Ascorbic Acid Deficiency

撰文丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 维生素C（Vitamin C，vitC）对人类健康的维护至关重要，其发现历程可以追溯到 17 世纪欧洲的大航海时代，由于长期海航途中缺乏蔬菜和水果，导致大量船员患上了“坏血病”，直到罐头的发明，这一问题才得到有效缓解。 维生素C 对于人体健康来说至关重要，其具有基本的营养作用和潜在的治疗应用。值得注意的是，维生素C 不仅可以预防和治疗坏血病，还在增强免疫系统、治疗癌症等方面展现出潜力，但其具体机制目前仍不十分清楚。 2025 年 2 月 28 日，哈佛医学院附属丹娜法伯癌症研究所赵景教授团队（第一作者何吓俤博士现为上海交通大学医学院附属瑞金医院研究员）在国际顶尖学术期刊 Cell 上发表了题为：Lysine vitcylation is a vitamin C-derived protein modification that enhances STAT1-mediated immune response 的研究论文。 该研究发现了一种全新的蛋白质翻译后修饰——维生素C 修饰（vitcylation），即维生素C修饰多肽或蛋白质中的赖氨酸，形成维生素C化赖氨酸（vitcyl-lysine）。该研究进一步发现，STAT1 第 298 位赖氨酸（STAT1 K298）的维生素C修饰，会抑制自身的去磷酸化，增强干扰素信号通路的激活，进而促进肿瘤抗原呈递和抗肿瘤免疫。 何吓俤博士 何吓俤，2012 年本科毕业于厦门大学，2017 年博士毕业于复旦大学，2017年获国家博新计划留复旦大学任博士后研究员，2019年前往哈佛大学医学院丹娜法伯癌症研究所任博士后研究员，2024 年加盟上海交通大学医学院，任上海交通大学医学院附属瑞金医院上海市内分泌代谢病研究所/全生命周期健康管理中心研究员。 蛋白质翻译后修饰（PTM）对生理调节至关重要，通常涉及氨基酸侧链的化学改变。常见修饰包括乙酰化、甲基化、磷酸化和糖基化等。最近的质谱分析揭示了几种新的蛋白质翻译后修饰。这些修饰通过影响蛋白质相互作用、酶活性、稳定性、亚细胞定位和信号通路来调节蛋白质功能。 此前的研究表明，一些含有内酯结构的代谢物能够自发地与蛋白质中的赖氨酸残基发生反应，从而对蛋白质进行蛋白质翻译后修饰。值得一提的是，维生素C同样具有内酯结构。因此，研究团队推测，维生素C或许也能对蛋白质进行翻译后修饰。 在这项最新研究中，研究团队发现，维生素C能够在生理条件下，以 pH 值、肽序列和维生素C剂量为依赖因素，修饰无细胞体系、人类细胞和小鼠细胞中的蛋白质的赖氨酸残基，形成维生素C化赖氨酸（vitcyl-lysine）。研究团队将这种新发现的蛋白质翻译后修饰命名为维生素C修饰（vitcylation）。 维生素C修饰多肽或蛋白质中的赖氨酸残基 接下来，研究团队探究了维生素C修饰在细胞中的功能作用。他们发现，在维生素处理的 E0771 细胞（小鼠乳腺癌细胞系）中对 4604 个癌症和免疫相关基因的表达分析显示免疫和炎症反应基因的上调。基因集富集分析（GSEA）证实，其中排名靠前的上调基因与干扰素（IFN-γ、IFN-α）反应和炎症反应通路相关。 维生素C修饰上调免疫和炎症反应基因的表达 值得注意的是，信号转导与转录激活因子1（STAT1）的激活驱动 IFN 反应通路。在脊椎动物中，STAT1 的第 298 位赖氨酸（STAT1 K298）是高度保守的重要调节位点。基于此，研究团队通过同位素标记和高效液相色谱串联质谱技术（HPLC-MS/MS）证明，维生素C处理导致 STAT1 在 K298 位点发生维生素C修饰。 进一步研究表明，STAT1-K298 位点的维生素C修饰可以抑制其 Y701 位点的去磷酸化，增强 IFN 信号通路的激活。这一调节机制导致肿瘤细胞中 STAT1 介导的 IFN 信号转导增强，以及主要组织相容性复合体（MHC）/人白细胞抗原 1 类（HLA-I）表达增加，增强肿瘤细胞免疫原性并激活抗肿瘤免疫反应。 STAT1-K298位点的维生素C化修饰调控STAT1的磷酸化和激活 鉴于维生素C具有潜在的抗肿瘤作用，研究团队进一步探索了其在增强免疫检查点疗法中的潜力。研究团队对乳腺癌小鼠模型进行了单独的抗 PD-1 抗体治疗或维生素C与抗 PD-1 抗体联合治疗，结果显示，与单独治疗相比，联合治疗更有效地抑制了肿瘤生长。这表明了高剂量的维生素C能够增强癌症免疫治疗反应。 维生素修饰增加 STAT1 介导的抗肿瘤免疫反应 总的来说，这项发表于 Cell 的研究报道了一种新型的、独特的蛋白质翻译后修饰——维生素C修饰（vitcylation），并证明了 STAT1 的维生素C修饰通过调节干扰素信号通路增强肿瘤细胞免疫原性和免疫细胞活化，从而促进抗肿瘤免疫反应。这些研究结果为维生素C在蛋白质修饰和免疫调节方面的作用提供了分子机制层面的全新见解，对肿瘤治疗应用具有重要意义。 论文链接： https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00145-X 设置星标，不错过精彩推文 开放转载 欢迎转发到朋友圈和微信群  微信加群  为促进前沿研究的传播和交流，我们组建了多个专业交流群，长按下方二维码，即可添加小编微信进群，由于申请人数较多，添加微信时请备注：学校/专业/姓名，如果是PI/教授，还请注明。 点在看，传递你的品味

点击上方的 行舟Drug ▲ 添加关注 药物临床试验的设计创新和技术创新 来源 《复旦学报(医学版)》2025年 作者 熊海燕，罗剑锋，王伟炳 复旦大学公共卫生学院流行病学教研室-公共卫生安全教育部重点实验室；复旦大学公共卫生学院生物统计学教研室 摘要 药物临床试验是评估药物有效性和安全性的关键实验流行病学研究方法。本文介绍了药物临床试验设计创新的类型和设计思路，为相关研究提供方法学参考。适应性设计是一类复杂创新型临床试验设计方法，依据适应性的目的可以分为：成组序贯设计，样本量重估计，无缝试验，富集设计、主方案设计（篮式试验、伞式试验、平台试验等）。适应性设计具备更大的调整灵活性，在一定程度上克服了常规临床试验的缺点，进而提高研究结果的有效性和论证强度。药物临床试验的设计创新与重塑将为实现精准医学目标提供更有力的循证证据。 关键词 药物临床试验；适应性设计；主方案设计；人工智能 _ 正文 _ 临床试验是临床研究中最重要的步骤之一，通常用来评价疾病治疗措施、干预措施的效果，其发展史可追溯到1747年James Lind的坏血病研究，并已成为医学领域证据生成的金标准。常规临床试验设计遵循的基本原则是随机、对照、盲法、重复，常见类型有平行设计、交叉设计、序贯设计、析因设计。理想情况下，治疗药物或干预措施须通过设计精良的随机对照试验测试方能进入下一步应用。但传统的临床试验设计具有局限性，包括设计和实施复杂、外推性受限、效率低下、盲法不易实现等[1]。 随着科学研究的发展，基因组学、蛋白质组学、代谢组学、病毒学以及大数据科学、计算生物学和人工智能的技术进步，人类对基础性疾病的病理生理学过程有了更好的理解。但是，医学领域里从实验室到床边的转化速度仍然落后，传统的临床研究已经无法满足新型药物和治疗技术研发的新需求：高效率、高质量的证据[2]。随着恶性肿瘤患病率的增加，抗肿瘤药物成为全球新药研发的热点，肿瘤药物临床试验方案设计较为复杂，传统设计在显著增加成本的情况下，并未提高试验效率及成功率。同时，肿瘤治疗已经从过去相对单一粗放式的放化疗，逐步向基于生物标志物的靶向治疗和免疫治疗共发展[3]。基因组学（用于识别分子改变）的进步、治疗方法的发现和快速临床转化，肿瘤学领域比任何其他领域都更能引领这些技术进步，走向精准肿瘤学时代。因此，药物临床试验方案设计创新具备急迫性和可行性，能更好地解决临床研究设计的困境，并为加快药物研发提供了新的机会[4-5]。本文主要介绍药物临床试验设计创新的类型和设计思路，为相关研究提供方法学参考。 增加试验灵活性的设计 主要是适应性设计（adaptive design）中的成组序贯设计、样本量重估计、无缝试验、富集设计。适应性设计是按照预先设定的研究计划，在期中分析时使用试验期间累积的数据对试验做出相应修改的临床试验设计。适应性设计的核心在于适应性地选择设计参数或设计元素，这种选择取决于研究目标、研究设计和分析方法。与经典设计相比，适应设计允许方案设计者在方案中预设可调的元素（样本、对照组等），根据试验中获取的数据（包括研究自身的数据和外部数据）作为新信息来确定这些可调元素在本试验中的最终值。近年来，国内外药品评审和监管政策[6-9]的支持引导及方法学的不断成熟，使得适应性设计在临床研究中越来越被认可和应用，其实施也取得了实质性进展，从而大大改善了随机对照试验的灵活性。常规临床试验设计依据的前期探索性研究结果往往数据有限，且可能存在偏差，而适应性设计允许通过研究过程中获取的各类信息，对后续试验进行调整，尽可能使受试者最大程度获益，缩短了研发的流程，最终提高临床试验的效率和成功率[10-13]。依据适应性的目的分类，常用的适应性设计包括：成组序贯设计、样本量重估计、无缝试验、富集设计、主方案设计等。 成组序贯设计 成组序贯设计（group sequential design）是每间隔一定的时间或一定比例的样本量后，对已完成试验的所有受试者进行期中分析，依据每一次期中分析的结果做出后续试验决策，以判断试验是否可以提前得到有效或无效结论[14-15]。成组序贯设计将多次假设检验的思想纳入到试验设计中，研究可在期中分析时根据事先设定的规则提前得出结论，提高效率且更符合伦理。一项关于急性脑出血降压治疗的国际多中心、随机、开放标签的Ⅲ期临床试验，运用成组序贯设计，最终在完成第3次期中分析后因检验效能低于预设值而决定停止试验[16]。 样本量重估计 样本量重估计（sample size re estimation）是指预先设定，利用累积的试验数据重新计算样本量，增强研究效力，以保证最终的统计检验能达到预先设定的目标或修改后的目标。样本量重估计的设计目的是为了解决初始样本量计算基于历史或参考数据，各种因信息不够充分而导致的样本量估算不够准确的问题。比如一项关于乳腺癌无病生存期的随访研究，运用样本量重估计方法后，发现其在估计对照组失败概率方面具有很好的效用[17]。 无缝试验 无缝试验（seamless trial）是指将两个试验无缝连接，在前期试验结束时做适应性剂量选择，并将所选剂量用于后期试验。相比常规独立的探索性和确证性研究，适应性无缝剂量选择可缩短试验间隔、减少总样本量、提高试验效率。如Uozumi等[18]的研究模拟了无缝Ⅰ/Ⅱ期设计，在期中分析时用药效学评价疗效，实现了更有效的设计，节约了时间、成本及样本量。在肿瘤临床研究中，无缝Ⅱ/Ⅲ期设计是一种可行且合适的方法，根据研究终点具有不同的设计子类别。 富集设计 富集设计（enrichment design）是指通过分析期中结果，依据预先设定的标准对试验人群亚组进行适应性调整，以确定试验后续阶段的目标人群，试验的最终分析目标可能是全人群、仅亚群，或者包括全人群和亚群，因此可以相对兼顾扩大至全人群以及亚组取得阳性结果的机会[19]。在新药临床试验中，对一种新的药物所适用人群往往缺乏足够的了解，某些药物可能对部分亚组人群有效，若入组全人群，则会导致治疗效应被稀释，进而试验失败，同时也会将大量的受试者暴露在无效的药物中。适应性富集设计在一定程度上克服了上述的问题。富集的方式分为两种：预后型富集和预测型富集。前者入选更有可能观察到终点事件或疾病进展的高风险人群，增加试验的绝对效应，而非相对效应；后者根据疾病特征选择对试验药物最可能有应答的受试者，以提高试验效率。应用富集设计加速了Tazemetostat成为FDA批准的第一个甲基转移酶抑制剂[20]。 此外，在临床试验中融入贝叶斯适应性设计，已被肿瘤学领域和医疗器械领域广泛接受。贝叶斯方法可以解决临床试验领域一些频率统计难以解决的问题，贝叶斯适应性设计试验的主要优点是适应性和灵活性，以及能够为治疗评估提供更全面的、基于概率的推理平台。 文章内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明【来源：凡默谷公众号】。 增加试验效率的设计 发达国家和我国的一系列创新监管方法的革新正在使新药研发现代化，也大大提升了研究的效率。具有主方案（master protocols）的临床试验设计是加速肿瘤药和生物药研发的一种现代化方法，也是适应性设计的一种形式，但其在提高试验灵活性的同时，更能提高研究的效率。主方案是指一个整体临床试验方案含有多个子方案：篮式试验（basket trial）、伞式试验（umbrella trial）、平台试验（platform trial）。主方案设计是精准医学背景下率先在肿瘤领域开展的一种高效的临床试验创新设计策略，旨在较短时间内获取高质量证据以回答更多临床问题，使药物的临床评估速度和研发速度更加符合临床需求[2]。 篮式试验 篮式试验常用于同时检验一种药物对于多种具有相同基因突变疾病的临床效果，超越组织学的限制，可对多种疾病类型进行靶向治疗评估，其本质是一种药物对应不同的疾病或疾病亚型。篮式试验因无法选择一个共同的对照组，通常为单臂自身对照研究[21]。在肿瘤学领域的研究中，篮式设计的优点是使得某些非常罕见的肿瘤因为带有相同的基因突变类型而得到了治疗的机会，并已经在特定生物标志物驱动的人群中获得了几种药物的应用批准[22-26]。 伞式试验 与篮式试验相反，伞式试验是针对一种疾病，可同时检验多种药物临床效果的设计。多项干预措施以“伞”的形式，集合了涉及某一疾病及其不同亚型的多项子研究，这种设计可以用于Ⅱ期探索性试验和Ⅲ期确证性试验。在肿瘤学领域的研究中，伞式试验通常是在检测特定的生物标志物之前对受试者进行筛选纳入，然后再根据生物标志物的不同分入不同的亚组，开展不同的治疗。BATTLE试验采用适应性分配，将受试者分为厄洛替尼、凡德他尼、厄洛替尼加贝沙罗汀或索拉非尼组，通过“实时”活组织检查并验证其可行性，推动了制定个性化肺癌治疗方案的实质性进展[27]（图1）。 平台试验 平台试验则同时检验多种药物对于多种疾病（或某一疾病不同亚型）的临床效果，用于评估多种治疗方法或治疗方法间不同组合的研究。其设计目的是在相同的主方案研究背景下，提供开放性的研究平台，支持多种治疗药物或方案根据一定的决策算法进入或退出平台，原则上允许平台试验永久进行。对于患者，可依据疾病特征获得精准治疗、获得更大的入组机会，同时共用对照组的设置也可提高试验效率。平台研究已应用于I SPY2试验和基于血浆的晚期乳腺癌分子谱分析告知治疗选择等研究[28-30]。 新技术用于临床试验的创新 未来临床试验的成功需要结合科学发展的新成果、新模式，如人工智能临床试验研究的融合、数字化终点等，对所有可用数据进行深度挖掘与整合，从根本上改变试验的设计、实施、监测、调整、报告和管理方式，向更加以患者为中心和直观的证据生成系统转变。方法学的进步和基于人工智能的整合数据分析将为实现下一代“深度”循证医学和个性化医疗的目标提供深刻的证据[31-34]。人工智能驱动的技术有可能改变临床试验过程的每个阶段。如人工智能技术在收集、组织和分析临床试验产生的越来越多的数据（包括失败的数据）方面具有无与伦比的潜力，可以提取有意义的信息模式来帮助设计。人工智能算法可以通过自动化数据捕获、数字化标准临床评估以及跨系统共享数据来帮助监测和管理患者。它与可穿戴技术相结合，可以实现对患者的持续监测和对治疗安全性和有效性的实时洞察，同时预测退出风险，从而提高参与度和保留率。试验会产生大量的运营数据，但功能数据孤岛和不同的系统可能会阻碍技术平台全面了解其在多个全球站点的临床试验组合。在开放数据标准支持的共享分析平台上整合所有数据（无论来源如何），可以促进协作和集成，并提供跨重要指标的见解。然而，人工智能在实际临床试验过程中的应用仍处于早期阶段。与其他医疗保健领域相比，在临床试验的许多方面，目前对数字化的需求先于对人工智能的需求（图2）。 临床试验的适应性设计具备灵活可调性，更能满足目前药物研发的多样性和复杂性需求。精准医学的本质是探索人体内药物、靶点与疾病之间未知的关系。针对某种疾病的分子亚型指导治疗是伞式试验设计的生物学逻辑。探索某个靶点对身体其他部位疾病的治疗潜力，是篮式试验设计的底层逻辑。开放性的动态理念是平台试验设计的核心。除了以上提到的单个适应性设计，多重适应性设计也是目前药物临床试验的趋势，也即在一项研究中运用多个适应性设计类型，通过方法的组合更好地实现研究目标。总之，适应性设计将为医药发展提供更好的循证研究证据。 临床试验新设计有效性的考量 适应性设计在解决更多更复杂的临床问题与需求时，也可能在实际操作过程中引发一些难点和问题：随机分配组间不均衡、统计分析难度大、选择偏倚及技术操作风险等。这就需要研究者在实际运用中采取规范、谨慎的科学态度进行综合评估与考量：（1）遵循良好的前瞻性适应性设计原则，适应性设计的细节应体现在方案里，实施中保持试验的完整性和有效性；（2）期中分析时，确保分析时的样本量足以做出适应性决定，估计处理效应时明确评估要点和科学性；（3）把控适应性设计的灵活性，评估并控制Ⅰ类错误率，提高研究效力。 主方案中的设计考量点包括：（1）共用对照组。在同时评估针对单一疾病的多种药物的试验中，可以共用对照组（应用目标人群目前的治疗标准）。应在试验药物和共用对照之间开展比较分析，而不是在实验性治疗组之间开展。（2）添加和停止治疗组。主方案和统计分析计划应根据预先指定的期中分析或外部新数据的结果描述添加、扩展或中止治疗组的条件。（3）生物标志物开发。评估生物标志物定义的人群的主方案应解释为何使用的生物标志物是合适的，并采用经过分析验证的体外诊断测试。 作者贡献 熊海燕　论文撰写。罗剑锋论文修订。王伟炳　课题构思和设计，获取资助，论文修订。 参考文献 详见《复旦学报(医学版)》2025年 文章信息源于公众号凡默谷，登载该文章目的为更广泛的传递行业信息，不代表赞同其观点或对其真实性负责。文章版权归原作者及原出处所有，文章内容仅供参考。本网拥有对此声明的最终解释权，若无意侵犯版权，请联系小编删除。 学如逆水行舟，不进则退； 心似平原走马，易放难收。 行舟Drug 每日更新 欢迎订阅+ 医药大数据|行业动态|政策解读

提到维生素 C，相信很多人的第一反应是：酸。 它确实是一种「酸」——维生素 C 也称抗坏血酸，顾名思义，是一种预防和治疗「坏血病」的酸性物质。 除此之外，美白、抗衰、预防感冒……也都是维生素 C 常见的「功能标签」。而随着各类研究的广泛开展，科学家们逐渐发现，维生素 C 似乎参与了生理活动的方方面面。 于是一个猜想呼之欲出：维生素 C 能治癌症吗？ 你没猜错，它还真的能。 最近一项随机对照临床试验显示：静脉注射高剂量维生素 C，联合化疗药物，可以使晚期胰腺癌患者的生存期翻倍 [1]。 与此同时，我国《肿瘤大剂量维生素 C 治疗专家共识（2024 年）》（以下简称《专家共识》）也在今年新鲜出炉。 丁香园特邀 《专家共识》作者、首都医科大学附属北京世纪坛医院肿瘤营养与代谢中心主任石汉平教授 共同解读。 一周 3 次，每次 75g，生存期延长 8 个月 这项由美国国立卫生研究院（NIH）资助的 2 期临床研究于今年 11 月发表在 Redox Biology 上，研究团队来自美国爱荷华大学。 图源：参考资料 1 研究共招募了 36 名 IV 期转移性胰腺导管腺癌（PDAC）患者，随机分成 2 组后，对照组患者常规接受吉西他滨和白蛋白结合型紫杉醇治疗，而实验组则在此基础上同时接受静脉注射维生素 C 治疗，每周 3 次，每次 75g。 经过近 4 年的随访，研究发现，与对照组相比，静脉注射高剂量维生素 C 显著延长了患者的总生存期（16 vs 8.3 个月，p=0.03）和中位无进展生存期（6.2 vs 3.9 个月，p=0.029）。 图源：参考资料 1 与此同时，实验组的 3 级和 4 级血液学事件（贫血、中性粒细胞减少、血小板减少和白细胞减少）的发生率也更低（1.1 vs 1.6）。 也就是说，静脉注射高剂量维生素 C 辅助常规化疗，不仅能延长癌症患者的存活时间，副作用也更少。 研究团队表示，虽然这项临床研究的样本量不大，但研究结论为维生素 C 在癌症治疗中的应用提供了有力的参考 [1]。 诺奖得主 vs NEJM：「维 C 抗癌」到底是真是假？ 事实上，早在 50 年前，「维 C 抗癌」就已经被报道。 1974 年，苏格兰的外科医生卡梅伦（Ewan Cameron）发表了一份包含 50 名癌症晚期患者的病例报告，结果显示，一些接受了高剂量维生素 C 治疗的癌症患者出现了肿瘤消退的表现 [2]。 图源：参考资料 2 这一结果让卡梅伦备受鼓舞。 彼时，化学家鲍林（Linus Pauling）也对维生素 C 很感兴趣。他是 1954 年的诺贝尔化学奖得主，创造性地提出了「正分子疗法（Orthomolecular therapy）」的概念，推测通过改变体内正常物质的浓度，可能可以预防或治疗疾病 [3]。 图源：诺贝尔奖官网 于是，想法不谋而合的两人联手开展了一项临床试验，共招募 100 名癌症晚期患者实施了维生素 C 治疗，结果显示，维生素 C 治疗组患者的平均生存时间是对照组的 4.2 倍以上 [4]。 图源：参考资料 4 然而，这项研究有个致命的缺陷：对照组并非同期接受常规治疗的相似患者，而是 1000 名以往患者的回顾性数据。 虽然在年龄、性别、癌症类型和临床分期等各方面尽可能与维生素 C 治疗组匹配，但还是不能改变这项试验不严谨的事实。 质疑很快随之而来。 首当其冲的是梅奥诊所开展的 2 次双盲随机临床试验，研究结果分别于 1979 年和 1985 年发表于 NEJM，两次试验均显示，高剂量维生素 C 对癌症患者没有任何积极作用 [5，6]。 图源：参考资料 5、6 由于梅奥诊所的临床试验进行得更为严格，很快影响了研究领域的整体风向，「维 C 抗癌」被看作是一种异想天开。 直到 2004 年，一项研究详细阐述了不同给药方式对维生素 C 药代动力学的巨大影响：口服维生素 C 的血浆浓度极低，只有静脉注射维生素 C 才能达到可能具有抗肿瘤活性的血浆浓度 [7]。 图源：参考资料 8 于是，上述两方截然相反的结果得到了合理解释 [9]： （1）用药时长不一致。梅奥诊所试验中维生素 C 的治疗中位时间仅为 2.5 个月，而鲍林和卡梅伦的试验则对患者进行整个研究期间或长达 12 年的治疗。 （2）给药方式不一致。梅奥诊所的试验采用的是口服给药，维生素 C 的血浆峰浓度低于 200μM，而鲍林和卡梅伦的试验则主要通过静脉注射给药，可以产生近 6mM 的血浆峰浓度，比前者高出 25 倍以上。 也就是说，这 2 篇 NEJM 并不能完全反驳「维 C 抗癌」。 虽然到此为止，结论依然不明晰，但这一番「神仙打架」着实炒热了这个话题，越来越多的科学家将目光投向维生素 C，相关研究迎来「井喷期」。 一波未平一波又起：除了治疗还能预防？ 目前，虽然各项研究的结论不完全一致，但更多的证据证实，静脉注射大剂量维生素 C 确实是一种能让患者受益的治疗手段，尤其当维生素 C 与常规化疗、放疗、免疫抑制剂等治疗方式联合使用时，维生素 C 展现出了「放大疗效」的作用 [10]。 高剂量维生素 C 治疗肿瘤的临床前、临床和组学研究概述，图源：参考资料 10 今年 4 月，中国《肿瘤大剂量维生素 C 治疗专家共识（2024 年）》正式发布 [8]，首次对肿瘤大剂量维生素 C（HDVC）精准强化治疗进行了全面规范，其中提到： 肿瘤 HDVC 治疗是一种广谱抗肿瘤方法，无 HDVC 治疗禁忌证晚期肿瘤患者，如一、二线治疗方案失败可以考虑 HDVC 作为辅助治疗，KRAS/BRAF 基因突变晚期肿瘤患者推荐一线联合用药。 图源：参考资料 8 至于具体用药剂量，《专家共识》认为肿瘤 HDVC 治疗应遵循「足剂量，长疗程」原则，推荐单次滴注剂量为 75～100g 或 1.5～2.2g/kg。 「维生素 C 治疗肿瘤最大的优势就在于安全性。因为是人体自身能合成的物质，相比于化疗药物，维生素 C 几乎没有生物毒性。这在很多临床研究和动物实验中都得到了证实。」石汉平教授介绍，目前我国已有多个单位开展了维生素 C 治疗癌症的试验，不过整体还处于「初始阶段」，大多数研究属于「真实世界研究」。 「维 C 抗癌有没有用？这个问题已经比较明确了。但维生素 C 为什么能抗癌？这个问题还没有被完全阐明。」石汉平教授提到，目前关于「维 C 抗癌」的具体机制，主流观点还是围绕维生素 C 的强抗氧化性质展开。 《专家共识》指出，生理剂量维生素 C 对肿瘤无明显抑制作用甚至促进肿瘤生长，但 200μmol/L～1mol/L 的药理学浓度就能产生表观遗传修饰和促凋亡效应，而大于 1mol/L 血药浓度则能产生铁死亡或直接导致肿瘤坏死 [8]。 图源：参考资料 8 「未来，希望能看到更多大型、多中心的高质量临床研究，这是目前最迫切的需要。」石汉平教授表示，「而基础研究则有助于帮助我们更清晰地认识维生素 C 的具体作用机制，对治疗剂量和疗程等方面的优化具有重要意义。」 「维 C 抗癌」的研究尚未止步，另一个问题又应运而生：维生素 C 能否预防癌症？ 目前的答案是：不一定。 2021 年，西湖大学一研究团队利用孟德尔随机化方法，评估了血液维生素 C 水平与多种高发癌症之间的因果关联，结果发现并无有效证据 [11]。 图源：参考资料 11 而在今年 8 月，浙江大学一研究团队也分析了补充维生素 C 与癌症发生之间的关联。通过对三大主要科学文献数据库（PubMed、EMBASE 和 Web of Science）的全面检索，共纳入了 32 项前瞻性研究，涉及 1,664,498 名参与者。研究结果显示，维生素 C 摄入量可能显著降低胃肠道癌症的发病率 [12]。 维生素 C 摄入量与消化系统癌症之间的关联 图源：参考资料 12 虽然结论并不一致，但上述两项研究都强调了共同的局限性：均非原始临床研究，混杂因素难以完全排除，分析结论需要谨慎看待。 石汉平教授也指出：「要探究一个物质能否预防癌症，需要的是更加严格的试验设计。使用多大剂量的维生素 C？使用多久？这些都还在摸索阶段。虽然目前已经初步确认了治疗剂量，但预防和治疗是完全不同的两码事。」 「维生素 C 能治癌症，这是我们能下定论的。」石汉平教授直言，「但能否预防，我们还不敢说。」 致谢：本文经 首都医科大学附属北京世纪坛医院肿瘤营养与代谢中心主任 石汉平教授 专业审核 策划：肯德羊｜监制：carollero 题图来源：图虫创意+参考资料 8 参考资料： [1]https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2213231724003537 [2]https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/0009279774900192 [3]https://en.wikipedia.org/wiki/Linus_Pauling [4]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1068480 [5]https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJM197909273011303 [6]https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJM198501173120301 [7]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15068981 [8]肿瘤大剂量维生素 C 治疗专家共识（2024 年）[J]. 肿瘤代谢与营养电子杂志, 2024, 11(2): 181-186. [9]https://www.cancer.gov/research/key-initiatives/ras/news-events/dialogue-blog/2020/yun-cantley-vitamin-c [10]https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-021-02134-y [11]https://bmcmedicine.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12916-021-02041-1 [12]https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2024/fo/d4fo00350k 丁香园是面向医疗从业者的专业平台，以「助力中国医生」为己任。在丁香园，可以和同行讨论病例 ，在线学习公开课，使用用药助手等临床决策工具，在丁香人才找可靠医疗岗位。