote the research team led by co-senior author Piero Perucca , a professor of adult epilepsy with the University of Melbourne in Australia. “Therefore, the available evidence does not justify major concerns,” the team concluded. Experimental animal studies have linked anti-seizure drugs to male infertility, birth defects and developmental delays, sparking concerns that human males might run the same risks. In fact, one major government regulatory body -- the U.K.’s Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency -- has gone so far as to prohibit valproate use for anyone under the age of 55 who might become a new parent. For the new review, researchers pooled data on 10 studies evaluating the effects on pregnancy of valproate taken by men. Although the data were limited, researchers found no clear and consistent evidence of harm caused by fathers-to-be taking valproate. “The wisdom of the U.K. regulatory changes has been questioned, because restricting the use of valproate could result in prescription of a less effective medication, particularly in individuals with generalized epilepsies where valproate is the most effective [anti-seizure medication],” the researchers noted. The team added that not prescribing valproate to men is likely to lead to an increased risk of disease and death, “including an increased risk of sudden unexpected death in epilepsy (SUDEP).” However, the researchers also noted that more research is needed. “While the findings summarized in our systematic review are overall reassuring for males taking anti-seizure medications including valproate, it is clear that the potential reproductive implications of anti-seizure medication exposure in males remain an under-investigated area of research that should be prioritized over the next decade," the researchers concluded. The evidence review was published Sept. 19 in the Journal of Neurology Neurosurgery & Psychiatry . In an editorial published alongside the study, Torbjorn Tomson , with the Karolinska Institute, agreed that the pooled evidence “provides essential comprehensive, and mainly reassuring, information indicating no increased risks for developmental disorders with paternal valproate exposure." “It is questionable to refer to the [U.K.’s] restriction as a precautionary measure when they place male patients with generalized epilepsies at risk of inadequate seizure control with potentially fatal consequences,” Tomson, a professor of clinical neuroscience, concluded in a journal news release. “Potential risks with paternal exposure will remain a hot topic, but it is difficult to see how more conclusive evidence regarding valproate could be generated within the next few years.” Whatever your topic of interest, subscribe to our newsletters to get the best of Drugs.com in your inbox.