A Phase 1/2 Study of Pegylated Arginine Deiminase (ADI-PEG 20) Plus Radiotherapy (RT) and Temozolomide (TMZ) in Children, Adolescents, and Young Adults With Newly Diagnosed High-grade Glioma (HGG)

This is an open label, intra-patient dose escalation, to evaluate ADI-PEG 20, in combination with Temozolomide (TMZ) and radiation therapy (RT) in children, adolescents and young adult patients with newly diagnosed high grade glioma (HGG).

开始日期2026-03-09

申办/合作机构

The University of California, San Francisco

NCT05829239

/ Withdrawn临床2期IIT

A Randomized Trial Using ADI-PEG20 to Improve Insulin- and Energy Homeostasis in Adolescents With Obesity

Th purpose of this study is to determine whether ADI-PEG20 (PEGylated arginine deiminase), an arginine catabolizing enzyme preparation, improves insulin sensitivity, mitochondrial respiration, and energy utilization in adolescents with prediabetes.

开始日期2024-04-01

申办/合作机构

Washington University School of Medicine

[+1]

NCT05813327

/ Active, not recruiting临床1期IIT

A Phase I/II Trial of Neoadjuvant ADI-PEG 20 in Combination With Ifosfamide and Radiotherapy in Soft Tissue Sarcoma (STS)

In this study, patients with soft tissue sarcoma (STS) will receive ADI-PEG 20 and ifosfamide in combination with radiation as neoadjuvant therapy. In phase I of the study, up to 5 dose levels will be tested to find the recommended phase II dose (RP2D), after which patients enrolling to phase II will be treated at that dose level to assess efficacy.

开始日期2024-03-14

申办/合作机构

Washington University School of Medicine

[+1]

100 项与 Pegargiminase 相关的临床结果

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100 项与 Pegargiminase 相关的专利（医药）

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2026-01-01·EXPERIMENTAL EYE RESEARCH

Inhibition of pathological angiogenesis in oxygen-induced retinopathy by arginine depletion with ADI-PEG20

Article

作者: Caldwell, Ruth B ; Caldwell, R William ; Xu, Zhimin ; Sandow, Porsche V ; Zaidi, Syed A H ; Yamamoto, Mai

Pathological retinal neovascularization (RNV) is vision-threatening. We tested the efficacy of a stable form of arginine deiminase (ADI-PEG20), which has antioxidant and anti-inflammatory actions, as a novel therapy for pathological RNV using a model of oxygen-induced retinopathy (OIR). Neonatal C57BL/6J mice and nursing dams were maintained in 75 % oxygen or room air as control from postnatal day 7 (P7) to P12. Mice were then treated with intravitreal injections of ADI-PEG20 or control PEG20. On P17, eyes were collected for analysis of avascular area, retinal neovascularization (RNV), and vascular tip cell characteristics. Other pups treated with ADI-PEG20 or PEG20 were maintained through P30 and tested for visual acuity, neuronal function, and vascular tortuosity. Human retinal microvascular endothelial cell (HREC) spheroids were also examined for effects of ADI-PEG20 on sprouting. Treatment of OIR mice with ADI-PEG20 significantly reduced both avascular area and RNV, increased vascular tip cell formation, and improved their morphology, as compared to PEG20-treated controls. Further, tip cells in the sprouts in ADI-PEG20 treated spheroids had fewer filopodia-like extensions, in response to VEGF compared to control spheroids. Mice treated with ADI-PEG20 showed improved visual acuity and decreased vascular tortuosity compared to PEG20 controls. Retinal electroretinography revealed preservation of scotopic-b wave amplitude in ADI-PEG20 treated mice. ADI-PEG20 did not alter photopic-b wave or a wave amplitude. Hence, intravitreal injection of ADI-PEG20 offers a novel strategy for limiting pathological angiogenesis, promoting vascular repair, and preserving visual function in conditions of ischemic retinopathy.

2025-06-01·INTERNATIONAL JOURNAL OF BIOLOGICAL MACROMOLECULES

Arginine deiminase-polymeric hybrid nanoconjugates: A potential biodrug for targeted treatment of arginine auxotrophic cancers

Article

作者: Gulati, Pooja ; Kawatra, Anubhuti

Amino acid deprivation therapy (AADT) is a well-established biological therapy for targeted treatment of cancer. Arginine deiminase (ADI, EC 3.5.3.6) catalyzes the depletion of the amino acid L-arginine and is widely enzyme recognized in AADT. Pegargiminase, a PEGylated (polyethylene glycol) formulation of Mycoplasma hominis ADI is currently in the late phase of clinical trials and has promising activity against arginine-auxotrophic malignancies. However, drawbacks like reduced permeability, systemic toxicity, and anti-PEG antibody formation in physiological conditions limit its establishment in clinics. Immobilization of ADI in biocompatible polymers like PLGA (poly lactide-co-glycolide) is a promising approach to circumvent these limitations and improve the anticancer efficacy of enzyme. Herein, ADI from Pseudomonas furukawaii was purified, cross-linked, and encapsulated in PLGA nanoparticles (NPs) to develop a hybrid ADI nanocomposite, PLGA-ADI-NPs. The formulation exhibited higher resistivity to pH, denaturants, retained high activity in simulated gastrointestinal fluids, and was stable even after 70 days of storage. The anticancer activity of PLGA-ADI-NPs was evaluated against the HepG2 cell line. In contrast to the free enzyme, the formulation showed significant cytotoxicity with a four-fold decrease in IC₅₀ value. Therefore, biopolymeric enzyme nanoconjugates prepared herein present a novel approach for establishing ADI as an alternative/combinational nanomedicine in cancer therapy.

2025-04-01·CLINICAL CANCER RESEARCH

BCL-XL Protects ASS1-Deficient Cancers from Arginine Starvation–Induced Apoptosis

Article

作者: Ehrhardt, William ; Van Tine, Brian A. ; Cao, Li ; Rogers, Leonard C. ; Bastos, Alliny C.S. ; Serra Bonet, Maria ; Chen, Ethan Yang ; Dehner, Carina ; Benedict-Hamilton, Heather M. ; Oyama, Toshinao ; Brashears, Caitlyn B. ; Panda, Prashanta Kumar ; Bomalaski, John ; Paschoalini Mafra, Ana Carolina

Abstract:

Purpose::

Argininosuccinate synthetase 1 (ASS1) silencing in carcinomas and sarcomas leads to a dependence on extracellular arginine for survival. Arginine deprivation therapies, such as PEGylated arginine deiminase (ADI-PEG20), have shown limited effectiveness, which may be due to underlying mechanisms that inhibit apoptosis.

Experimental Design::

The effects of ADI-PEG20 on cell-cycle regulation, apoptosis, and BCL-XL–mediated survival pathways in ASS1-deficient cancer cells were determined. The mechanism of cell death protection was determined by assessing caspase and PARP cleavage, CDK2 activity, MCL1 expression, and the interactions among BCL-XL, BAX, and BAK. In vitro synergy was determined, and in vivo efficacy was modeled.

Results::

Treatment with ADI-PEG20 led to reduced CDK2 activity and inhibited cell-cycle progression but did not induce significant cell death. BCL-XL was found to bind to BAX and BAK, preventing the initiation of apoptosis despite arginine starvation. Inhibition of BCL-XL allowed proapoptotic BAX and BAK to initiate the intrinsic apoptosis pathway, leading to increased cell death. This was found to be synergistic in vitro and efficacious in combination in vivo.

Conclusions::

The study identifies BCL-XL as a key factor limiting the efficacy of arginine starvation therapies. Combining BCL-XL inhibitors with arginine deprivation strategies may overcome this resistance and enhance therapeutic outcomes. These findings provide a strong preclinical rationale for testing this combination approach in phase 1 clinical trials for ASS1-deficient cancers.

项与 Pegargiminase 相关的新闻（医药）

2026-07-25

·ioncology

岂有此“例”丨合并多基础病伴肾损伤晚期HCC：代谢联合靶向方案长期生存病例分享

点击蓝字关注我们编者按肝细胞癌（HCC）是癌症相关死亡的主要病因之一，全身治疗耐药是阻碍其临床获益的核心难题。ADI-PEG 20可通过耗竭体内精氨酸，协同提升酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）（如仑伐替尼）的抗肿瘤效果。本期《岂有此“例”》栏目报道了一例晚期HCC病例，患者接受仑伐替尼联合ADI-PEG 20治疗。治疗数据显示，该联合方案实现了明确的部分缓解（PR），淋巴结大小从3.7 cm缩小至1.7 cm，病情稳定近两年，且耐受性良好。之后改为ADI-PEG 20单药治疗，出现肝内复发，但通过射频消融术控制。尽管存在多种合并症和肾功能障碍，但自确诊晚期疾病以来，该患者已存活四年多。本病例为晚期HCC个体化诊疗提供重要临床依据，提示仑伐替尼联合ADI-PEG 20是一种有前景的、具有启发性的治疗策略，尤其适用于免疫疗法无法实施的情况，该策略有望通过代谢调控克服TKI耐药性。病例再现 1.患者信息基本信息：患者，男性，58岁，于2018年8月确诊HCC。既往病史包括慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎和酒精中毒史。2018年7月初诊提示晚期肝纤维化，2021年6月腹部超声确诊肝硬化。患者丙型肝炎已于外院治愈，就诊时丙肝病毒RNA检测阴性；乙肝病毒DNA持续阳性，载量0.006 Meq/ml。 2018年8月两次增强影像学检查示肝脏不同肝叶可见至少两处HCC病灶，随后予经动脉化疗栓塞术治疗。初诊时甲胎蛋白（AFP）：3 ng/ml，异常凝血酶原（PIVKA-Ⅱ）：66 mAU/ml，高于正常参考上限（＜27.8 mAU/ml）（图1A）。首次栓塞术后3个月（2018年11月）及术后2年（2020年7月）先后出现肿瘤复发，再次行两次经动脉化疗栓塞术；治疗后疾病达到缓解，PIVKA-Ⅱ回落至正常区间。图1. 受仑伐替尼联合ADI-PEG 20治疗的HCC患者的临床病程与影像学特征 2.治疗史基础疾病管控情况：患者合并糖尿病及高血压病史。糖尿病初始予以二甲双胍单药治疗，后续联合格列吡嗪控制。患者糖化血红蛋白曾升高至8.9%（之后维持在6%~7%）（图1A）。基于血糖控制不佳情况，2023年10月降糖方案调整为利格列汀联合格列吡嗪，2024年3月进一步更换为利格列汀联合瑞格列奈。高血压病程中持续予以氨氯地平联合依那普利降压治疗。肿瘤进展与联合治疗启动：2021年6月随访胸部及腹部CT提示，患者腹主动脉旁新发肿大淋巴结，最大径为3.7 cm（图1B），同期PIVKA-Ⅱ水平升高至65 mAU/ml。结合影像学及肿瘤标志物结果，患者确诊HCC伴远处淋巴结转移，分期为BCLC C期，于2021年6月启动仑伐替尼（12 mg/d）靶向治疗（图1A）。基于基因检测结果，随后给予患者ADI-PEG 20治疗。自2021年11月起给予患者每周36 mg/m²剂量治疗（图1A）。仑伐替尼联合ADI-PEG 20的联合治疗方案持续至2023年7月，期间患者病情持续稳定。整体治疗耐受性良好，未出现明显药物相关不良反应，仅血肌酐呈缓慢升高趋势，由1.29 mg/dl升至1.40 mg/dl（图1A），考虑与患者长期糖尿病、高血压所致肾损伤相关。治疗期间患者腹主动脉旁转移淋巴结最大径由3.7 cm逐步缩小至1.7 cm，达到影像学部分缓解；2022年11月复查PIVKA-Ⅱ降至31 mAU/ml。心脏不良事件与治疗方案调整：2023年7月，患者出现劳力性呼吸困难，即刻暂停抗肿瘤治疗，并转诊至心血管内科进一步评估。检查确诊为快速性心房颤动，心脏超声提示心包积液、双心房扩大、左心室扩张及二尖瓣、三尖瓣反流，初步诊断为不明原因心包炎合并心内膜炎。临床予以利尿剂对症治疗后，患者心包积液消退，自觉症状完全缓解，病情趋于稳定。但此次心脏事件后患者肾功能出现显著恶化，血肌酐由1.65 mg/dl升高至4.67 mg/dl。经充分医患沟通后，恢复ADI-PEG 20单药维持治疗，同时降低给药频率，2023年10月至2025年7月期间每2~3周给药1次。该阶段患者病情稳定，血肌酐水平波动于4.67~6.05 mg/dl。肝内复发及射频消融治疗：2024年12月，患者复查CT及超声提示肝内两处肿瘤复发，分别位于肝5段（2.16 cm）及肝6段（1.73 cm）（图1B）。病灶穿刺细胞学检查确诊为EdmondsonSteiner 2级HCC。患者随即接受射频消融术（RFA）治疗，术后影像学复查显示肝内复发病灶完全消融消失，腹主动脉旁转移性淋巴结仍维持1.7 cm（图1A、1B）。肾功能波动与远期疗效随访：2025年7月，患者因肩痛自行服用美洛昔康对症治疗，后续出现血肌酐一过性升高至8.3 mg/dl，后回落至7.12 mg/dl（图1A）。临床即刻暂停ADI-PEG 20治疗，转诊肾内科评估肾功能，同时予以对症支持治疗。截至2026年1月末次随访，患者复查CT提示转移性淋巴结完全消退、肝内未见存活肿瘤病灶，达到影像学完全缓解，且无任何自觉不适症状。随访期间患者血肌酐维持于5~6 mg/dl，目前未接受任何抗肿瘤治疗。 3.病例总结与分析本例晚期HCC患者合并多种基础疾病且存在进行性肾功能损伤，病情复杂，经个体化方案调整与规范支持治疗后获得了长期疾病控制。仑伐替尼是晚期HCC一线标准靶向药物，但长期单用易发生获得性耐药。ADI-PEG 20可利用ASS1阴性肿瘤的精氨酸代谢缺陷发挥抗肿瘤作用，既往研究证实可协同提升TKI类药物的抗肿瘤效果。本例患者转移淋巴结显著缩小、疾病缓解时间延长，进一步印证了代谢干预与靶向治疗的协同增效价值。本研究观察到，联合治疗可有效控制远处淋巴结转移，但患者转为低频ADI-PEG 20单药维持后出现肝内局部复发，提示单药治疗难以有效防控局部病灶，维持足够的治疗强度与联合方案或可实现更持久的疾病控制。患者合并糖尿病、高血压、房颤及慢性肾病，大幅增加了治疗管理难度。病程中肾功能进行性恶化属于多因素损伤，既与长期基础疾病所致肾损害相关，也无法排除仑伐替尼及ADI-PEG 20的潜在肾脏毒性。综上所述，仑伐替尼联合ADI-PEG 20用于晚期HCC患者安全性尚可，可有效缩小转移性淋巴结、实现长期疾病控制。低频ADI-PEG 20单药维持虽耐受性良好，但无法有效预防肝内局部复发。本例BCLC C期HCC患者自确诊晚期疾病后总生存期超4年，目前一般情况良好。患者合并的多种慢性合并症显著增加了治疗难度与风险，治疗全程需动态监测脏器功能并个体化调整方案。本研究为单例病例报道，且患者全程接受多阶段序贯治疗，混杂因素较多，尚无法明确证实联合方案的独立疗效与获益机制。未来仍需大样本前瞻性研究进一步验证仑伐替尼联合ADI-PEG 20在晚期HCC中的临床应用价值。参考文献： Yu J, et al. 2026 Jul-Aug;40(4):2547-2553. （来源：肿瘤瞭望消化时讯）声明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

临床结果免疫疗法

2026-03-30

·Cancer Research Hub

1. 文章信息 Title: Immunotherapy resistance and strategies in malignant pleural mesothelioma 题目：恶性胸膜间皮瘤免疫治疗耐药机制与应对策略通讯作者：李胜桥通讯机构：中山大学附属第五医院引用格式： Xia W, Zhang Y, Zhao J, Tan X, Ju S, Zou W, Chen C, Li C, Xu Y, Peng Y, Li S. Immunotherapy resistance and strategies in malignant pleural mesothelioma. Cancer Drug Resist. 2026;9:9. https://dx.doi.org/10.20517/cdr.2025.215 2. 图文摘要恶性胸膜间皮瘤（malignant pleural mesothelioma, MPM）是最具侵袭性的胸部恶性肿瘤之一，对手术、化疗及放疗等传统治疗手段普遍表现出显著耐受性，致使总体预后长期不理想。免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）的引入在一定程度上重塑了MPM的治疗范式。既往多项I/II期临床研究表明，程序性细胞死亡蛋白1（programmed cell death protein 1, PD-1）与细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4, CTLA-4）的联合阻断较单药治疗可获得更优的抗肿瘤活性，并已确立为一线治疗的重要策略。然而，获得性及原发性耐药的高发生率仍构成限制疗效进一步提升的核心瓶颈。该耐药表型主要源于MPM特有的生物学特征，包括高度免疫抑制的肿瘤微环境（TME）、多条致癌信号通路的异常激活以及复杂的代谢重编程过程，上述因素协同构建了抵御免疫清除的多层级防御网络。基于此，当前研究逐步转向机制驱动的精准联合治疗策略探索。通过将ICIs与抗血管生成治疗、细胞毒性化疗、代谢干预手段以及新一代细胞免疫疗法（如嵌合抗原受体T细胞CAR-T和嵌合抗原受体自然杀伤细胞CAR-NK）进行理性整合，旨在多维度重塑肿瘤免疫生态，突破免疫逃逸屏障并恢复有效的抗肿瘤免疫应答。与此同时，新型预测性与分层生物标志物的持续发现及其与多组学数据的整合分析，正推动MPM患者分层管理向更高精度演进，预示着个体化免疫治疗时代的加速到来。本文系统梳理了MPM免疫治疗领域的最新临床进展与基础研究成果，重点解析免疫耐药的多因素机制网络。在此基础上，进一步构建了面向下一代治疗模式的前瞻性框架，并对多种新兴治疗策略的转化潜力进行了系统评估，包括针对精氨酸琥珀酸合成酶1（argininosuccinate synthetase 1, ASS1）缺陷肿瘤的精氨酸剥夺疗法、CAR-T细胞治疗、T细胞受体融合构建物以及溶瘤病毒疗法。通过将上述创新治疗模式与生物标志物驱动的患者筛选策略相结合，本文勾勒了MPM治疗从经验性决策向精准免疫肿瘤学转型的潜在路径，其最终目标在于实现对这一高度难治性肿瘤的持久性疾病控制与生存获益的实质性提升。 3. 文章亮点 01 免疫微环境：从"冷"到"热"的多维屏障 Figure 1 恶性胸膜间皮瘤中 T 细胞介导的免疫抵抗的关键驱动因素 MPM的肿瘤微环境（TME）以免疫抑制为突出特征。M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、调节性T细胞（Tregs）及髓源性抑制细胞（MDSCs）在TME中显著富集，通过分泌IL-10、TGF-β及精氨酸酶-1，抑制T细胞的活化与增殖。VEGF驱动的异常血管生成进一步阻碍T细胞向肿瘤实质内浸润，形成免疫排斥型微环境。与此同时，肿瘤细胞通过上调PD-L1、Galectin-9、B7-H3等抑制性分子，削弱T细胞的效应功能。此外，TGF-β信号通路可抑制主要组织相容性复合体I类分子（MHC-I）的表达，并促进成纤维细胞活化，从物理屏障与功能抑制两方面共同构成抗肿瘤免疫的阻碍。临床启示：针对TME的多靶点干预已在BEAT-meso III期临床试验中显示出协同效应。该研究中，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗及化疗方案对比贝伐珠单抗联合化疗方案，中位无进展生存期（PFS）分别为9.2个月与7.6个月（HR=0.72），且在非上皮样亚组中观察到更为显著的总生存期（OS）获益（HR=0.51）。 02 代谢重编程：精氨酸剥夺开辟新战场 Figure 2 克服恶性胸膜间皮瘤免疫治疗耐药性的策略 MPM，尤其是非上皮样亚型，常伴有精氨酸琥珀酸合成酶1（ASS1）缺失，发生率约为50%-60%。ASS1缺失导致肿瘤细胞丧失内源性精氨酸合成能力，对外源性精氨酸形成高度依赖。这一代谢脆弱性不仅限制了肿瘤细胞在精氨酸缺乏环境下的生长，更在肿瘤微环境（TME）中加剧了肿瘤细胞与T细胞之间对精氨酸的代谢竞争。髓源性抑制细胞（MDSCs）通过高表达精氨酸酶-1进一步消耗局部精氨酸，加剧T细胞微环境中的精氨酸剥夺，从而抑制T细胞活化与效应功能。临床启示：ATOMIC-Meso III期临床试验证实，在ASS1缺失的MPM患者中，聚乙二醇化精氨酸脱亚胺酶（ADI-PEG20）联合化疗相较于安慰剂联合化疗，显著改善了患者的总生存期（中位OS：9.3个月 vs. 7.7个月，HR=0.71，95%CI：0.56-0.89）与无进展生存期（中位PFS：6.2个月 vs. 5.6个月，HR=0.65，95%CI：0.51-0.83）。该研究为靶向肿瘤代谢脆弱性的免疫调节策略提供了高级别临床证据。 03 细胞免疫疗法：从"补充"到"重塑" Figure 3 针对恶性胸膜间皮瘤的细胞免疫疗法 MPM免疫治疗耐药的核心瓶颈之一在于肿瘤特异性T细胞在肿瘤微环境（TME）中浸润不足及功能耗竭。以嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）、T细胞受体融合构建T细胞（TRuC-T）以及携带抗PD-1纳米抗体的装甲型CAR-T（NAC-T）为代表的新一代细胞免疫疗法，通过区域递送（如胸膜腔输注）直接将大量肿瘤特异性效应细胞输送至病灶部位，有效突破了T细胞募集受限与局部耗竭的双重障碍。临床启示：MSKCC I/II期试验（NCT02414269）：在复发/难治性MPM患者中，采用胸膜腔内输注iCasp9-M28z CAR-T细胞联合帕博利珠单抗治疗，中位总生存期（OS）达23.9个月，近40%的患者体内CAR-T细胞持续存在超过100天，显示出良好的持久性与协同效应。 NAC-T首次人体研究：在11例复发MPM患者中，NAC-T（抗MSLN装甲型CAR-T）治疗后客观缓解率（ORR）达63.6%，疾病控制率（DCR）为100%，中位OS达25.6个月，且未观察到剂量限制性毒性（DLT），提示该策略在逆转局部免疫抑制方面具有显著潜力。 TRuC-T（gavo-cel，NCT03585764）：在MSLN阳性晚期MPM患者中，TRuC-T细胞疗法显示出可控的安全性与初步抗肿瘤活性，ORR为21%，中位无进展生存期（PFS）为5.6个月，中位OS范围为11.2至13.7个月。 04 溶瘤病毒与疫苗策略：点燃"冷肿瘤"免疫火种溶瘤病毒（如ONCOS-102、HSV1716）通过选择性感染肿瘤细胞并诱导免疫原性细胞死亡（immunogenic cell death, ICD），释放肿瘤抗原及损伤相关分子模式（damage-associated molecular patterns, DAMPs），进而激活树突状细胞（dendritic cells, DCs）并促进T细胞向肿瘤微环境（TME）内募集，实现免疫学上“冷”肿瘤向“热”肿瘤的转化。树突状细胞疫苗则通过在体外负载肿瘤抗原后回输，直接增强抗原提呈能力，以弥补内源性抗原提呈不足。临床启示：ONCOS-102联合化疗：在一项随机II期研究中，ONCOS-102联合化疗相较于单纯化疗，客观缓解率（ORR）分别为30%与未报告，疾病控制率（DCR）达90%。中位无进展生存期（PFS）为9.8个月，中位总生存期（OS）为25.0个月（对照组为13.5个月，HR未达预设统计学边界）。联合治疗显著增加肿瘤内CD8⁺ T细胞浸润，并上调肿瘤细胞PD-L1表达，为后续免疫检查点抑制剂（ICI）的序贯应用提供了“启动-加强”（prime-boost）策略的机制基础。 DENIM试验（DC疫苗维持治疗）：该随机II/III期研究评估了肿瘤裂解物负载的自体树突状细胞疫苗作为一线化疗后维持治疗的疗效。结果显示，DC疫苗组中位OS为11.9个月，2年OS率约为50%-55%，未观察到新的安全性信号，支持DC疫苗在维持治疗阶段的应用潜力。 05 生物标志物与精准分层：从经验走向个体化 MPM患者对免疫检查点抑制剂（ICI）的治疗应答存在显著异质性，亟待建立有效的生物标志物体系以指导精准患者筛选。目前研究表明，组织学亚型（非上皮样）、BAP1突变状态（与“炎症型”免疫表型及ICI敏感性相关）、CDKN2A缺失（与免疫荒漠化表型及耐药相关）、ASS1表达水平以及外周血T细胞受体（TCR）克隆性等指标均显示出潜在的预测价值。与此同时，人工智能（AI）驱动的数字病理分析与液体活检技术正逐步纳入临床决策路径。临床启示：基于多组学数据的整合模型与AI辅助病理分析正推动MPM治疗模式从“经验性用药”向“机制导向的精准免疫肿瘤学”转变。CheckMate 743 III期试验进一步证实，非上皮样亚型患者从纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的双免疫治疗中获益最为显著（中位OS：18.1个月 vs. 8.8个月，HR=0.46），确立了组织学亚型作为当前临床实践中最具可操作性的分层生物标志物。未来，随着多模态生物标志物体系的成熟，免疫治疗将从单一指标驱动走向多维动态指导的个体化决策。 4. 结论与展望 MPM免疫治疗耐药的形成，是肿瘤内在基因组变异（BAP1、NF2、CDKN2A）、代谢重编程（ASS1缺陷、精氨酸竞争）与肿瘤微环境（TME）免疫抑制（Tregs、MDSCs、CAFs、TGF-β）多维因素协同作用的结果。单靶点干预难以实现持久疗效，未来的突破方向或将集中于以下方面： 01 建立多模态联合治疗框架整合免疫检查点抑制剂与抗血管生成治疗（如BEAT-meso研究模式）、代谢干预（如ATOMIC-Meso研究模式）以及细胞免疫疗法（如CAR-T、NAC-T区域递送），实现多重机制协同。 02 发展空间多组学与动态液体活检技术支撑治疗响应与耐药演变的实时监测，推动患者分层策略由静态向动态演进。 03 推进区域性递送系统与纳米药物研发利用胸膜腔内CAR-T、功能性硒纳米颗粒（LET-SeNPs）等区域性或纳米级递送平台，提升局部疗效的同时降低全身毒性暴露。 5. 作者简介 01 通讯作者李胜桥，副主任医师，硕士生导师，中山大学“百人计划”引进人才。2008年至2016年任比利时鲁汶大学医学院移植实验室及IVAP公司研究员。擅长中西医结合治疗免疫性疾病，致力于免疫排斥反应抑制机理、免疫耐受诱导及新型免疫抑制剂筛选开发。2008获比利时鲁汶大学医学院医学博士学位。 02 第一作者夏婉怡，中山大学附属第五医院研究生在读，研究方向为药物抗肿瘤免疫调控机制研究。点击文末“阅读原文”阅读、下载全文【相关阅读】 CDR专题征稿｜天津医科大校长郝继辉教授，天津肿瘤医院胰腺中心主任余俊教授，副研究员周天兴领衔：克服胰腺癌治疗耐药 CDR | 美国MD安德森癌症中心George A. 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2026-02-12

·砌块化学

大数据分析，药物化学视角｜十年抗癌药物设计全景：2015-2025

聊砌块，说化学从药物化学视角系统梳理了 2015-2025 年抗癌药物的研发、临床应用及发展趋势，涵盖药物分类、获批/在研/退市药物解析、核心技术创新、挑战与未来方向等维度，是抗癌药物化学领域的综合性研究成果。涵盖20余种药物的构效关系（SAR）分析；围绕FDA 获批药物、临床试验研究药物、退市/终止研发药物三大类；分类解析了传统细胞毒性药物、靶向治疗等九大类抗癌药物的作用机制、构效关系（SAR）等；单抗药物及ADC药物在此不做描述，需要请点击文末-阅读原文。关键词：FDA 获批药物、SAR分析 DOI：10.1039/d5ra05472a 抗癌药物的进化之路抗癌药物按作用机制、分子靶点和化学结构分为 9 大类，涵盖传统细胞毒性药物、靶向治疗、靶向蛋白降解剂、生物制剂与 ADCs、小分子免疫调节剂、金属基药物、激素治疗、先进给药系统、放射性药物，各类药物反映了癌症治疗的不同创新阶段。 FDA 获批药物（2015-2025）过去十年，FDA 批准了多款具有里程碑意义的抗癌药物，这些药物的成功均离不开药物化学对结构-活性关系（SAR）的精准优化。靶向治疗—酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）奥希替尼（Osimertinib，2015 年获批）第三代 EGFR TKI，专为 EGFR 敏感突变（如 19 外显子缺失、L858R）和 T790M 耐药突变设计，用于非小细胞肺癌（NSCLC）治疗。 SAR 特征：丙烯酰胺弹头与 EGFR 的 Cys797 残基共价结合，甲氧基确保对 T790M 突变的选择性，间位取代苯胺减少 CYP3A4 介导的代谢降解。替沃扎尼（Tivozanib，2021 年获批）高选择性 VEGFR-1/2/3 抑制剂，用于复发或难治性肾细胞癌。 SAR 特征：其骨架通过脲键与 VEGFR-2 铰链区形成双重氢键，氯苯基增强疏水相互作用，极性侧链优化选择性与水溶性。维塞替尼（Vimseltinib，2025 年获批）选择性 CSF-1R 抑制剂，用于腱鞘巨细胞瘤（TGCT）。 SAR 特征：酰胺连接子确保与靶点铰链区的稳定结合，极性侧链平衡选择性与水溶性，将二甲基氨基替换为二乙基氨基可进一步提升 CSF-1R 抑制活性。靶向治疗—激酶抑制剂帕博西尼（Palbociclib，2015 年获批）选择性 CDK4/6 抑制剂，用于 HR+/HER2-晚期乳腺癌。 SAR 特征：哌嗪环提升水溶性与口服生物利用度，吡啶氮原子确保 CDK4 选择性结合，环戊烷基团填充 CDK6 的疏水口袋。阿贝西利（Abemaciclib，2017 年获批）另一款 CDK4/6 抑制剂，更强的脂溶性使其能透过血脑屏障，适合中枢神经系统转移患者，且中性粒细胞减少发生率更低。 SAR 特征：NH 基团与激酶形成关键氢键，丙基取代通过空间位阻提升对脱靶激酶的选择性；在苯并[d]咪唑系列中，N1-异丙基取代相比甲基/乙基或大体积基团活性最优。米尔达替尼（Mirdametinib，2025 年获批） MEK1/2 抑制剂，首个获批用于 1 型神经纤维瘤病相关的丛状神经纤维瘤，成人与儿科患者均可使用。 SAR 特征：其结构中的关键氢键供体与 MEK1 铰链区结合，芳香环卤素取代增强结合疗效与药效学效果。联合治疗方案：克服单药耐药索托拉西布+帕尼单抗（2025 年获批） KRAS G12C 抑制剂与 EGFR 单克隆抗体联合，用于 KRAS G12C 突变结直肠癌，通过阻断 EGFR 反馈激活克服索托拉西布单药耐药。 SAR 特征：丙烯酰胺弹头与 KRAS G12C 的 Cys12 共价结合，脂溶性尾巴提升细胞渗透性。恩考芬尼+西妥昔单抗+mFOLFOX6（2024 年获批） BRAF V600E 抑制剂+EGFR 抗体+化疗的三联方案，用于 BRAF V600E 突变结直肠癌。 SAR 特征：关键在于避免 MAPK 悖论性激活：磺酰胺基团占据 BRAF V600E ATP 结合口袋，二甲基吡唑基团抑制悖论性激活，卤素取代优化溶解性。阿卡替尼+苯达莫司汀+利妥昔单抗（2025 年获批）用于不适合自体干细胞移植的初治套细胞淋巴瘤。 SAR 特征：丙烯酰胺弹头与 BTK 的 Cys481 共价结合，甲基取代减少脱靶活性，吡唑和嘧啶核心提升铰链结合特异性。其他重要获批药物曲奥舒凡（Treosulfan，2025 年获批）双功能烷化剂，与氟达拉滨联合用于 AML/MDS 患者的造血干细胞移植预处理。 SAR 特征：二醇基团显著提升水溶性，非酶促激活生成双功能环氧化物，增强骨髓消融效果艾沃美替尼+地法替尼联合方案（2025 年获批） MEK1/2 抑制剂与 FAK 抑制剂联合，用于 KRAS 突变复发性低级别浆液性卵巢癌，双通路抑制同时靶向肿瘤信号与肿瘤微环境。艾沃美替尼的 SAR 特征：色原酮核心为基础，嘧啶氧基取代与 MEK 形成氢键，氟吡啶环提升代谢稳定性，甲基磺酰胺基改善溶解性，色原酮甲基实现 MEK/RAF 双抑制；地法替尼的 SAR 特征：吡啶核心介导氢键与平面性，对氟苯基填充疏水口袋，叔胺链接子优化药代动力学。临床试验中的在研药物除已获批药物外，多款处于临床阶段的在研药物展现出巨大潜力，为未被满足的临床需求提供解决方案。靶向小分子药物 Divarasib（GDC-6036）共价 KRAS G12C 抑制剂，Phase I/II 试验中，NSCLC 患者客观缓解率（ORR）达 53%，结直肠癌患者 ORR 为 29%。 SAR 特征：C7 位三氟甲基吡啶基团增强口袋结合，定向丙烯酰胺弹头与 Cys12 共价结合；C2 位取代耐受性高，空间位阻影响小。 Glecirasib（JAB-21822）不可逆 KRAS G12C 抑制剂，Phase IIb 试验 ORR 为 48%，疾病控制率（DCR）86%，对 G12C/R68S、G12C/H95D/Q 等耐药突变仍有效。 SAR 特征：1,8-萘啶-3-甲腈骨架锚定 KRAS 开关 II 口袋，精准定位的弹头实现 Cys12 选择性共价结合。表观遗传抑制剂 PRT543 选择性 PRMT5 抑制剂，Phase I/II 试验中实现卵巢癌完全缓解，通过与 Phe327 的 π-π 相互作用增强选择性。 SAR 特征：与 PRMT5 活性位点 Glu392、Leu319 等残基形成氢键与静电作用，通过与 Phe327 的 π-π 相互作用增强选择性；碱性胺基修饰平衡选择性与稳定性。 Tulmimetostat（CPI-0209）双 EZH1/EZH2 抑制剂，用于 ARID1A 突变癌症，Phase I/II 试验部分缓解率约 25%，避免 EZH1 代偿性激活。 SAR 特征：中央芳香骨架增强甲基转移酶结构域结合，外周修饰提升渗透性与口服生物利用度。放射性药物与 PROTACs 225Ac-PSMA-R2 α 发射体放射性药物，用于转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），47% 患者 PSA 下降≥50%。 SAR 特征：脲基 PSMA 配体确保高肿瘤亲和力与低脱靶摄取；DOTA 螯合剂稳定结合 225Ac；定制链接子通过长度与亲水性调控药代动力学，优化肿瘤靶向与辐射递送。 Gridegalutamide 雄激素受体（AR）降解型 PROTAC，Phase I 试验中实现显著 PSA 下降，连接子刚性与 AR 结合域结构优化提升降解效率。 SAR 特征：高亲和力 AR 配体确保靶蛋白结合，CRBN/VHL E3 连接酶招募剂介导泛素化，刚性链接子优化长度与极性，促进 AR 降解与雄激素信号阻断；链接子长度与柔性是关键参数，影响降解动力学与脱靶效应。其他潜力方向 Pegargiminase（ADI-PEG20）聚乙二醇化精氨酸脱亚胺酶，用于 ASS1 缺陷肿瘤，Phase I 试验稳定疾病率 41-50%。 SAR 特征：PEGylation 延长半衰期并降低免疫原性。退市 / 终止研发药物抗癌药物研发具有高风险性，部分药物因疗效不足或毒性问题退市，为后续研发提供了宝贵经验。激酶抑制剂莫博替尼（Mobocertinib） 2024 年退市，用于 EGFR 20 外显子插入突变 NSCLC。 SAR 缺陷：未能完全平衡突变选择性与正常组织耐受性：丙烯酰胺弹头与 EGFR Cys797 共价结合，但苯胺/喹唑啉环修饰不足，导致脱靶 EGFR 抑制，引发腹泻、QT 间期延长等毒性；对 EGFR 20 外显子插入突变的选择性不够精准，临床疗效未优于化疗。英菲格拉替尼（Infigratinib） 2024 年退市，FGFR1-3 抑制剂用于 FGFR2 融合胆管癌，无进展生存期未优于化疗。 SAR 缺陷：亚型选择性与毒性控制失衡：二芳基脲骨架虽通过哌嗪侧链增强 FGFR2 结合，但 FGFR 选择性不足，导致类相关毒性（高磷血症、指甲毒性）；铰链结合与溶解性优化未能转化为临床获益，凸显激酶抑制剂亚型选择性设计的重要性。其他类别美法仑氟芬酰胺（Melphalan flufenamide） 2024 年退市，肽-药物偶联物用于复发多发性骨髓瘤，总生存期反而缩短（19.8 vs 25.0 个月），提示化学结构优化需结合长期临床获益验证。药物化学的核心创新 ▼ 推荐阅读 ▼ KRAS G12C 双靶点抑制剂 | 共价弹头实现GDP/GTP 双态抑制，能解决耐药难题吗？ 2026-02-07 综述 | CK2 抑制剂从基础到临床的转化之旅，2 个活性分子进入临床阶段 2026-02-05 综述｜杂螺环全解析：从合成路线到哌嗪/吗啉生物等排体的药物潜力 2026-01-27 综述 | 目前临床的KRAS G12D 靶向药物的 SAR 优化思路揭秘 2026-01-13 氰基 CN-| 5 年 17 款 FDA 批准新药带氰基 2026-01-09 总结 | 特殊元素及官能团，在药物设计中的不可忽视的作用，值得收藏 2026-01-01 岁暖备年，藏尽烟火欢喜

抗体药物偶联物申请上市上市批准

100 项与 Pegargiminase 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
恶性胸膜间皮瘤	申请上市	美国	朴莱雷斯集团	2023-11-18
平滑肌肉瘤	临床3期	美国	朴莱雷斯集团	2023-11-29
平滑肌肉瘤	临床3期	加拿大	朴莱雷斯集团	2023-11-29
平滑肌肉瘤	临床3期	中国台湾	朴莱雷斯集团	2023-11-29
软组织肉瘤	临床3期	美国	朴莱雷斯集团	2023-11-29
软组织肉瘤	临床3期	加拿大	朴莱雷斯集团	2023-11-29
软组织肉瘤	临床3期	中国台湾	朴莱雷斯集团	2023-11-29
不可切除的肝细胞癌	临床3期	中国台湾	朴莱雷斯集团	2022-03-14
不可切除的肝细胞癌	临床3期	越南	朴莱雷斯集团	2022-03-14
肝癌	临床3期	美国	Polaris Pharmaceuticals, Inc.	2022-01-30

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT05001828 (ASH2025)	临床1期	急性髓性白血病一线	25	ADI-PEG 20 + AZA-VEN	餘範淵築繭鏇範遞餘簾(顧夢衊夢築積齋鏇顧顧) = 範鏇憲窪鏇鏇鏇鹹製醖膚顧膚鏇襯壓鹽鏇築積 (鹹網餘範選築遞餘壓願 ) 更多	积极	2025-12-06
NCT05001828 (ASH2024)	临床1期	急性髓性白血病二线 \| 三线 \| 末线	13	ADI-PEG 20+阿扎胞苷+维奈克拉	窪淵觸製襯壓壓鏇襯獵(夢糧願蓋積鹹選鹹網艱) = 獵遞顧製鹹願繭壓襯構廠蓋遞窪鏇廠鬱網簾鏇 (構積淵選觸蓋餘膚鬱網 ) 更多	积极	2024-11-05
NCT02709512 (ATOMIC-Meso, Pubmed) 人工标引	临床2/3期	恶性胸膜间皮瘤一线	249	Pegargiminase	繭淵製壓襯顧夢憲觸鬱(選築衊衊蓋鑰鹹衊範選) = 壓鬱積鏇壓鹽淵鬱網鑰願範醖淵顧夢蓋憲淵觸 (窪壓遞構鹹壓醖窪鬱簾 ) 更多	积极	2024-04-01
NCT02709512 (ATOMIC-Meso, Pubmed) 人工标引	临床2/3期	恶性胸膜间皮瘤一线	249	Placebo	繭淵製壓襯顧夢憲觸鬱(選築衊衊蓋鑰鹹衊範選) = 憲醖遞憲艱築簾獵積鬱願範醖淵顧夢蓋憲淵觸 (窪壓遞構鹹壓醖窪鬱簾 ) 更多	积极	2024-04-01
NCT02709512 (ATOMIC-meso , NEWS) 人工标引	临床3期	恶性胸膜间皮瘤	249	ADI-PEG20+chemotherapy	醖鏇壓憲顧壓蓋壓鑰鬱(淵蓋鬱選淵製鏇鬱鑰糧) = ADI-PEG20, with traditional chemotherapy -- increased the median survival of participants by 1.6 months, and quadrupled the survival at 36 months, compared to placebo-chemotherapy. 構窪膚遞艱鑰積衊鑰製 (窪網糧築鹹鑰窪網顧膚 )	积极	2024-02-15
NCT02709512 (ATOMIC-meso , NEWS) 人工标引	临床3期	恶性胸膜间皮瘤	249	Placebo+chemotherapy		积极	2024-02-15
NCT02709512 (ADI-PEG 20 \| ATOMIC \| ATOMIC-meso \| ATOMIC-meso , CTgov)	临床2/3期	恶性胸膜间皮瘤	249	ADI-PEG 20 plus Pem Platinum (Drug: ADI-PEG 20 Plus Pem Platinum)	獵壓選夢選糧衊顧鑰淵 = 鏇簾廠觸鹽簾網築獵憲齋憲鹹選壓鹹築糧夢顧 (艱壓願蓋膚構窪製簾鹽, 構淵獵顧窪鹽憲衊齋艱 ~ 觸簾觸廠願觸壓遞鹹觸) 更多	-	2023-10-04
	临床2/3期	恶性胸膜间皮瘤	249	Placebo plus Pem Platinum (Drug: Placebo Plus Pem Platinum)	獵壓選夢選糧衊顧鑰淵 = 膚襯淵範觸淵襯糧襯構齋憲鹹選壓鹹築糧夢顧 (艱壓願蓋膚構窪製簾鹽, 範憲製遞構蓋蓋觸艱範 ~ 選餘鏇廠鹹鏇淵衊鏇齋) 更多	-	2023-10-04
NCT02709512 (ATOMIC-meso, AACR2023) 人工标引	临床2/3期	恶性胸膜间皮瘤	249	pegargiminase+chemotherapy	蓋觸鹹構醖壓艱網糧夢(鹹襯鬱醖餘鹹遞醖憲鑰) = 糧繭網繭網鏇鏇憲鏇壓製鹹鹹鹹願糧製蓋憲鹹 (鹹顧願衊鏇窪憲壓壓夢, 7.9 ~ 11.8) 更多	积极	2023-04-14
NCT02709512 (ATOMIC-meso, AACR2023) 人工标引	临床2/3期	恶性胸膜间皮瘤	249	placebo+chemotherapy	蓋觸鹹構醖壓艱網糧夢(鹹襯鬱醖餘鹹遞醖憲鑰) = 鬱鏇膚鹽範鬱鏇觸願網製鹹鹹鹹願糧製蓋憲鹹 (鹹顧願衊鏇窪憲壓壓夢, 6.1 ~ 9.5) 更多	积极	2023-04-14
NCT04587830 (ASCO2022) 人工标引	临床1期	胶质母细胞瘤一线	26	ADI-PEG 20+temozolomide+radiation	鏇網蓋願築顧築艱夢窪(鹽衊積鬱鏇醖夢構網鹹) = 鹹窪醖廠糧鹽築鏇積獵觸窪壓襯築淵夢鏇鹹鹹 (襯餘夢積壓遞網網膚網 )	积极	2022-06-02
NCT02029690 (Pubmed \| Pigment Cell Melanoma Res)	临床1期	葡萄膜黑色素瘤	85	ADI-PEG20 + Pem + Cis	製觸繭鬱構壓鹹選簾構(夢製廠積製遞鹽網齋選) = Only one ≥ grade 3 adverse event of febrile neutropenia was reported. 積鏇糧製網鬱鑰鏇鬱鏇 (選繭蓋蓋壓餘膚願繭顧 )	积极	2022-04-25
NCT01948843 (Pubmed \| Cancer Med) 人工标引	临床1期	转移性实体瘤	15	ADI-PEG 20+Doxorubicin	積壓遞鬱衊獵糧遞夢糧(鏇膚顧鹽鑰壓夢鏇鹹齋) = 範網鬱憲築鹹構範鹹範餘願壓構鏇餘鏇蓋鬱襯 (壓製構鑰鬱鏇夢鬱範鏇 ) 更多	积极	2021-11-28
NCT02029690 (Pubmed \| Cancer Med) 人工标引	临床1期	非鳞状非小细胞肺癌 ASS1 Deficient Expression	21	pemetrexed+cisplatin+pegargiminase	窪積醖願鑰餘願顧鹹鬱(餘憲製艱顧願蓋範艱繭) = 顧獵艱繭壓廠襯願鹹膚襯餘積糧獵淵餘願糧艱 (夢淵膚齋艱築遞壓淵鹹, 2.9 ~ 4.8) 更多	积极	2021-10-01