FSHR

药时代全程直播官宣实况，药时代直播间见！ 正文共： 1647字 14图 预计阅读时间： 6分钟 2024年9月30日，中国科学院上海药物研究所徐华强团队在Acta Pharmacologica Sinica发表了综述文章“AI-driven antibody design with generative diffusion models: current insights and future directions”。本综述总结了扩散模型在AI辅助抗体设计中的应用，包括抗体的从头设计、已有抗体结构的优化、以及相应的实验评测方法，系统地总结了基于扩散模型的抗体生成领域的研究进展，并为进一步改进针对抗体设计的扩散模型提供了参考。 抗体是不可或缺的免疫系统组成部分，也是现代大分子药物设计最重要的部分，然而抗体药物的研发和优化通常面临花费多、周期长、优化难等实验相关的问题，亟待先进的计算方法提供支持和辅助。快速发展的人工智能（AI）模型已经在多种任务中起到了关键作用，而扩散模型作为AI领域的后起之秀，不仅对图片和视频生成产生了革命性改变，也已经在蛋白质设计、小分子设计等药物设计领域发挥了作用。鉴于扩散模型能够高效学习大量高质量数据的分布，并且能够根据提示词生成相关数据的特点，其在抗体设计领域中，尤其是用抗原作为“提示词”生成抗体方面，具有天然的优势。为此，本文综述了扩散模型在抗体设计领域的应用，以辅助架起抗体设计方面计算和实验的桥梁。 图1：如何在抗体设计任务中使用扩散模型 抗体设计任务主要包括两方面，分别是从头抗体设计和抗体优化。图2展示了一些从头抗体设计方法。其中针对抗体的RFDiffusion在抗体和蛋白训练数据上进行了微调，并结合ProteinMPNN方法设计CDR序列，基于语言模型提取隐空间信息的思路在AntiBARTy Diffusion和EAGLE上也得到了应用，AbDiffuser则尝试通过设计新的模型架构来整合抗原-抗体相互作用的序列和结构信息。在从头抗体设计上，这些思路都取得了一定成果，包括实验上微摩尔级别的亲和力，或设计了和上市药物相媲美的新抗体。 图2：在从头抗体设计中应用扩散模型 而针对已有抗体的优化问题，研究者们不仅可以使用针对抗体专门设计和训练的，基于结构或基于序列的模型（如DiffAb或NOS）来从抗原-抗体复合物结构出发生成新的抗原结合区，还可以使用通用的蛋白质设计模型（如基于结构的RFdiffusion、Chroma或者基于序列的EvoDiff、Taxdiff），这样的模型将生成新的结构或序列，后续可以在计算或实验方法上进一步评价所生成的蛋白质。该综述还讨论了如何在结构、序列、结合亲和力估计和实验方法上评测所生成的抗体。 图3：利用通用的蛋白质生成模型优化抗体 综上所述，扩散模型的应用为加速抗体设计提供了新途径，主要包括利用高质量的大数据集，来捕捉界面的复杂相互作用和探索更广阔的序列空间。尽管仍面临一些挑战，如负样本的缺失，计算估计方法的准确度有限，抗体成药性的评估等，但AI方法的不断完善进步和相关数据库的扩充，有望进一步提高基于扩散模型的抗体设计的精确性和有效性，最终使其成为生物技术领域的优质工具。 上海药物所博士研究生何欣恒、助理研究员李俊睿为本文共同第一作者；上海药物所徐华强研究员为本文通讯作者。本研究得到了国家自然科学基金，中国科学院战略性先导科技专项，上海市科技重大专项和临港实验室的基金资助。 全文链接：https://www.nature.com/articles/s41401-024-01380-y Cell Research  | 上海药物所揭示琥珀酸受体配体识别和激活的结构基础 热烈祝贺中国科学院上海药物研究所Cell文章入选“Best of Cell 2023”！ Cell Research | 徐华强团队合作揭示多巴胺受体系统介导药物分子多重药理学活性的结构基础 上海药物所与合作单位揭示促卵泡激素及小分子激动剂识别和激活卵泡刺激素受体的药理学研究 点击阅读原文，了解更多！

近日，Anixa Biosciences宣布，其合作者莫菲特癌症中心（Moffitt）已经获得美国FDA对个体患者的研究性新药申请（IND）的批准，允许对初剂治疗表现出临床活性的患者给药第二剂CAR-T。 该IND是基于该卵巢癌患者的肿瘤活检中表现出的坏死、炎症反应和T细胞浸润，表明CAR-T初剂治疗具有积极的治疗效果。 新型CAR-T治疗卵巢癌 根据公开信息，Anixa公司的卵巢癌CAR-T项目是一种新型的嵌合内分泌受体T细胞（CER-T），不同于传统的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）通过抗原识别结构域实现对肿瘤抗原的特异性靶向。 这款卵巢癌CER-T的胞外结构域采用的是全长FSH（促卵泡激素），去识别并结合一种内分泌受体FSHR（卵泡刺激激素受体）——FSHR在卵巢癌或某些肿瘤细胞上高表达，正常组织中少见。 这种特异性靶向FSHR的CER-T细胞，在临床前显示出能够提高卵巢癌小鼠模型的存活率，可以对抗广泛的卵巢恶性肿瘤。另外，在无卵巢肿瘤但存在同源靶点的情况下，CER-T的毒性可以忽略不计。 目前，该疗法正在进行1期临床试验，旨在评估治疗标准护理失败的复发性卵巢癌患者的安全性和有效性。迄今为止，已经有6名患者在剂量递增试验中接受治疗，其中3名为第1队列，3名为第2队列。 给药第二剂CAR-T 获得该IND批准的个体患者，是1期临床试验中第1队列（最低剂量）的一名患者。 该患者在接受最低剂量的CER-T给药后，一开始肿瘤有所增大（符合进展标准），但是随后数个月内肿瘤停止进展，最初升高的肿瘤标志物也开始下降。同时，活检显示肿瘤伴坏死、炎症反应和T细胞浸润。 基于该发现，研究团队开始寻求FDA的批准，对该名患者进行第二剂治疗，旨在增加部分或完全缓解的可能。 小结 在血液瘤中，CAR-T的重复给药比较不容易实现，在患者肿瘤复发后通常会出现肿瘤抗原丢失的情况，从而导致重复给药同靶点CAR-T效果不佳。 参考资料： 1.https://ir.anixa.com/press-releases/detail/1046/anixa-biosciences-announces-fda-approval-of-individual 2.https://www.anixa.com/technologies/car-t/science 3.https://aacrjournals.org/clincancerres/article/23/2/441/275013/Follicle-Stimulating-Hormone-Receptor-Is-Expressed · · · · ·

9月12日，宝济药业及其全资子公司晟济药业宣布，与聚焦女性健康的医疗健康公司欧加隆中国就辅助生殖领域创新在研药物SJ02达成供应和转让协议，欧加隆中国将获得SJ02在中国大陆的独家商业化权益。根据协议条款，宝济药业及其全资子公司晟济药业将获1200万美元的首付款，并将根据商业化进程等获得额外款项。 SJ02是由宝济药业全资子公司晟济药业自主研发的一款长效重组人促卵泡激素-CTP融合蛋白注射液（FSH-CTP），正处于中国上市申请阶段。 世界卫生组织发布的《不孕症患病率估计（1990-2021)》报告显示，全球约17.5%的人（约占1/6人口）受到不孕不育的影响，且有增加的趋势。辅助生殖技术是采用医疗辅助手段，帮助不孕不育夫妇妊娠的技术，包括人工授精、体外受精-胚胎移植及其衍生技术等。 促卵泡激素（FSH）是由垂体前叶嗜碱性细胞合成和分泌的一种糖蛋白类促性腺激素，对男性可促使生精上皮发育、刺激精子发生和精子成熟；对女性则是促进卵泡发育和成熟，协同促黄体生成素（LH）促使发育成熟的卵泡分泌雌激素和排卵，参与正常月经的形成。对接受超排卵或辅助生殖技术的患者，用FSH可刺激多卵泡发育。 SJ02（FSH-CTP）适用于接受辅助生殖技术治疗的女性中，与促性腺激素释放激素（GnRH）拮抗剂联合使用进行控制性卵巢刺激，诱导多个滤泡发育。该产品是一种多糖基化位点修饰的长效促卵泡激素（FSH）在研药物，不改变FSH与受体的结合或生物学活性，但在体内半衰期比FSH延长了2~3倍。 据宝济药业新闻稿介绍，当前中国辅助生殖中的控制性促排卵方案需要每日注射促卵泡激素，直至注射人绒毛膜促性腺激素（hCG）为止。SJ02的单次注射剂量即可在卵巢内启动并维持卵泡生长7天，如获批上市，其有可能成为当前治疗方案的替代选择。 参考资料： [1]宝济药业及其全资子公司晟济药业与欧加隆就辅助生殖领域创新在研药物达成协议, 欧加隆将获得SJ02在中国大陆的独家商业化权益. Retrieved Sep 12， 2024, from https://mp.weixin.qq.com/s/sU4qTbBcAvkLraASYN8COg 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。