Pegargiminase

1. 文章信息 Title: Immunotherapy resistance and strategies in malignant pleural mesothelioma 题目：恶性胸膜间皮瘤免疫治疗耐药机制与应对策略 通讯作者：李胜桥 通讯机构：中山大学附属第五医院 引用格式： Xia W, Zhang Y, Zhao J, Tan X, Ju S, Zou W, Chen C, Li C, Xu Y, Peng Y, Li S. Immunotherapy resistance and strategies in malignant pleural mesothelioma. Cancer Drug Resist. 2026;9:9. https://dx.doi.org/10.20517/cdr.2025.215 2. 图文摘要 恶性胸膜间皮瘤（malignant pleural mesothelioma, MPM）是最具侵袭性的胸部恶性肿瘤之一，对手术、化疗及放疗等传统治疗手段普遍表现出显著耐受性，致使总体预后长期不理想。免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）的引入在一定程度上重塑了MPM的治疗范式。既往多项I/II期临床研究表明，程序性细胞死亡蛋白1（programmed cell death protein 1, PD-1）与细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4, CTLA-4）的联合阻断较单药治疗可获得更优的抗肿瘤活性，并已确立为一线治疗的重要策略。然而，获得性及原发性耐药的高发生率仍构成限制疗效进一步提升的核心瓶颈。 该耐药表型主要源于MPM特有的生物学特征，包括高度免疫抑制的肿瘤微环境（TME）、多条致癌信号通路的异常激活以及复杂的代谢重编程过程，上述因素协同构建了抵御免疫清除的多层级防御网络。基于此，当前研究逐步转向机制驱动的精准联合治疗策略探索。通过将ICIs与抗血管生成治疗、细胞毒性化疗、代谢干预手段以及新一代细胞免疫疗法（如嵌合抗原受体T细胞CAR-T和嵌合抗原受体自然杀伤细胞CAR-NK）进行理性整合，旨在多维度重塑肿瘤免疫生态，突破免疫逃逸屏障并恢复有效的抗肿瘤免疫应答。 与此同时，新型预测性与分层生物标志物的持续发现及其与多组学数据的整合分析，正推动MPM患者分层管理向更高精度演进，预示着个体化免疫治疗时代的加速到来。本文系统梳理了MPM免疫治疗领域的最新临床进展与基础研究成果，重点解析免疫耐药的多因素机制网络。在此基础上，进一步构建了面向下一代治疗模式的前瞻性框架，并对多种新兴治疗策略的转化潜力进行了系统评估，包括针对精氨酸琥珀酸合成酶1（argininosuccinate synthetase 1, ASS1）缺陷肿瘤的精氨酸剥夺疗法、CAR-T细胞治疗、T细胞受体融合构建物以及溶瘤病毒疗法。 通过将上述创新治疗模式与生物标志物驱动的患者筛选策略相结合，本文勾勒了MPM治疗从经验性决策向精准免疫肿瘤学转型的潜在路径，其最终目标在于实现对这一高度难治性肿瘤的持久性疾病控制与生存获益的实质性提升。 3. 文章亮点 01 免疫微环境：从"冷"到"热"的多维屏障 Figure 1 恶性胸膜间皮瘤中 T 细胞介导的免疫抵抗的关键驱动因素 MPM的肿瘤微环境（TME）以免疫抑制为突出特征。M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、调节性T细胞（Tregs）及髓源性抑制细胞（MDSCs）在TME中显著富集，通过分泌IL-10、TGF-β及精氨酸酶-1，抑制T细胞的活化与增殖。VEGF驱动的异常血管生成进一步阻碍T细胞向肿瘤实质内浸润，形成免疫排斥型微环境。与此同时，肿瘤细胞通过上调PD-L1、Galectin-9、B7-H3等抑制性分子，削弱T细胞的效应功能。此外，TGF-β信号通路可抑制主要组织相容性复合体I类分子（MHC-I）的表达，并促进成纤维细胞活化，从物理屏障与功能抑制两方面共同构成抗肿瘤免疫的阻碍。 临床启示：针对TME的多靶点干预已在BEAT-meso III期临床试验中显示出协同效应。该研究中，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗及化疗方案对比贝伐珠单抗联合化疗方案，中位无进展生存期（PFS）分别为9.2个月与7.6个月（HR=0.72），且在非上皮样亚组中观察到更为显著的总生存期（OS）获益（HR=0.51）。 02 代谢重编程：精氨酸剥夺开辟新战场 Figure 2 克服恶性胸膜间皮瘤免疫治疗耐药性的策略 MPM，尤其是非上皮样亚型，常伴有精氨酸琥珀酸合成酶1（ASS1）缺失，发生率约为50%-60%。ASS1缺失导致肿瘤细胞丧失内源性精氨酸合成能力，对外源性精氨酸形成高度依赖。这一代谢脆弱性不仅限制了肿瘤细胞在精氨酸缺乏环境下的生长，更在肿瘤微环境（TME）中加剧了肿瘤细胞与T细胞之间对精氨酸的代谢竞争。髓源性抑制细胞（MDSCs）通过高表达精氨酸酶-1进一步消耗局部精氨酸，加剧T细胞微环境中的精氨酸剥夺，从而抑制T细胞活化与效应功能。 临床启示：ATOMIC-Meso III期临床试验证实，在ASS1缺失的MPM患者中，聚乙二醇化精氨酸脱亚胺酶（ADI-PEG20）联合化疗相较于安慰剂联合化疗，显著改善了患者的总生存期（中位OS：9.3个月 vs. 7.7个月，HR=0.71，95%CI：0.56-0.89）与无进展生存期（中位PFS：6.2个月 vs. 5.6个月，HR=0.65，95%CI：0.51-0.83）。该研究为靶向肿瘤代谢脆弱性的免疫调节策略提供了高级别临床证据。 03 细胞免疫疗法：从"补充"到"重塑" Figure 3 针对恶性胸膜间皮瘤的细胞免疫疗法 MPM免疫治疗耐药的核心瓶颈之一在于肿瘤特异性T细胞在肿瘤微环境（TME）中浸润不足及功能耗竭。以嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）、T细胞受体融合构建T细胞（TRuC-T）以及携带抗PD-1纳米抗体的装甲型CAR-T（NAC-T）为代表的新一代细胞免疫疗法，通过区域递送（如胸膜腔输注）直接将大量肿瘤特异性效应细胞输送至病灶部位，有效突破了T细胞募集受限与局部耗竭的双重障碍。 临床启示：MSKCC I/II期试验（NCT02414269）：在复发/难治性MPM患者中，采用胸膜腔内输注iCasp9-M28z CAR-T细胞联合帕博利珠单抗治疗，中位总生存期（OS）达23.9个月，近40%的患者体内CAR-T细胞持续存在超过100天，显示出良好的持久性与协同效应。 NAC-T首次人体研究：在11例复发MPM患者中，NAC-T（抗MSLN装甲型CAR-T）治疗后客观缓解率（ORR）达63.6%，疾病控制率（DCR）为100%，中位OS达25.6个月，且未观察到剂量限制性毒性（DLT），提示该策略在逆转局部免疫抑制方面具有显著潜力。 TRuC-T（gavo-cel，NCT03585764）：在MSLN阳性晚期MPM患者中，TRuC-T细胞疗法显示出可控的安全性与初步抗肿瘤活性，ORR为21%，中位无进展生存期（PFS）为5.6个月，中位OS范围为11.2至13.7个月。 04 溶瘤病毒与疫苗策略：点燃"冷肿瘤"免疫火种 溶瘤病毒（如ONCOS-102、HSV1716）通过选择性感染肿瘤细胞并诱导免疫原性细胞死亡（immunogenic cell death, ICD），释放肿瘤抗原及损伤相关分子模式（damage-associated molecular patterns, DAMPs），进而激活树突状细胞（dendritic cells, DCs）并促进T细胞向肿瘤微环境（TME）内募集，实现免疫学上“冷”肿瘤向“热”肿瘤的转化。树突状细胞疫苗则通过在体外负载肿瘤抗原后回输，直接增强抗原提呈能力，以弥补内源性抗原提呈不足。 临床启示：ONCOS-102联合化疗：在一项随机II期研究中，ONCOS-102联合化疗相较于单纯化疗，客观缓解率（ORR）分别为30%与未报告，疾病控制率（DCR）达90%。中位无进展生存期（PFS）为9.8个月，中位总生存期（OS）为25.0个月（对照组为13.5个月，HR未达预设统计学边界）。联合治疗显著增加肿瘤内CD8⁺ T细胞浸润，并上调肿瘤细胞PD-L1表达，为后续免疫检查点抑制剂（ICI）的序贯应用提供了“启动-加强”（prime-boost）策略的机制基础。 DENIM试验（DC疫苗维持治疗）：该随机II/III期研究评估了肿瘤裂解物负载的自体树突状细胞疫苗作为一线化疗后维持治疗的疗效。结果显示，DC疫苗组中位OS为11.9个月，2年OS率约为50%-55%，未观察到新的安全性信号，支持DC疫苗在维持治疗阶段的应用潜力。 05 生物标志物与精准分层：从经验走向个体化 MPM患者对免疫检查点抑制剂（ICI）的治疗应答存在显著异质性，亟待建立有效的生物标志物体系以指导精准患者筛选。目前研究表明，组织学亚型（非上皮样）、BAP1突变状态（与“炎症型”免疫表型及ICI敏感性相关）、CDKN2A缺失（与免疫荒漠化表型及耐药相关）、ASS1表达水平以及外周血T细胞受体（TCR）克隆性等指标均显示出潜在的预测价值。与此同时，人工智能（AI）驱动的数字病理分析与液体活检技术正逐步纳入临床决策路径。 临床启示：基于多组学数据的整合模型与AI辅助病理分析正推动MPM治疗模式从“经验性用药”向“机制导向的精准免疫肿瘤学”转变。CheckMate 743 III期试验进一步证实，非上皮样亚型患者从纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的双免疫治疗中获益最为显著（中位OS：18.1个月 vs. 8.8个月，HR=0.46），确立了组织学亚型作为当前临床实践中最具可操作性的分层生物标志物。未来，随着多模态生物标志物体系的成熟，免疫治疗将从单一指标驱动走向多维动态指导的个体化决策。 4. 结论与展望 MPM免疫治疗耐药的形成，是肿瘤内在基因组变异（BAP1、NF2、CDKN2A）、代谢重编程（ASS1缺陷、精氨酸竞争）与肿瘤微环境（TME）免疫抑制（Tregs、MDSCs、CAFs、TGF-β）多维因素协同作用的结果。单靶点干预难以实现持久疗效，未来的突破方向或将集中于以下方面： 01 建立多模态联合治疗框架 整合免疫检查点抑制剂与抗血管生成治疗（如BEAT-meso研究模式）、代谢干预（如ATOMIC-Meso研究模式）以及细胞免疫疗法（如CAR-T、NAC-T区域递送），实现多重机制协同。 02 发展空间多组学与动态液体活检技术 支撑治疗响应与耐药演变的实时监测，推动患者分层策略由静态向动态演进。 03 推进区域性递送系统与纳米药物研发 利用胸膜腔内CAR-T、功能性硒纳米颗粒（LET-SeNPs）等区域性或纳米级递送平台，提升局部疗效的同时降低全身毒性暴露。 5. 作者简介 01 通讯作者 李胜桥，副主任医师，硕士生导师，中山大学“百人计划”引进人才。2008年至2016年任比利时鲁汶大学医学院移植实验室及IVAP公司研究员。擅长中西医结合治疗免疫性疾病，致力于免疫排斥反应抑制机理、免疫耐受诱导及新型免疫抑制剂筛选开发。2008获比利时鲁汶大学医学院医学博士学位。 02 第一作者 夏婉怡，中山大学附属第五医院研究生在读，研究方向为药物抗肿瘤免疫调控机制研究。 点击文末“阅读原文”阅读、下载全文 【相关阅读】 CDR专题征稿｜天津医科大校长郝继辉教授，天津肿瘤医院胰腺中心主任余俊教授，副研究员周天兴领衔：克服胰腺癌治疗耐药 CDR | 美国MD安德森癌症中心George A. 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聊砌块，说化学 从药物化学视角系统梳理了 2015-2025 年抗癌药物的研发、临床应用及发展趋势，涵盖药物分类、获批/在研/退市药物解析、核心技术创新、挑战与未来方向等维度，是抗癌药物化学领域的综合性研究成果。 涵盖20余种药物的构效关系（SAR）分析； 围绕FDA 获批药物、临床试验研究药物、退市/终止研发药物三大类； 分类解析了传统细胞毒性药物、靶向治疗等九大类抗癌药物的作用机制、构效关系（SAR）等； 单抗药物及ADC药物在此不做描述，需要请点击文末-阅读原文。 关键词：FDA 获批药物、SAR分析 DOI：10.1039/d5ra05472a 抗癌药物的进化之路 抗癌药物按作用机制、分子靶点和化学结构分为 9 大类，涵盖传统细胞毒性药物、靶向治疗、靶向蛋白降解剂、生物制剂与 ADCs、小分子免疫调节剂、金属基药物、激素治疗、先进给药系统、放射性药物，各类药物反映了癌症治疗的不同创新阶段。 FDA 获批药物（2015-2025） 过去十年，FDA 批准了多款具有里程碑意义的抗癌药物，这些药物的成功均离不开药物化学对结构-活性关系（SAR）的精准优化。 靶向治疗—酪氨酸激酶抑制剂（TKIs） 奥希替尼（Osimertinib，2015 年获批） 第三代 EGFR TKI，专为 EGFR 敏感突变（如 19 外显子缺失、L858R）和 T790M 耐药突变设计，用于非小细胞肺癌（NSCLC）治疗。 SAR 特征：丙烯酰胺弹头与 EGFR 的 Cys797 残基共价结合，甲氧基确保对 T790M 突变的选择性，间位取代苯胺减少 CYP3A4 介导的代谢降解。 替沃扎尼（Tivozanib，2021 年获批） 高选择性 VEGFR-1/2/3 抑制剂，用于复发或难治性肾细胞癌。 SAR 特征：其骨架通过脲键与 VEGFR-2 铰链区形成双重氢键，氯苯基增强疏水相互作用，极性侧链优化选择性与水溶性。 维塞替尼（Vimseltinib，2025 年获批） 选择性 CSF-1R 抑制剂，用于腱鞘巨细胞瘤（TGCT）。 SAR 特征：酰胺连接子确保与靶点铰链区的稳定结合，极性侧链平衡选择性与水溶性，将二甲基氨基替换为二乙基氨基可进一步提升 CSF-1R 抑制活性。 靶向治疗—激酶抑制剂 帕博西尼（Palbociclib，2015 年获批） 选择性 CDK4/6 抑制剂，用于 HR+/HER2-晚期乳腺癌。 SAR 特征：哌嗪环提升水溶性与口服生物利用度，吡啶氮原子确保 CDK4 选择性结合，环戊烷基团填充 CDK6 的疏水口袋。 阿贝西利（Abemaciclib，2017 年获批） 另一款 CDK4/6 抑制剂，更强的脂溶性使其能透过血脑屏障，适合中枢神经系统转移患者，且中性粒细胞减少发生率更低。 SAR 特征：NH 基团与激酶形成关键氢键，丙基取代通过空间位阻提升对脱靶激酶的选择性；在苯并[d]咪唑系列中，N1-异丙基取代相比甲基/乙基或大体积基团活性最优。 米尔达替尼（Mirdametinib，2025 年获批） MEK1/2 抑制剂，首个获批用于 1 型神经纤维瘤病相关的丛状神经纤维瘤，成人与儿科患者均可使用。 SAR 特征：其结构中的关键氢键供体与 MEK1 铰链区结合，芳香环卤素取代增强结合疗效与药效学效果。 联合治疗方案：克服单药耐药 索托拉西布+帕尼单抗（2025 年获批） KRAS G12C 抑制剂与 EGFR 单克隆抗体联合，用于 KRAS G12C 突变结直肠癌，通过阻断 EGFR 反馈激活克服索托拉西布单药耐药。 SAR 特征：丙烯酰胺弹头与 KRAS G12C 的 Cys12 共价结合，脂溶性尾巴提升细胞渗透性。 恩考芬尼+西妥昔单抗+mFOLFOX6（2024 年获批） BRAF V600E 抑制剂+EGFR 抗体+化疗的三联方案，用于 BRAF V600E 突变结直肠癌。 SAR 特征：关键在于避免 MAPK 悖论性激活：磺酰胺基团占据 BRAF V600E ATP 结合口袋，二甲基吡唑基团抑制悖论性激活，卤素取代优化溶解性。 阿卡替尼+苯达莫司汀+利妥昔单抗（2025 年获批） 用于不适合自体干细胞移植的初治套细胞淋巴瘤。 SAR 特征：丙烯酰胺弹头与 BTK 的 Cys481 共价结合，甲基取代减少脱靶活性，吡唑和嘧啶核心提升铰链结合特异性。 其他重要获批药物 曲奥舒凡（Treosulfan，2025 年获批） 双功能烷化剂，与氟达拉滨联合用于 AML/MDS 患者的造血干细胞移植预处理。 SAR 特征：二醇基团显著提升水溶性，非酶促激活生成双功能环氧化物，增强骨髓消融效果 艾沃美替尼+地法替尼联合方案（2025 年获批） MEK1/2 抑制剂与 FAK 抑制剂联合，用于 KRAS 突变复发性低级别浆液性卵巢癌，双通路抑制同时靶向肿瘤信号与肿瘤微环境。 艾沃美替尼的 SAR 特征：色原酮核心为基础，嘧啶氧基取代与 MEK 形成氢键，氟吡啶环提升代谢稳定性，甲基磺酰胺基改善溶解性，色原酮甲基实现 MEK/RAF 双抑制； 地法替尼的 SAR 特征：吡啶核心介导氢键与平面性，对氟苯基填充疏水口袋，叔胺链接子优化药代动力学。 临床试验中的在研药物 除已获批药物外，多款处于临床阶段的在研药物展现出巨大潜力，为未被满足的临床需求提供解决方案。 靶向小分子药物 Divarasib（GDC-6036） 共价 KRAS G12C 抑制剂，Phase I/II 试验中，NSCLC 患者客观缓解率（ORR）达 53%，结直肠癌患者 ORR 为 29%。 SAR 特征：C7 位三氟甲基吡啶基团增强口袋结合，定向丙烯酰胺弹头与 Cys12 共价结合；C2 位取代耐受性高，空间位阻影响小。 Glecirasib（JAB-21822） 不可逆 KRAS G12C 抑制剂，Phase IIb 试验 ORR 为 48%，疾病控制率（DCR）86%，对 G12C/R68S、G12C/H95D/Q 等耐药突变仍有效。 SAR 特征：1,8-萘啶-3-甲腈骨架锚定 KRAS 开关 II 口袋，精准定位的弹头实现 Cys12 选择性共价结合。 表观遗传抑制剂 PRT543 选择性 PRMT5 抑制剂，Phase I/II 试验中实现卵巢癌完全缓解，通过与 Phe327 的 π-π 相互作用增强选择性。 SAR 特征：与 PRMT5 活性位点 Glu392、Leu319 等残基形成氢键与静电作用，通过与 Phe327 的 π-π 相互作用增强选择性；碱性胺基修饰平衡选择性与稳定性。 Tulmimetostat（CPI-0209） 双 EZH1/EZH2 抑制剂，用于 ARID1A 突变癌症，Phase I/II 试验部分缓解率约 25%，避免 EZH1 代偿性激活。 SAR 特征：中央芳香骨架增强甲基转移酶结构域结合，外周修饰提升渗透性与口服生物利用度。 放射性药物与 PROTACs 225Ac-PSMA-R2 α 发射体放射性药物，用于转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），47% 患者 PSA 下降≥50%。 SAR 特征：脲基 PSMA 配体确保高肿瘤亲和力与低脱靶摄取；DOTA 螯合剂稳定结合 225Ac；定制链接子通过长度与亲水性调控药代动力学，优化肿瘤靶向与辐射递送。 Gridegalutamide 雄激素受体（AR）降解型 PROTAC，Phase I 试验中实现显著 PSA 下降，连接子刚性与 AR 结合域结构优化提升降解效率。 SAR 特征：高亲和力 AR 配体确保靶蛋白结合，CRBN/VHL E3 连接酶招募剂介导泛素化，刚性链接子优化长度与极性，促进 AR 降解与雄激素信号阻断；链接子长度与柔性是关键参数，影响降解动力学与脱靶效应。 其他潜力方向 Pegargiminase（ADI-PEG20） 聚乙二醇化精氨酸脱亚胺酶，用于 ASS1 缺陷肿瘤，Phase I 试验稳定疾病率 41-50%。 SAR 特征：PEGylation 延长半衰期并降低免疫原性。 退市 / 终止研发药物 抗癌药物研发具有高风险性，部分药物因疗效不足或毒性问题退市，为后续研发提供了宝贵经验。 激酶抑制剂 莫博替尼（Mobocertinib） 2024 年退市，用于 EGFR 20 外显子插入突变 NSCLC。 SAR 缺陷：未能完全平衡突变选择性与正常组织耐受性：丙烯酰胺弹头与 EGFR Cys797 共价结合，但苯胺/喹唑啉环修饰不足，导致脱靶 EGFR 抑制，引发腹泻、QT 间期延长等毒性；对 EGFR 20 外显子插入突变的选择性不够精准，临床疗效未优于化疗。 英菲格拉替尼（Infigratinib） 2024 年退市，FGFR1-3 抑制剂用于 FGFR2 融合胆管癌，无进展生存期未优于化疗。 SAR 缺陷：亚型选择性与毒性控制失衡：二芳基脲骨架虽通过哌嗪侧链增强 FGFR2 结合，但 FGFR 选择性不足，导致类相关毒性（高磷血症、指甲毒性）；铰链结合与溶解性优化未能转化为临床获益，凸显激酶抑制剂亚型选择性设计的重要性。 其他类别 美法仑氟芬酰胺（Melphalan flufenamide） 2024 年退市，肽-药物偶联物用于复发多发性骨髓瘤，总生存期反而缩短（19.8 vs 25.0 个月），提示化学结构优化需结合长期临床获益验证。 药物化学的核心创新 ▼ 推荐阅读 ▼ KRAS G12C 双靶点抑制剂 | 共价弹头实现GDP/GTP 双态抑制，能解决耐药难题吗？ 2026-02-07 综述 | CK2 抑制剂从基础到临床的转化之旅，2 个活性分子进入临床阶段 2026-02-05 综述｜杂螺环全解析：从合成路线到哌嗪/吗啉生物等排体的药物潜力 2026-01-27 综述 | 目前临床的KRAS G12D 靶向药物的 SAR 优化思路揭秘 2026-01-13 氰基 CN-| 5 年 17 款 FDA 批准新药带氰基 2026-01-09 总结 | 特殊元素及官能团，在药物设计中的不可忽视的作用，值得收藏 2026-01-01 岁暖备年，藏尽烟火欢喜