A Phase 2, Open-Label, Fixed Dose Study to Evaluate the Use of Sodium Phenylbutyrate (ACER-001) in the Treatment of Pediatric and Adult Patients With MCAD Deficiency Caused by the Common ACADM c.985 A>G (K304E) Mutation

This is a medical research study to test a medication in patients 10 years of age and older with a disease called medium-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency (MCADD) caused by the common ACADM c.985 A>G (K304E) mutation. The medication is sodium phenylbutyrate (ACER-001), which is currently FDA approved for the treatment of Urea Cyle Disorders. Previous research suggests that sodium phenylbutyrate may also be effective in the treatment MCADD. This study will investigate the safety and efficacy (how well it works) of sodium phenylbutyrate in patients with MCADD.

开始日期2024-04-01

申办/合作机构

University of Pittsburgh

[+1]

NCT05836350 / Not yet recruiting临床4期IIT

Targeting Branched-chain Amino Acid Oxidation to Improve Glycaemic Control in Patients With Type 2 Diabetes

This clinical trial study aims to evaluate the effects of prolonged NaPB treatment in a maximum of 20 patients with T2D. The primary objective is:
to investigate if prolonged boosting of ing BCAA oxidation will substantially lower plasma glucose levels in patients with T2D.
Participants will undergo a Clinical randomized controlled trial (RCT) with a double-blinded, placebo-controlled, cross-over design, including a wash-out period of 12 weeks. The trial will contain 2 treatment arms, with each a duration of 12 weeks.
Participants will have a 12-week oral administration of 4.8 g/m2/day NaPB (in the form of Pheburane) or placebo per day. Although depending on body surface area,
21 g Pheburane needs to be administered spread over the day 3 times taken with a meal.

开始日期2023-06-01

申办/合作机构

Maastricht University

NCT05349435 / Terminated临床1期

A Phase 1, Randomised, Open-Label, Crossover Study to Evaluate the Safety, Tolerability and Pharmacokinetics of Single Ascending Doses of PBI-4050 Compared to Sodium Phenylbutyrate in Healthy Subjects

The purpose of this study is to compare the safety, tolerability and pharmacokinetic profile of fezagepras (PBI-4050) to that of sodium phenylbutyrate (PBA) when both products are given as single ascending doses to healthy adult subjects.

开始日期2022-05-13

申办/合作机构

Liminal BioSciences Ltd.

100 项与苯基丁酸钠相关的临床结果

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100 项与苯基丁酸钠相关的转化医学

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100 项与苯基丁酸钠相关的专利（医药）

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项与苯基丁酸钠相关的文献（医药）

2024-02-01·Annals of Pharmacotherapy

Sodium Phenylbutyrate and Taurursodiol: A New Therapeutic Option for the Treatment of Amyotrophic Lateral Sclerosis

Review

作者: Cates, Drew W. ; Patel, Katie A. ; Render, Kandon P. ; Alqallaf, Ali

Objective::

To review the safety and efficacy of sodium phenylbutyrate and taurursodiol (SP + T) in slowing progression of amyotrophic lateral sclerosis (ALS) compared with pre-existing therapies.

Data Sources::

A PubMed (from January 1, 2009, to April 13, 2023) and ClinicalTrials.gov search conducted using sodium phenylbutyrate, taurursodiol, AMX0035, riluzole, and edaravone. Additional articles were identified by hand from references.

Data Selection and Data Extraction::

This included English-language articles evaluating SP + T efficacy or safety in humans for decreasing neuronal death and slowing the progression of ALS.

Data Synthesis::

In one phase II clinical trial that encompassed an open-label extension phase, disease severity, assessed by the rate of decline in overall score on the Amyotrophic Lateral Sclerosis Functional Rating Scale–Revised with higher scores indicating more functional ability, was –1.24 points per month with active drug and –1.66 points per month with placebo (difference, 0.42 points per month; 95% CI, 0.03-0.81; P = 0.03). Post hoc analysis found survival benefit of median 4.8 months with active medication compared with placebo.

Relevance to Patient Care and Clinical Practice in Comparison With Existing Drugs::

SP + T is a new US Food and Drug Administration–approved oral suspension for the treatment of ALS. Patients who received active medication through the phase II trial showed decreased rates of disease progression. Overall, SP + T could be considered a potential agent for the treatment of ALS which has a high unmet need.

Conclusion::

SP + T is an option for the treatment of ALS; however, additional data regarding efficacy in phase III trials with long-term safety profile considerations, as well as trials to compare current therapy with SP + T, are needed.

2023-12-01·Journal of Zhejiang University (Medical Sciences)

Treatment and management for children with urea cycle disorder in chronic stage

Article

作者: Huang, Xinwen

Urea cycle disorder (UCD) is a group of inherited metabolic diseases with high disability or fatality rate, which need long-term drug treatment and diet management. Except those with Citrin deficiency or liver transplantation, all pediatric patients require lifelong low protein diet with safe levels of protein intake and adequate energy and lipids supply for their corresponding age; supplementing essential amino acids and protein-free milk are also needed if necessary. The drugs for long-term use include nitrogen scavengers (sodium benzoate, sodium phenylbutyrate, glycerol phenylbutyrate), urea cycle activation/substrate supplementation agents (N-carbamylglutamate, arginine, citrulline), etc. Liver transplantation is recommended for pediatric patients not responding to standard diet and drug treatment, and those with severe progressive liver disease and/or recurrent metabolic decompensations. Gene therapy, stem cell therapy, enzyme therapy and other novel technologies may offer options for treatment in UCD patients. The regular biochemical assessments like blood ammonia, liver function and plasma amino acid profile are needed, and physical growth, intellectual development, nutritional intake should be also evaluated for adjusting treatment in time.

2023-12-01·Annals of Clinical and Translational Neurology

Analysis of sodium phenylbutyrate and taurursodiol survival effect in ALS using external controls

Article

作者: Timmons, Jamie ; Sherman, Alexander V ; Cudkowicz, Merit ; Wu, Yuehui ; Vestrucci, Matteo ; Quintana, Melanie ; Paganoni, Sabrina

Abstract:

Objective:

Sodium phenylbutyrate and taurursodiol (PB and TURSO) was evaluated in amyotrophic lateral sclerosis (ALS) in the CENTAUR trial encompassing randomized placebo‐controlled and open‐label extension phases. On intent‐to‐treat (ITT) survival analysis, median overall survival (OS) was 4.8 months longer and risk of death 36% lower in those originally randomized to an initial 6‐month double‐blind period of PB and TURSO versus placebo. To estimate PB and TURSO treatment effect without placebo‐to‐active crossover, we performed a post hoc survival analysis comparing PB and TURSO‐randomized participants from CENTAUR and a propensity score–matched, PB and TURSO‐naïve external control cohort from the Pooled Resource Open‐Access ALS Clinical Trials (PRO‐ACT) database.

Methods:

Clinical trial control participants from the PRO‐ACT database who met prespecified eligibility criteria were propensity score matched 1:1 with PB and TURSO‐randomized CENTAUR participants using prognostically significant covariates in ALS.

Results:

Baseline characteristics including propensity score–matched covariates were generally well balanced between CENTAUR PB and TURSO (n = 89) and PRO‐ACT external control (n = 85) groups. Estimated median (IQR) OS was 23.54 (14.56–39.32) months in the CENTAUR PB and TURSO group and 13.15 (9.83–19.20) months in the PRO‐ACT external control group; hazard of death was 52% lower in the former group (hazard ratio, 0.48; 95% CI, 0.31–0.72; p = 0.00048).

Interpretation:

This analysis suggests potentially greater survival benefit with PB and TURSO in ALS without placebo‐to‐active crossover than seen on ITT analysis in CENTAUR. Analyses using well‐matched external controls may provide additional context for evaluating survival effects in future ALS trials.

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项与苯基丁酸钠相关的新闻（医药）

2024-04-23

·同写意

爆卖27亿后沉寂：渐冻症新药的市场奇迹与退市现实

本次直播免费参加，点击上方链接马上报名！2014年，一场由社交网络发起的冰桶挑战席卷全球，渐冻症患者开始进入公众视野。当年，肌萎缩侧索硬化症（简称ALS）协会将冰桶挑战筹得的220万美元投资于一款渐冻症新药的研发。8年后，这款由善款资助研发的药物Relyvrio获批上市，并迅速获得了商业化成功。尽管定价高达15.8万美元，ALS也属罕见病，但Relyviro仍创造了一个市场奇迹，2023年销售额达3.8亿美元，约合人民币27亿元。根据华尔街分析师预测，Relyvrio在巅峰时期有望为Amylyx创造超过10亿美元的年收入，妥妥的重磅炸弹。如今，这一切随着Relyvrio三期临床的失败，Amylyx决定将其撤出市场，戛然而止。可以说，Relyvrio的上市与退市，是患者迫切需求与科学严谨性博弈的结果，过程充满了期待与争议。它的上市，是在患者强烈呼声和未满足的临床需求推动下，FDA做出的一次妥协。然而，科学的严谨性不容忽视。Relyvrio在关键的三期临床试验中失败，主要终点、次要终点均未达成，亚组分析同样未能得到验证，最终导致了其退市的必然命运。尽管Relyvrio的故事似乎已经落幕，但它留给我们的启示却是深远的。在面对复杂疾病时，需要选择合适的主要终点和次要终点，需要更加重视患者个体差异，也需要对疾病机制进行更加深入的研究以寻求真正的突破。对于ALS这样的疾病，每一次药物研发的尝试都是对患者希望的承载，每一次失败都是对科学极限的探索。尽管道路漫长且充满挑战，但我们仍期待药企能够不断突破，为患者带来真正的希望。1渐冻症的市场奇迹渐冻症是一种不可逆的致死性运动神经元病，主要症状为四肢和躯干肌肉表现进行性加重的肌肉无力和萎缩，逐渐失去运动功能，就像被“冻住”一般。该病一般进展迅速，半数以上患者确诊后平均生存时间为3-5年，最后多死于呼吸肌无力导致的呼吸衰竭。据估计，ALS在全球范围内的发病率约为十万分之二。渐冻症与阿尔茨海默症一样，至今发病机制尚不明确。科学家普遍认为其病因是基因与环境共同作用的结果，还有专家曾试图用氨基酸毒性学说、人体免疫学说、神经微丝的新陈代谢异常学说等来解释渐冻症的发病原理，但均无统一定论。总而言之，这是一种致病机制十分复杂，没有明确靶点的疾病，这也导致ALS新药的研发失败率高，治疗药物十分有限。FDA分别于上世纪90年代和2017年批准两款ALS治疗药物利鲁唑和依达拉奉，但它们对患者生存和症状管理的影响不大。而Amylyx研发的Relyvrio，曾被不少人视为ALS患者的救星。这是一种由苯丁酸钠和牛磺酸二醇组成的专有口服固定剂量复方制剂，苯丁酸钠是一种小分子伴侣，旨在减少未折叠蛋白反应（UPR），防止因UPR导致的细胞死亡；牛磺酸二醇是一种Bax抑制剂，旨在通过凋亡减少细胞死亡。二者在固定剂量配方中联合使用，靶向ALS和其他神经退行性疾病中的内质网和线粒体依赖性神经元退行性变通路，减少神经元死亡和功能障碍。事实上，ALS不是Amylyx的最初目标，最初是阿尔茨海默氏症，而当得知该药也可能对ALS有效，且临床二期就可能获得FDA的批准，Amylyx决定优先转向ALS。随后，Relyvrio通过一个数据解读颇有争议的二期临床试验结果，与FDA反复周旋。起初，FDA外周和中枢神经系统药物咨询委员会并不打算批准这款药。在2期临床试验中，Relyvrio能减少与神经退行性疾病相关的标志物，如Tau和YKL-40。2期临床试验对比了Relyvrio与安慰剂的效果。结果显示，服药组肌肉功能和运动功能下降速度明显慢于安慰剂组，达到临床主要终点。2021年4月，FDA对Relyvrio的试验设计与操作提出质疑，提出需要等招募人数更多的三期试验结束才能接受申请。但是，在“生命倒计时”的渐冻症患者声讨中，FDA最终做出妥协，于同年9月允许Relyvrio以二期试验结果申请上市。而在上市专家委员会的讨论中，专家们再次表达了对Relyvrio现有数据说服力的怀疑——试验规模小、缺失数据、用于分析主要终点的统计方法的适当性以及随机化方案等问题。也就是说，专家们认为，二期结果虽具有统计学意义，但仍不足以确定Relyvrio可以改善疾病进展。2022年9月8日，FDA不顾专家委员会的反对，提前批准Relyvrio上市。由于Relyviro的研发、上市都获得了渐冻症患者组织的大力支持，这也使得该药上市前就在渐冻症患者群体中知名度很高，上市后也迅速获得市场青睐。此前，Relyvrio的定价为每年15.8万美元（约合人民币114万元）。财报显示，2023年，Relyviro销售额达3.8亿美元（约合人民币27亿元）。尽管定价高昂，ALS也属于罕见病，Relyviro仍创造了一个市场奇迹。而根据华尔街分析师预测，该药在巅峰时期有望创造超过10亿美元的年收入，妥妥的重磅炸弹。遗憾的是，上市仅一年半，Relyviro就从云端坠落。2走向退市尽管Relyvrio在早期研究中展现了一定潜力，但在更大规模、更长时间的试验中，其疗效并未得到充分验证。3月8日，Amylyx宣布Relyvrio在3期临床试验失败，公司股价暴跌82%，从近20美元/股跌至3.36美元/股，最新股价仅1.87美元/股，市值仅剩1.27亿美元。4月4日，Amylyx也宣布了一个被很多人认为是必然的动作，Relyvrio将退市。Relyvrio已获批上市还被要求做临床三期，这是因为其上市本身充满争议。当初，由于没有看到生物标记物差异无法以替代终点做加速审批，因此Relyviro已经获得了完全批准。两者的区别在于，加速批准建立在后期验证性临床试验成功，才能转为全面批准。FDA针对该药召开的专家听证会里，不少专家对Relyvrio全面获批后，其后续3期临床试验的意义和可行性表达了深切的担忧。而FDA则是基于强烈未满足的临床需求和患者呼声，决定批准其上市。当然，FDA也做好了药物无效时撤市的准备。为了消除监管顾虑，Amylyx在专家听证会上表态称，如果三期试验不成功，公司自愿将产品撤出市场。如今，Amylyx履行了当初的承诺。与此同时，Amylyx表示，若后续患者希望继续治疗，可通过医生联系过渡到免费药物计划。Relyviro退市背后，一个不容忽视的因素是，其试验结果过于失败。根据Amylyx在2024年美国神经学学会年会上提交的数据，在48周内，接受Relyvrio的患者在修订的肌萎缩侧索硬化功能评分量表（ALSFRS-R）中下降了14.98点。在后期试验中，安慰剂组患者的分数比基线下降了15.32点。由此产生的治疗效果为0.343，统计显著性的P值高达0.667，没有统计学意义，距离显著差异的距离更是过大。主要终点之外，次要终点也全部错过。甚至于，亚组分析同样没有发现显著功效的信号，也就是说，根据现有数据无法推断Relyviro在某些患者中可能的有效性。尽管已经决定从加拿大和美国退市，但Amylyx仍在试图找出Relyviro失败的原因。“可能有某些生物标志物，可能有某些生物差异，还是其他？还是只是统计问题？我认为所有这些都是可能的，也是我们想继续了解更多的事情。”Amylyx联席CEO表示。Relyviro的退市，对于Amylyx这家之前日入斗金的biotech来说，无疑是重大打击。在宣布退市的同时，公司也宣布了裁员70%的决定，以节约现金流，确保公司至少能够维持运作至2026年。3Relyvrio带来的启示创新药总是承载着无数患者的希望。但像Relyviro这样与患者深度“绑定”，甚至上市，也是在患者的强烈请愿下，才让FDA改变主意的并不多见。而Relyviro的失败，似乎也不会令人太意外。当初FDA专家一致反对其上市，认为二期临床数据不足以证明其有效性；到了2023年10月，欧洲药品管理局人用药品委员会也建议拒批Relyvrio在欧洲上市。如果从ALS新药研发层面出发，Relyvrio也只是众多失败者中的一员。仅在2023年，就有多个ALS新药研发遭遇失败。从Cytokinetics的reldesemtiv未能通过中期分析，到Apellis和Sobi宣布停止pegcetacoplan的开发，再到BrainStorm Cell Therapeutics撤回NurOwn的上市申请，这无不映射出ALS药物研发的艰难。到了今年，坏消息还在接踵而至。一个多月前，Denali Therapeutics透露，其与赛诺菲合作研发的药物DNL788治疗ALS的二期HIMALAYA研究未能达到ALSFRS-R评分的主要终点。而对于渐冻症患者来说，Relyviro的失败及退市，将使他们面对更有限的治疗选择，新的有效药物还需要漫长的等待与不确定性的煎熬。尽管失败在ALS领域似乎成了常态，但Relyviro的经历仍为我们带来了启示。首先，设计ALS临床试验时，选择合适的主要终点和次要终点颇为重要。为了确保试验的有效性，选择的临床终点应具有临床意义、可准确测量，并对药物的效应具有足够的敏感性。一般情况，主要终点通常包括延缓疾病进展、提高患者生存率或生活质量等，而次要终点可以是生物学指标，比如生物标志物的变化等。Relyviro提示着我们，如果能够发现和利用这些生物标志物，可以更早地诊断ALS、预测疾病进展并评估治疗效果，指导临床。其次，由于ALS患者表现出极高的临床异质性，包括症状的种类和程度、病情进展速度的不同，因此，同一种药物或许很难对所有患者都产生显著疗效。这种情况下，筛选对药物治疗敏感的患者亚群进行临床试验显得尤为重要。可惜的是，Relyviro的亚组分析同样没有发现显著功效的信号。或许，在设计神经退化性疾病药物临床试验方案时，需要特别重视患者个体差异的影响，通过加大样本量或是优化研究方法、反复评估，来提高研究的准确性和可靠性。同时，在临床阶段早期，就需要受试者的生物标志物、临床指标及其他相关的生理学和分子学数据，以便更好地识别出对治疗方法有积极反应的患者亚群，为后期的临床试验选择更合适的患者。当然，更重要的是，ALS发病机制复杂，其中遗传性ALS大约占10%，散发性则高达90%，因此，在早期药物研发阶段，明确药物的作用机理，理解其如何影响ALS的病理生理过程，并设定明确的治疗目标。这也是所有ALS新药需要为之努力的。尽管研发困难重重，但全球药企对于ALS的研发仍保持较高的热情。据医药魔方数据库的不完全统计，针对ALS适应症且处于III期临床阶段的药物近20个。面临相当的未满足临床需求，渐冻症患者迫切需要创新治疗药物。期待医学界能够早日找到攻克渐冻症的关键钥匙，为患者带来新生的希望。近期直播推荐:

临床3期医药出海

2024-04-19

·CPHI制药在线

盘点近期关键III期临床失败案例该如何正确解读失败数据？

关注并星标CPHI制药在线在关注新药上市的同时，III期临床失败的案例也是医药领域值得关注的重点内容。如何正确解读这些失败的III期临床结果也为将来的后续研究提供关键指导。 • Relyvrio Amylyx Pharmaceuticals 的ALS（肌萎缩侧索硬化症）药物Relyvrio曾经给患者带去巨大的希望，然而其上市后验证性研究的失败也令这款兴勃亡忽的药物开发萧瑟落幕。 Relyvrio 在2022 年凭借其II期临床晦涩的实验数据有些意外地获得了FDA加速批准，当时Amylyx 已向 FDA 保证，如果批准后试验失败，他们将主动撤市。 Relyvrio的失败早有迹象，它的II期研究CENTAUR结果虽然获得了统计上的显著性，但临床益处并不明显。Relyvrio 的II 期 CENTAUR 研究使用ALSFRS-R评分系统作为对主要终点的评判标准，获得了0.03的p值，效应大小约为0.4。考虑到基于小样本的统计数据，这样的结果并不能让人完全心安。事实也验证了人们当初的担忧，在规模大得多的 PHOENIX III期研究中，所有主要终点（与安慰剂相比，ALS 功能评定量表的改善）和次要终点（患者自我报告、呼吸功能、总体生存率等）均未达到。在报告III期结果之后几周，Amylyx 就言出必行地将Relyvrio的加速批准撤回，同时裁员70%。所幸的是，Relyvrio是一种"单纯"的无效药物，在安全性上并不存在问题。然而其每年15.8万美元的标价背后，是被行业内部人戏谑为"还不如薄荷糖"的天价药物，而且有效成分也是两个结构非常简单的小分子苯丁酸钠和taurursodiol。Relyvrio的2023年销售额为3.81亿美元，纯利润4900万美元。 • Evobrutinib 布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 抑制剂已经在肿瘤学产品领域获得成功，Genentech 的 Rituxan 等药物已经重磅炸弹加身。人们希望BTK抑制剂能够在多发性硬化症"树上开花"。这样的愿景引发了一系列相关研发，催生了诸如赛诺菲2020 年37 亿美元收购 Principia Biopharma 的交易。然而Merck KgaA的努力并没有完成"抟扶摇而上"的理想，他们的BTK抑制剂候选药物evobrutinib鲲鹏展翅的希望在两项III期试验 (evolutionRMS 1 和 evolutionRMS 2) 失败面前严重受挫。这些研究将evobrutinib与赛诺菲的 Aubagio (teriflunomide) 进行比较，但结果显示，evobrutinib在减少复发性多发性硬化症的终点上不优于对照药物。Merck KgaA在公布结果的第二天，他们的股价在法兰克福证券交易所中下跌 14%，创 2009 年以来最大跌幅，市值蒸发超过 50 亿欧元。 Jefferies的一位分析师在一份报告中指出，Merck KGaA的失败可能是由于试验招募了更健康的患者，总体上复发率较低。Merck KGaA发布的结果显示evobrutinib对复发性多发性硬化症具有疗效，但并不能减缓疾病进展。BTK抑制剂在与Aubagio相比，要显示出在年复发率(ARR)上的优势是比较困难的。关键原因在于evobrutinib的研究可能招募了基线复发较少或无症状病变的患者，无意中提高了阈值。随着时间的推移，研究的纳入标准变得不那么严格，研究人员可能倾向于招募"处于炎症活动阈值底端的患者"，而不是招募那些已经在服用有效药物且疾病程度较高的患者。这意味着入组evolutionRMS ½ 研究的多发性硬化症患者群体可能更加健康。虽然evobrutinib已公布的III期数据不利，但这并不意味着这款候选药的完结。从基本机制的角度来看，药物必须真正渗透到中枢神经系统才能真正减缓多发性硬化症症状。目前可用的多发性硬化症药物，例如单克隆抗体，很少能够穿过血脑屏障并做到这一点。相比而言，小分子的BTK 抑制剂可以更容易地穿过血脑屏障，因此evobrutinib缓解多发性硬化症的希望依然存在，需要等待完全数据的公布。Evobrutinib输掉了一场战役，但并没有失去战争获胜的希望。 • Pimavanserin Acadia Pharmaceuticals 3月11日宣布，针对精神分裂症阴性症状疗法Pimavanserin（Nuplazid）的3期临床试验ADVANCE-2未能达到主要终点。ADVANCE-2研究的主要终点是 NSA-16（阴性症状评估-16）总分从基线到第 26 周的变化。第26周治疗组和安慰剂组的 NSA-16 评分变化分别为 -11.8% 和 -11.1%，治疗效果没有统计显著性。Nuplazid是一种非典型抗精神病药，用于治疗与帕金森病相关的精神病引起的幻觉和妄想，它是该适应症的唯一获批药物，于2016年4月29日获得FDA的监管审批。Acadia希望将其适应症扩大到精神分裂症，但其III期研究ADVANCE-2的数据显示p值=0.48；效应大小（Cohen's d）= 0.07，无论从统计角度还是实际疗效角度来看都不具备显著性。不仅p值从统计学角度不显著，而且效应大小也显示了这款药物在实际疗效上与安慰剂几乎无异。 • Olaparib（Lynparza）默沙东近期宣布了他们的PD-1疗法Keytruda联合PARP抑制剂Lynparza（olaparib）的III期KEYLYNK-006试验失败。这款联合疗法作为一线疗法针对转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的研究未能到达总生存期和无进展生存期的双重主要终点。除此之外，默沙东在2023年12月还终止了Keytruda + Lynparza治疗转移性鳞状非小细胞肺癌的III期研究。研究显示，患者接受Keytruda + Lynparza治疗，相对于Keytruda+安慰剂并没有显示出总生存期的改善，无进展生存期也缺乏统计学显著性。此前的2022年8月，默沙东宣布Keytruda的两项III期临床试验未能达到终点。一项研究使用的是Keytruda与卫材的lenvatinib (Lenvima)的联合疗法，治疗新诊断的肝癌。另一项失败的III期研究是Keytruda + Lynparza 治疗转移性去势抵抗性前列腺癌。 • Enspryng 3月21日，中外制药公布了Enspryng（satralizumab-mwge）治疗全身性重症肌无力（gMG）的III期LUMINESCE研究结果。尽管其主要终点具有统计学显著性，但研究结果并未达到预期的临床获益水平。 Enspryng 是一种白细胞介素 6 (IL-6) 受体拮抗剂，于 2020 年 8 月获得美国 FDA 批准，用于治疗抗水通道蛋白 4 (AQP4) 抗体呈阳性的神经和脊髓视神经炎光谱障碍 (NMOSD) 成人患者。随后，2021年5月，satralizumab在中国获批上市，成为国内第一个治疗视神经脊髓炎谱系障碍的药物。中外制药表示，全身性重症肌无力的研究结果并不影响 Enspryng 在 NMOSD 患者中的使用。该公司还在开发 Enspryng 用于其他神经自身免疫性疾病和炎症性疾病。 DATA如何审查临床实验数据主要终点是临床试验用来评估是否有效的第一结果。次要终点就是治疗有效性的额外衡量标准。在评价临床试验是否成功时，第一决策点是主要终点的p值。P 值是统计显著性的度量。临床研究中，统计学显著性的阈值通常设定为0.05（5%），这是预设的显著性水平 (significance level, α) 决定的。小于α的p值被认为具有统计显著性，而大于它的p值则认为不具统计显著性。这是判断临床研究是否失败的主要依据之一。如果主要终点的p值大于显著性水平，那么临床研究人员通常会去检查次要终点的p值。如果次要终点的p值也大于显著性水平的话，那么研究人员可能会有两种选择。一是宣告临床研究的失败，二是求诸spin。临床研究结果的 spin指的是以一种不完全或者有偏见的方式呈现研究结果，使得研究结果看起来更加正面，以影响受众的理解或者看法。这种做法可能会夸大结果的重要性或影响，或者试图隐藏研究结果中的不利部分。图1. 从主要终点和次要终点p值定性临床结果的decision tree。（图片来源：STAT）当主要终点未能达到统计显著性但次要终点达到统计显著性时，就会出现复杂的情况。如果研究者宣布其研究的治疗方法有效，这种行为也有可能被视为SPIN的一种延申。需要强调的是，在解读临床数据时将p值奉为圭臬的做法也是一种常见的错误。尽管p值决定统计显著性，但不应该一叶障目地完全凭借p值来解读临床试验。在现实世界中，p值达到了统计显著性而被FDA否决的项目也并不罕见。FDA更重视的是临床益处，即现实显著性，而统计显著性是另一个维度供参考的结果。如果单一终点未能达到显著性标准，采取复合终点（composite endpoint）是另一种spin的手段。例如，2001 年的一项试验将高血压药物irbesartan（一种血管紧张素受体拮抗剂）与安慰剂对糖尿病肾病患者进行比较，其主要终点就是这样一个复合终点，包括死亡、终末期肾病、需要肾移植、一些心血管措施，以及血清肌酐水平增加（后者是肾功能血液生物标志物，通常越低越好）。研究人员报告称，治疗的主要复合终点（primary composite endpoint）风险相对于安慰剂降低了 20%，相对于对照药物amlodipine (Norvasc) 治疗的患者降低 23% ，对应p 值分别为 0.02 和 0.006，满足通常的统计显著性。乍一看，这似乎是成功的：试验达到了主要终点。但当你逐个检查主要复合终点中的单项时就会发现问题。 Irbesartan血清肌酐增加的风险的确比安慰剂组低 33%（P=0.003），比amlodipine组低 37%（P<0.001），具有统计学意义。然而终末期肾病风险降低并无统计学意义。对于死亡率或心血管指标也没有统计学上显著益处。导致Irbesartan"看上去很美"的因素只是肌酐一项。也就是说，复合终点的统计显著结果几乎完全由血清肌酐水平这一项生物标志物驱动，而不是人们期望的真正临床益处：即保持生命、不需要肾移植、避免终末期肾病。由于复合终点有可能将真正重要指标的无效性隐介藏形，因此人们在面对这样的终点解读时一定需要谨慎对待。另外一个常见的临床结果解读误区，是仅仅看重"相对优势"数据，而无视其绝对效果。绝大多数临床试验以相对方式报告结果，即治疗组与安慰剂或标准治疗组相比。这在本质上对于批准新药来说并没有问题，但如果只关注相对疗效而忽视绝对效果的话，就可能导致"谬之千里"的似是而非。例如在 2003 年一项著名的大型研究中，研究者比较了两种高血压药物，他们给一半的参与者服用血管紧张素转换酶抑制剂（ACE 抑制剂），另一半服用利尿剂，并计算了每个人在一段时间内（中位数4.1年）经历了多少次中风和其他高血压相关事件。他们得出结论是，服用 ACE 抑制剂"似乎会带来更好的结果"。临床结果看起来可以支持这一结论：ACE 组每 100 名患者年（patient year, 医学统计学术语，用于表示研究中患者在观察期内的累积时间总和）有 4.2 例中风和其他"事件"，利尿剂组有 4.6 例，相对风险降低了 11%。但11%在具体的环境中有多大的实际临床益处？每 100 名"患者年"仅降低0.4 次不良事件是否具有实际显著性？这意味着每名患者必须活到 250岁才能少发生一次中风。相对于11%的"相对数据"，这个250年少一次（即千年少四回）的绝对数据才是更值得关注的评估依据。 Ref. Lowe, D. An ALS Drug Fails. Again. Science. 08. 03. 2024. Johnson, A. Here's Why ALS Drug Relyvrio Is Being Removed From Market-And What That Means For Patients. Forbes. 04. 04. 2024. Kraemer, J. et al. Bruton tyrosine kinase inhibitors for multiple sclerosis. Nature Reviews Neurology. 2023. 19, 289-304. Neimark, J. Experts Take a 'Wait and See' Approach as BTK Inhibitors Stumble in MS. BioSpace. 29. 01. 2024. Loh, T. Merck KGaA's Multiple Sclerosis Drug Fails Final-Stage Studies. Bloomberg News. 05. 12. 2023. Gardner, J. Roche autoimmune disease drug disappoints in closely watched trial. Biopharma Dive. 21. 03. 2024. Summary of Global Clinical Trial Failures in March 2024. Synapse. 12. 04. 2024. Parrish, M. 3 big recent trial flops. Pharma Voice. 12. 04. 2024. STAT's Guide To Interpreting Clinical Trial Results. STAT. Retrieved on 14. 04. 2024.【智药研习社近期直播预告】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

临床3期财报并购加速审批临床失败

2024-04-17

·Firstwordpharma

Relyvrio's failure laid bare in detailed PHOENIX readout

There were no surprises when results from the PHOENIX study of Amylyx Pharmaceuticals' ill-fated Relyvrio (sodium phenylbutyrate/taurursodiol) were presented at the American Academy of Neurology (AAN) annual meeting this week, but details from the confirmatory trial reveal the extent of how poorly the amyotrophic lateral sclerosis (ALS) drug performed.Relyvrio was granted an accelerated approval by the FDA in 2022 based mainly on results from a small Phase II study that was criticised at the time by some of the agency’s scientists. Earlier this month, Amylyx said it would withdraw Relyvrio in the US – and in Canada where it was sold as Albrioza – making good on a promise to do so if the drug didn't succeed in the much-anticipated Phase III PHOENIX trial.The study randomised 664 patients with clinically definite or clinically probable ALS within two years of symptom onset to receive either Relyvrio or placebo. The primary endpoint, change from baseline in ALS Functional Rating Scale-Revised (ALSFRS-R) total score at 48 weeks, dropped by an average of 14.98 points in the Relyvrio group versus 15.32 for placebo. The difference was not statistically significant.The 137-patient CENTAUR study that supported the drug's approval had shown a difference of 2.32 points on the ALSFRS-R score in favour of Relyvrio versus placebo.Meanwhile, PHOENIX also showed that Relyvrio had no significant benefit in key subgroups, including patients who were not on Mitsubishi Tanabe Pharma's Radicava (edaravone). Further, about a quarter of PHOENIX patients met enrolment criteria that was used in the CENTAUR trial – including having >60% slow vital capacity and being within 1.5 years of symptom onset – and while these patients fared better, the difference on ALSFRS-R was also not significant.Trial investigator Leonard van den Berg said researchers will "continue to learn from PHOENIX to inform future ALS trials." Investigators are also still collecting survival data, but the full results for this secondary endpoint will not be available until 2025 or 2026. Subgroup analyses are also further evaluating "CENTAUR-like" patients in the study and comparing them to results from that trial.For related analysis, see KOL Views Q&A: Leading neurologist outlines where ALS field goes next after Amylyx's Relyvrio failure.

临床结果临床3期上市批准

100 项与苯基丁酸钠相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D05868	苯基丁酸钠	A16AX03	-

研发状态

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司
尿素循环障碍	批准上市	列支敦士登更多	Eurocept International B.V. 更多
瓜氨酸血症	批准上市	加拿大更多	Médunik Canada, Inc. 更多
中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症	临床2期	美国更多	Acer Therapeutics, Inc. 更多
枫糖尿病	临床前	瑞士更多	RELIEF THERAPEUTICS Holding SA 更多
蛋白尿	无进展	法国更多	Assistance Publique des Hôpitaux de Paris SA 更多

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


CENTAUR (AAN2023)	N/A	肌萎缩侧索硬化	-	Sodium Phenylbutyrate and Taurursodiol	築繭夢觸積顧夢遞鹹壓(獵積襯醖鹹糧積鏇鑰膚) = 製選選淵壓襯選顧鹹遞廠鏇鏇淵網壓廠膚鑰遞 (憲壓遞醖窪顧簾淵夢餘 )	-	2023-04-25
				Placebo	築繭夢觸積顧夢遞鹹壓(獵積襯醖鹹糧積鏇鑰膚) = 遞淵顧網築廠窪願構壓廠鏇鏇淵網壓廠膚鑰遞 (憲壓遞醖窪顧簾淵夢餘 )
SSIEM2022	N/A	homozygous p.L483P mutation	-	Phenylbutyrate	顧齋糧積糧餘廠廠淵鹽(醖衊遞繭繭夢簾衊構鏇) = 鏇鹹製築齋衊襯齋糧構築觸廠遞憲鬱遞夢艱範 (選壓衊繭壓醖鑰襯蓋蓋 )	-	2022-08-30
				Ursodeoxycholic acid	顧齋糧積糧餘廠廠淵鹽(醖衊遞繭繭夢簾衊構鏇) = 憲鏇鹹夢糧鹽觸簾築憲築觸廠遞憲鬱遞夢艱範 (選壓衊繭壓醖鑰襯蓋蓋 )
AAN2022	临床2期	阿尔茨海默症 \| 肌萎缩侧索硬化	-	Sodium Phenylbutyrate/Taurursodiol coformulation	顧艱齋窪壓遞壓鹹齋鬱(艱夢鏇廠夢窪餘鹹簾選) = were more frequent during initial PB/TURSO exposure (week ≤3) in CENTAUR and accounted for the predominance of PB/TURSO-related TEAEs in PEGASUS 糧製選鬱網鬱夢夢築憲 (鬱膚積簾餘範繭築壓鏇 )	-	2022-05-03
				Placebo
NCT01529060 (CTgov)	临床2/3期	枫糖尿病	20	Phenylbutyrate (Phenylbutyrate)	淵膚窪衊願廠齋齋夢醖(糧夢糧顧簾鹽鬱衊蓋鑰) = 糧觸觸遞醖糧膚顧簾鑰壓鏇憲遞夢築鹽範襯鹹 (顧鑰鬱鹽遞憲鹹簾憲獵, 蓋範齋鹽繭遞襯齋選壓 ~ 鏇膚顧齋廠糧齋範壓淵) 更多	-	2019-03-06
				Placebo powder (Inactive Powder)	遞顧簾壓網淵鬱鑰糧獵(壓淵窪餘製構醖夢醖膚) = 鹽獵餘範遞簾鹽範蓋艱願網積築衊願襯顧餘鬱 (獵艱膚夢窪齋淵壓觸醖, 構網窪鏇憲鹽膚簾衊網 ~ 壓膚遞築鹽獵鹽襯衊選) 更多
NCT00771901 (CTgov)	N/A	肥胖 \| 胰岛素抵抗 \| 糖尿病	101	placebo (Placebo)	鑰鹽齋積繭糧範壓鹽願(夢糧餘鏇齋蓋衊製淵築) = 遞鬱醖範顧繭築蓋夢製壓鑰鬱齋製繭鑰廠築淵 (獵淵憲遞窪廠鹹壓蓋範, 壓網餘齋獵鑰願願鏇齋 ~ 醖遞淵齋範餘範網繭製) 更多	-	2018-05-29
				tauroursodeoxycholic acid (Tauroursodeoxycholic Acid)	鑰鹽齋積繭糧範壓鹽願(夢糧餘鏇齋蓋衊製淵築) = 積淵蓋構夢糧窪夢遞夢壓鑰鬱齋製繭鑰廠築淵 (獵淵憲遞窪廠鹹壓蓋範, 襯蓋醖醖糧艱淵遞繭艱 ~ 膚襯餘蓋範膚網網願獵) 更多
NCT02111200 (CTgov)	N/A	尿素循环障碍	7	Sodium Benzoate (Sodium Benzoate Arm)	廠夢壓鹹壓築襯觸獵築(廠醖壓淵構積憲膚淵淵) = 齋衊壓窪觸糧衊廠鹽範鏇膚壓鹹遞夢餘構衊餘 (網鹽膚壓糧鏇衊壓鏇蓋, 醖積網獵鑰網願膚鬱範 ~ 鹹觸築顧鏇範鹹顧網範) 更多	-	2017-12-08
				Sodium Phenylbutyrate (Sodium Phenylbutyrate Arm)	廠夢壓鹹壓築襯觸獵築(廠醖壓淵構積憲膚淵淵) = 製糧襯膚製遞淵壓鹹製鏇膚壓鹹遞夢餘構衊餘 (網鹽膚壓糧鏇衊壓鏇蓋, 網鏇鑰網夢膚齋糧蓋膚 ~ 顧鏇積窪構鬱廠觸衊積) 更多
NCT00551200 (CTgov)	临床2期	尿素循环障碍	14	NaPBA+HPN-100 (NaPBA Steady State)	夢鏇窪網襯餘鏇膚窪願(網襯糧鹽構獵觸鏇蓋築) = 築遞鏇構鏇繭繭窪觸壓繭積願憲淵構襯窪壓獵 (鑰糧製願簾遞顧獵顧窪, 壓繭簾壓遞鑰構衊糧餘 ~ 鏇繭鹽繭構夢壓膚範憲) 更多	-	2015-05-12
				HPN-100 (HPN-100 Steady State)	夢鏇窪網襯餘鏇膚窪願(網襯糧鹽構獵觸鏇蓋築) = 鬱蓋膚鏇範鹽蓋範鑰範繭積願憲淵構襯窪壓獵 (鑰糧製願簾遞顧獵顧窪, 淵簾築膚醖蓋簾製夢選 ~ 鏇構構顧顧壓窪鹽鏇選) 更多
NCT00345605 (CTgov)	临床2期	精氨基琥珀酸尿	12	Buphenyl+Arginine (Low-dose Arginine Plus Buphenyl)	壓膚蓋壓遞鑰糧願餘製(構襯鹹淵觸構鏇窪範糧): Slope = 0.5	-	2014-11-05
				Arginine (High Dose Arginine Alone)
NCT00590538 (CTgov)	临床1/2期	囊性纤维化	9	Placebo+Phenylbutyrate	膚鏇製蓋繭製顧選鑰淵(簾遞網繭積網獵選襯範) = 蓋範築遞憲夢築築鹹築網醖蓋獵蓋觸範鑰醖衊 (願遞夢憲製選糧遞醖繭, 餘壓顧蓋簾簾糧餘範鹽 ~ 積願製艱繭鏇窪餘醖積) 更多	-	2011-06-30
NCT00439218 (CTgov)	临床1/2期	I型脊髓性肌萎缩症	5	sodium phenylbutyrate	醖築遞獵鑰齋鹽範憲夢(鬱網鹹簾製壓艱鑰遞淵) = 遞觸簾選糧觸襯繭鑰選餘醖構鹹鏇願齋淵願鹽 (簾顧衊鏇餘蓋選襯獵構, 簾衊淵醖襯衊繭廠鑰築 ~ 繭選構膚繭襯觸鏇鬱衊) 更多	-	2010-07-20