Citrullinemia

Vivet’s VTX-806 is an adeno-associated virus (AAV) vector gene therapy that reinstates CYP27A1 gene activity. Image Credit: Anusorn Nakdee / Shutterstock. The French Government has awarded a €4.9m ($5.3m) grant to Paris-based Vivet Therapeutics to develop VTX-806, a gene therapy to treat a rare condition that leads to the accumulation of cholesterol in nerve cells called cerebrotendinous xanthomatosis (CTX). The funding is part of the France Health Innovation Plan 2023 under the acceleration strategy of Biotherapies – Bioproduction in innovative therapies. The funding is operated by French investment bank Bpifrance and will be disbursed over three years, as per a 1 February press release. Vivet is developing gene therapies for different rare disorders and has a partnership with Pfizer , wherein the latter owns 15% equity in the company. VTX-806 is an adeno-associated virus (AAV) vector gene therapy that reinstates CYP27A1 gene activity. The therapy is being developed to stop or reverse disease progression over the long term, or to potentially cure CTX. CTX is a rare autosomal recessive genetic disorder caused by an abnormality in the CYP27A1 gene. The gene is responsible for producing mitochondrial enzyme sterol 27-hydroxylase enzyme, responsible for converting cholesterol into a bile acid. See Also: Almirall and Microsoft partner for dermatological drug development Takeda and Protagonist sign rusfertide development deal If untreated, CTX can cause progressive neurologic problems such as seizures, cognitive impairment, and ataxia. Current disease treatment includes oral bile acid replacement therapy and treatment with chenodeoxycholic acid to normalise the production of cholestanol. Vivet’s lead candidate, VTX-801, is a gene therapy for Wilson’s disease being developed with Pfizer . The AAV vector gene therapy targets the ATP7B gene, responsible for causing the condition. It is currently being investigated in an open-label Phase I/II GATEWAY trial (NCT04537377), that has a clinical readout expected by the end of the year. The study’s endpoint is to assess the safety and tolerability of VTX-801 at 52 weeks after a single infusion. Additional endpoints include changes in disease-related biomarkers, including free serum copper and serum ceruloplasmin activity, as well as radiocopper-related parameters and VTX-801 responder status to allow standard-of-care withdrawal. Other therapies in Vivet’s preclinical pipeline include VTX-804 for the treatment of a rare neurological disorder, citrullinemia type 1, along with VTX-802 and VTX-803 for the treatment of progressive familial intrahepatic cholestasis (PFIC) – a set of rare genetic disorders. In 2021, US-based Mirum Pharmaceuticals acquired development and commercialisation rights for VTX-802 and VTX-803. Cell & Gene Therapy coverage on Pharmaceutical Technology is supported by Cytiva . Editorial content is independently produced and follows the highest standards of journalistic integrity. Topic sponsors are not involved in the creation of editorial content. Free Whitepaper Cell and gene therapies: Pipe dream to pipeline The cell and gene industry is gaining momentum, with a new wave of therapies promising to transform the way doctors treat, and even cure, disease. In this report, Cytiva and GlobalData have collaborated to explore the rise of the cell and gene therapy industries, the current state of the market, present and future opportunities for advancement, and the challenges that lie ahead. By Cytiva Thematic By downloading this case study, you acknowledge that GlobalData may share your information with Cytiva Thematic and that your personal data will be used as described in their Privacy Policy

药物研发进展 1.维健医药引进！口服用苯丁酸甘油酯在中国获批上市 6月19日，香港维健医药集团（以下简称“维健医药”）宣布中国国家药品监督管理局（NMPA）正式批准口服用苯丁酸甘油酯（瑞维安，英文名：Glycerol Phenylbutyrate Oral Liquid）上市，用于不能通过限制蛋白质的摄入和/或单纯补充氨基酸控制的尿素循环障碍（UCDs）患者的长期治疗，包括氨甲酰磷酸合成酶I缺乏、鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏、瓜氨酸血症1型、精氨琥珀酸尿症、精氨酸血症和HHH[高鸟氨酸血症-高氨血症-同型瓜氨酸尿症]综合征。UCDs是指一组罕见的遗传代谢疾病，由于尿素循环中所需酶或转运蛋白降低或缺乏而导致氨合成尿素发生障碍，造成过量的氨蓄积体内，形成高氨血症。临床以急、慢性血氨升高引起的神经和消化系统症状为主要症状表现，死亡率高、致残率高、症状反复且需长期管理；急性高氨血症可能引起恶心、呕吐、意识障碍等急性脑病症状；长期高氨血症可能会引起生长发育迟滞、认知功能障碍等。研究显示，口服用苯丁酸甘油酯可以维持正常血氨水平、减少高氨危象发生率、改善患者认知功能和生长发育水平，并凭借无色无味的口感提升患者服药体验，显著提高患者依从性和生活质量。2020年12月，维健医药和Immedica Pharma公司宣布双方签署协议，获得了口服用苯丁酸甘油酯在大中华区、韩国、新加坡、越南、印度尼西亚、马来西亚、菲律宾和泰国的独家商业化权益。维健医药成立于2006年，是一家立足中国、面向全球的创新型生物医药公司，致力于为患有罕见病和其他未满足医疗需求的患者提供创新疗法。该公司已建立多元化的产品组合，并拥有多个已上市和处于临床后期阶段的产品，包括孤儿药及专科药品。 2.齐鲁制药伊布替尼片剂仿制药申报上市 6月19日，CDE官网显示，齐鲁制药伊布替尼伊布片上市申请获得受理。这是国内首款申报上市的伊布替尼片剂仿制药。伊布替尼（Imbruvica，商品名：亿珂）是全球首个获批上市的BTK抑制剂。伊布替尼可与BTK的ATP结合结构域的活性位点上的半胱氨酸残基(Cys481)共价结合形成共价键，从而抑制激酶活性，阻断B细胞受体信号传导，从而减少B细胞生长、增殖、存活、黏附和迁移。同时伊布替尼还可通过减少分泌细胞趋化因子及促炎细胞因子，下调抗凋亡蛋白bcl-2家族的表达水平，抑制肿瘤细胞的生长、黏附、侵袭和迁移，并促进其凋亡，从而起到良好的抗肿瘤作用。2013年11月，伊布替尼胶囊（70mg和140mg）获得FDA批准上市，用于治疗套细胞淋巴瘤（MCL）。套细胞淋巴瘤诊断与治疗中国专家共识(2016年版)中指出，对于复发患者尚无统一的治疗推荐，需综合考虑选择与之前治疗方案非交叉耐药的方案，条件允许的情况下可考虑新药联合化疗。复发难治MCL的新药选择包括伊布替尼、硼替佐米、来那度胺和西罗莫司，其中伊布替尼的总反应率(ORR)和完全缓解(CR)率最高，中位缓解持续时间(DOR)、中位无进展时间(PFE)和总生存(OS)时间最长。2015年3月，艾伯维斥资210亿美元重金收购Pharmacyclics，获得了伊布替尼美国市场的商业权利，而强生拥有全球其它国家的商业权利。2018年2月，艾伯维和强生推出了伊布替尼片剂版本，规格包括140mg、280mg和420mg。此前，2022年10月14日，先声药业伊布替尼胶囊获国家药监局批准上市，这是国内首个获批的伊布替尼胶囊剂仿制药。 3.显著缓解溃疡性结肠炎！艾伯维IL-23抗体3期试验达主要终点 近日，艾伯维（AbbVie）公布COMMAND临床3期维持试验的积极顶线结果，数据显示Skyrizi（risankizumab）在治疗中重度溃疡性结肠炎（UC）的成年患者52周时达主要终点（即根据调整后Mayo评分的临床缓解）以及关键次要终点。溃疡性结肠炎是一种慢性、特发性、免疫介导的炎症性肠病（IBD），可引起从直肠延伸至更近端结肠不同程度的持续性粘膜炎症。溃疡性结肠炎的标志性体征和症状包括直肠出血、腹痛、血性腹泻、里急后重（压迫感）、尿急和大便失禁。溃疡性结肠炎的病程因患者而异，在某些情况下可能会引起并发症（包括癌症和死亡）或导致患者需要进行手术。该病症状的严重程度和病程的不可预测性给患者带来了沉重的负担，甚至常常会致残。Risankizumab是一种人源化、IgG1亚型的单克隆抗体，可以借由与IL-23的p19亚基结合而选择性地拮抗IL-23。IL-23是一种与炎症有关的细胞因子，被认为与许多慢性免疫疾病有关。目前，Skyrizi已获得3项FDA批准的适应症，包括克罗恩病、中重度斑块状银屑病，以及成人活跃银屑病关节炎。在COMMAND维持试验中，来自INSPIRE临床2b/3期试验中对诱导治疗产生应答的患者被重新随机分配，接受180 mg、360 mg risankizumab的皮下注射，或着停止risankizumab的治疗。其中约75%的患者在过去对至少一种溃疡性结肠炎疗法（生物制剂，JAK抑制剂和/或S1P受体调节剂）治疗失败。分析显示，接受180 mg、360 mg risankizumab治疗的患者中，有显著更高比例在52周时达到临床缓解：分别为40%和38%，此数值在对照组中为25%（p<0.01）。 4.进击一线疗法！辉瑞启动ER PROTAC第二项III期临床研究 6月19日，辉瑞启动了vepdegestrant（ARV-471/PF-07850327）的第2项全球性III期临床试验（VERITAC-3），旨在评估vepdegestrant联合哌柏西利对比标准治疗（来曲唑+哌柏西利）一线治疗雌激素受体阳性（ER+）、人表皮生长因子受体阴性（HER2-）局部晚期或转移性乳腺癌患者的优效性和安全性。研究的主要终点为无进展生存期（PFS）。该研究拟纳入1180例既往未接受过任何治疗的乳腺癌患者，预计将于2023年6月28日启动并于2030年7月26日完成。在研究正式开始之前，存在一个研究诱导期（Study Lead-In，SLI），将在50例患者中评估两种剂量vepdegestrant的治疗效果，以确定III期推荐剂量（R3PD）。此前，辉瑞已于2022年12月16日启动了vepdegestrant的第一项III期临床试验VERITAC-2，旨在评估vepdegestrant对比氟维司群二线治疗ER+/HER2-晚期乳腺癌患者的有效性和安全性。Vepdegestrant是Arvinas开发的一款可口服、靶向ER的蛋白降解剂（PROTAC），可诱导野生型和突变型ER的降解。在临床前研究中，vepdegestrant在肿瘤细胞中显示出高达97%的ER降解，在多种ER驱动的异种移植模型中作为单一药物给药时诱导肿瘤缩小，并且与标准治疗药物fulvestrant相比，无论是作为单一药物还是与CDK4/6抑制剂联合使用，都显示出更高的抗肿瘤活性。2021年7月，Arvinas宣布与辉瑞达成全球合作，共同开发和共同商业化vepdegestrant，Arvinas和辉瑞将平均分担全球开发成本、商业化费用和利润。 5.安进启动纳武利尤单抗生物类似药III期临床 6月19日，clinicaltrials.gov网站上登记了安进开展的一项III期临床试验，其旨在评估ABP206与纳武利尤单抗（Opdivo，O药）在黑色素瘤患者中的药代动力学（PK）相似性、有效性、安全性和免疫原性。该研究是一项随机、双盲临床试验，拟纳入249例未接受过抗癌药物治疗的III期或IV期黑色素瘤患者，患者将按1:1:1随机分配接受ABP206或FDA批准的O药或欧盟批准的O药治疗。研究的主要终点为28天内的血清浓度-时间曲线下面积（AUC0-28d）和第17-21周稳态给药间隔期内的血清浓度-时间曲线下面积（AUCtau_SS）。预计该研究将于2023年7月启动并于2025年7月完成。根据安进研发管线以往的生物类似药产品编号，ABP206大概率是O药的生物类似药。纳武利尤单抗（欧狄沃）是一种PD-1免疫检查点抑制剂，它通过与免疫细胞上的PD-1结合，阻止PD-1与PD-L1结合，进而重新激活患者自身免疫细胞来杀伤肿瘤目前，全球内共8款在研O药生物类似药，其中仅3款处于临床阶段，而安进ABP206进展最快。其它两款临床在研产品来自博安生物（LY01015）和迈博太科/百迈博（CMAB819）。O药的竞争对手帕博利珠单抗（K药），也在面临生物类似药的潜在威胁，10款相关在研产品，最快的也已进入III期阶段（MB12，Laboratorio ELEA）。 6.百时美施贵宝首次披露Breyanzi研究数据 6月17日，百时美施贵宝公司宣布首次披露靶向CD19的CAR-T细胞疗法Breyanzi的两项关键性研究的主要分析结果，分别是：治疗复发性或难治性滤泡性淋巴瘤（FL）患者的全球多中心2期TRANSCEND FL试验，以及多中心1期TRANSCEND NHL 001试验的复发或难治性套细胞淋巴瘤（MCL）队列。这些数据在近日举行的2023年国际恶性淋巴瘤会议（ICML）上以口头报告形式公布。最新临床数据显示，Breyanzi在滤泡淋巴瘤和套细胞淋巴瘤中产生了深刻且持久的反应，两项试验中总缓解率（ORR）分别达到97%和86.5%。Breyanzi（lisocabtagene maraleucel; liso-cel）是一款靶向CD19的CAR-T细胞疗法，具有4-1BB共刺激结构域，可增强CAR-T细胞的扩增和持久性。该产品于2021年2月获美国FDA批准，用于治疗接受过两种或以上系统治疗的复发/难治性大B细胞淋巴瘤（LBCL）成人患者。公开资料显示，Breyanzi的独特之处在于CAR-T疗法中CD8阳性和CD4阳性T细胞的比例得到控制，从而可以更好地控制细胞疗法的毒副作用。套细胞淋巴瘤（MCL）是一种侵袭性的、罕见的非霍奇金淋巴瘤（NHL），约占所有NHL病例的3%。在MCL中，初始治疗后复发较为常见，对于大多数人来说，疾病最终会进展或复发。MD安德森癌症中心（MD Anderson Cancer Center）癌症医学部淋巴瘤和骨髓瘤系首席研究员兼教授Michael Wang博士说，尽管治疗取得了进展，但对高风险、侵袭性复发或难治性套细胞淋巴瘤患者提供深度和持久反应的额外治疗仍然是一个关键的未满足需求。Breyanzi提供了一次性输注完全缓解的潜力和可管理的安全性，代表了这些患者潜在的新治疗选择。 7.天广实口头报告抗CD20抗体膜性肾病2期临床数据 6月19日，天广实宣布在第60届欧洲肾脏协会（ERA）大会期间以口头报告形式公布了第三代抗CD20抗体（MIL62）在膜性肾病治疗领域的2期临床研究数据，汇报人为北京大学第一医院崔昭教授。数据显示，MIL62单药治疗24周肾脏总体缓解率达到62.7%，明显由于对照组（34.8%）。原发性膜性肾病（pMN）是成人肾病综合征的主要病理类型，临床表现为不同程度的蛋白尿，约60%表现为肾病综合征，可伴血尿、肾小球滤过率下降、高血压等临床表现。该病病情缓慢，部分患者可自行缓解，多数患者对治疗反应不佳，且易复发，心血管事件或肾脏疾病的进展风险很高，部分病例在10~15年或更长的时间可发展为终末期肾脏病。公开资料显示，目前有糖皮质激素、环孢素和环磷酰胺在中国获批用于肾病综合症的治疗，但这类产品毒副作用较大，其它如他克莫司和利妥昔单抗则属于适应症外用药。因此，原发性膜性肾病患者在中国存在亟需解决的临床需求。MIL62为天广实研发的一种创新型的II型抗CD20重组人源化单克隆抗体，采用了岩藻糖全敲除技术增强抗体抗体依赖细胞介导（ADCC）。在临床前体外及体内研究中，与第一代抗CD20抗体相比，该产品表现出更强的ADCC活性和清除体内异常激活B细胞的能力。MIL62已经开展了多项临床2/3期试验，涵盖淋巴瘤与自身免疫性疾病的多个细分治疗领域，其中治疗原发性膜性肾病的3期临床试验正在进行中。 8.奥赛康子公司口头报告抗CLDN18.2单抗最新数据 近日，奥赛康药业子公司AskGene在研抗CLDN18.2单抗ASKB589用于实体瘤患者的1/2期多中心试验最新研究成果，在第十五届国际胃癌大会（IGCC）上由北京大学肿瘤医院沈琳教授以口头汇报形式公布。2期扩组研究数据显示，ASKB589联合CAPOX（一种包括卡培他滨和奥沙利铂的联合化疗方案）治疗，经研究者确认的客观缓解率（cORR）为79.2%，疾病控制率（DCR）达95.8%。ASKB589注射液是AskGene公司研发的一款抗CLDN18.2人源化单克隆抗体。临床前研究结果显示，该产品对CLDN18.2的亲和力和特异性高，且均转化为更强的抗体依赖细胞介导（ADCC）和补体依赖的细胞毒性作用（CDC）。该公司已于2022年完成了ASKB589单药和联合CAPOX化疗方案治疗实体瘤受试者的剂量递增阶段的病人入组，目前正在进一步探索该产品联合CAPOX方案以及联合化疗和抗PD-1单抗一线治疗CLDN18.2阳性胃癌或胃食管交界处腺癌的剂量扩展研究。此次在大会上展示的是一项在晚期实体瘤患者中进行的首次人体研究，旨在评价ASKB589单药和联合化疗治疗的安全性及耐受性、药代动力学、免疫原性和初步疗效，包括ASKB589单药剂量递增和扩展研究（Part A）及ASKB589联合化疗剂量递增和扩展研究（Part B）。根据研究人员得出的结论，ASKB589联合CAPOX方案一线治疗CLDN18.2阳性胃癌或胃食管交界处腺癌患者在≥6mg/kg的剂量水平下表现出较好的抗肿瘤活性，且安全性和耐受性良好。本研究证明了其作为下一代抗CLDN18.2抗体的潜质，同时数据进一步支持该产品未来的注册性临床3期研究。 9.葛兰素史克RSV疫苗在中国获批临床 6月19日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，葛兰素史克（GSK）申报的重组呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗（AS01E佐剂系统）获得临床试验默示许可，适用于主动免疫，以预防由呼吸道合胞病毒RSV-A和RSV-B亚型导致的60岁及以上成人的下呼吸道疾病。RSV是一种常见的、具有传染性的病毒，可导致潜在的严重呼吸道疾病。当感染RSV后，老年人群患严重疾病的风险很高，部分原因是与年龄相关的免疫力下降，其中有基础疾病（如呼吸系统和心脏疾病，以及糖尿病）的老年人患上严重疾病的风险更大。RSV还会加重其他疾病，包括慢性阻塞性肺疾病、哮喘和慢性心力衰竭，并可导致重度并发症（如肺炎、住院和死亡）。Arexvy为GSK开发的一款针对老年人的RSV疫苗，它由RSV融合前（prefusion）F糖蛋白（RSVPreF3）与GSK专有的佐剂AS01E组合而成。此融合前F糖蛋白为RSV病毒进入人体细胞所需。美国FDA已于今年5月批准Arexvy上市，用于预防60岁及以上人群因RSV引起的下呼吸道疾病（LRTD）。根据GSK此前新闻稿，FDA批准Arexvy是基于AReSVi-006（成人呼吸道合胞病毒）关键性3期试验积极结果。在试验中，该疫苗对60岁及以上成人的RSV-LRTD的保护效力为82.6%（疫苗组7/12,466人；对照组40/12,494人），具有显著的统计学和临床意义，达到临床试验主要终点。 行业资讯 恒瑞医药终止与天广实MIL62的合作及股权投资 近日，江苏恒瑞医药股份有限公司与北京天广实生物技术股份有限公司协商一致，决定终止有关MIL62 产品的相关合作以及终止达成的初步股权投资意向，并签署了终止协议。原合作协议于 2021 年 9 月由恒瑞医药与天广实生物达成。一、合作终止的原因：因市场环境变化等因素，经双方友好协商，决定终止有关 MIL62 产品的相关合作，并终止达成的初步股权投资意向。二、合作的进展情况：截至2023年6月16日，恒瑞医药已获得 YY-20394 联合 MIL62 治疗复发难治 B 细胞非霍奇金淋巴瘤的临床试验批件，暂未就股权投资事项与天广实生物签订正式的股权投资协议。合作终止后，恒瑞医药将不再开展 MIL62与公司产品联用的临床研究，双方 仍将履行保密义务，互不负有债权债务，不存在任何纠纷或争议。三、终止合作对恒瑞医药的影响：此次与天广实生物终止合作后，恒瑞医药不再拥有MIL62在大中华地区内的商业化权益，且不再开展 MIL62 与公司产品联用的临床研究。本次终止合作不会对财务状况及经营成果构成重大影响。MIL62是天广实生物研发的糖基化改造人源化II型抗CD20单抗。2021年4月，天广实获得国家药品监督管理局批准进行难治性滤泡性淋巴瘤患者III期注册试验，成为中国首款进入III期临床试验阶段的由国内药企开发的第三代抗CD20抗体。MIL62单抗可通过抗体依赖的细胞毒作用、补体依赖的细胞毒作用和与CD20分子结合引起直接效应来杀伤B细胞来源的肿瘤，拟用于多种血液肿瘤和自身免疫疾病的治疗。

▎药明康德内容团队报道6月19日，香港维健医药集团（以下简称“维健医药”）宣布中国国家药品监督管理局（NMPA）正式批准口服用苯丁酸甘油酯（瑞维安，英文名：Glycerol Phenylbutyrate Oral Liquid）上市，用于不能通过限制蛋白质的摄入和/或单纯补充氨基酸控制的尿素循环障碍（UCDs）患者的长期治疗，包括氨甲酰磷酸合成酶I缺乏、鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏、瓜氨酸血症1型、精氨琥珀酸尿症、精氨酸血症和HHH[高鸟氨酸血症-高氨血症-同型瓜氨酸尿症]综合征。UCDs是指一组罕见的遗传代谢疾病，由于尿素循环中所需酶或转运蛋白降低或缺乏而导致氨合成尿素发生障碍，造成过量的氨蓄积体内，形成高氨血症。临床以急、慢性血氨升高引起的神经和消化系统症状为主要症状表现，死亡率高、致残率高、症状反复且需长期管理；急性高氨血症可能引起恶心、呕吐、意识障碍等急性脑病症状；长期高氨血症可能会引起生长发育迟滞、认知功能障碍等。研究显示，口服用苯丁酸甘油酯可以维持正常血氨水平、减少高氨危象发生率、改善患者认知功能和生长发育水平，并凭借无色无味的口感提升患者服药体验，显著提高患者依从性和生活质量。2020年12月，维健医药和Immedica Pharma公司宣布双方签署协议，获得了口服用苯丁酸甘油酯在大中华区、韩国、新加坡、越南、印度尼西亚、马来西亚、菲律宾和泰国的独家商业化权益。维健医药集团创始人、董事长兼CEO王威先生表示：“口服用苯丁酸甘油酯正式获批上市，对于尿素循环障碍患者具有非常重要的意义，对于维健医药的发展同样意义深远。作为一家创新型生物医药公司，维健医药一直秉持‘患者为先’的初心。尿素循环障碍作为一组罕见的遗传代谢疾病，患者群体在中国面临诊治水平不足，药物保障缺乏的问题，患儿及家庭急需更优质的治疗药物。为有效解决该患者群体医药保障问题，为患者提供更优质的治疗选择，过去一年多时间，在公司团队高效、务实、齐心协力地努力下，口服用苯丁酸甘油酯顺利上市，这正是长期以来我们坚持以患者为中心的宗旨体现。在未来，集团将继续以高效、精准、数字化为前进方向，不断为满足罕见病和其他未被满足医疗需求的患者提供更优质的医疗选择。”维健医药成立于2006年，是一家立足中国、面向全球的创新型生物医药公司，致力于为患有罕见病和其他未满足医疗需求的患者提供创新疗法。该公司已建立多元化的产品组合，并拥有多个已上市和处于临床后期阶段的产品，包括孤儿药及专科药品。参考资料：[1]国家药品监督管理局正式批准口服用苯丁酸甘油酯（瑞维安®）上市！ . Retrieved Jun 19, 2023. From https://mp.weixin.qq.com/s/NEoDdez-aGrg3xay0FwqZA本文由药明康德内容团队根据公开资料整理编辑，欢迎个人转发至朋友圈。转发授权请在「医药观澜」微信公众号留言联系我们。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。