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更新于：2025-05-07
Ascorbic Acid
维生素C
更新于：2025-05-07
概要
基本信息
原研机构 |
权益机构- |
最高研发阶段批准上市 |
最高研发阶段(中国)批准上市 |
特殊审评孤儿药 (美国)、孤儿药 (欧盟) |
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结构/序列
分子式C6H8O6 |
InChIKeyCIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N |
CAS号50-81-7 |
关联
882
项与 维生素C 相关的临床试验NCT03541486
XACT-Pancreas 2: Pharmacological Ascorbate, Gemcitabine, and Radiation Therapy for Pancreatic Cancer, Phase 2
Radiation therapy improves cancer cure rates by killing cancer cells but it also contributes to long-term side effects in cancer survivors by unintentionally damaging normal organs such as the intestine. This research will what side effects patients with cancer experience, if high dose vitamin C helps reduce these side effects, and if high dose vitamin C increases the survival of patients with pancreatic cancer. We will meet with patients during the study to better understand their experience during their cancer treatment. In the long term, our research could provide a new way help cancer survivors avoid many permanent side effects of cancer treatments.
开始日期2025-12-31 |
NCT06823999
Effect of Vitamin C in the Prevention and Treatment for Bruises in Patients with Ischemic Stroke: a Double-blind Randomized Control Trial
Background Over the past few decades, significant advances have been made in the diagnosis and treatment of strokes. Most studies focus on functional recovery in stroke patients. In addition to motor function, there are many symptoms may affect function and quality of life in stroke patients. Bruises are caused by damage to the skin that causes blood to drain out of the capillaries and accumulate in the connective tissue of the skin or subcutaneous tissue. The study on non-motor syndrome in ischemic stroke patients found that 25.8% of ischemic stroke patients had bruises and 17.7% of bruises were unexplained bruises. In addition to the physiological and emotional effects on stroke patients, bruises may increase infection risk and affect stroke patient outcomes. Vitamin C is a natural antioxidant discovered in 1747 to treat and prevent scurvy. Vitamin C can reduce gum bleeding and prevent colon bleeding after a polypectomy. Vitamin C has been reported to reduce brain edema around brain injury and decrease mortality in patients with traumatic brain injury. Dehydroascorbic acid decreases infarct volume in mice with middle cerebral artery occlusion. Investigators hypothesized that administration of vitamin C to patients with acute ischemic stroke patients would decrease the risk of bleeding and enhance its resolution. Investigators also hypothesized that vitamin C injection could minimize infarct volume and improve outcomes in ischemic stroke patients. The aims of the study include: 1. To investigate whether vitamin C injections can reduce bruising risk and enhance bruising resolution. 2. To explore whether vitamin C injections in the acute phase of stroke can improve the prognosis of ischemic stroke patients.
Methods This is a prospective, double-blind, randomized controlled study. All patients admitted to the hospital under the diagnosis of ischemic stroke and stroke was confirmed by Magnetic Resonance imaging (MRI) or brain computed imaging (CT) and aged between 20 and 85 years were invited to participate in the study. Investigators excluded patients who had these diseases: cancer receiving chemotherapy, end stage renal disease receiving dialysis, autoimmune disease, hematological disease, Glucose-6-phosphatase disease, gouty arthritis, and a lack of informed consent.
During the study period, all patients who met the inclusion and exclusion criteria were invited to participate in the study. After informed consent, participants were randomly assigned to the experimental group or the control group. All participants underwent NIHSS evaluation and a detailed dermatological examination on the day of hospitalization. After enrollment, the experimental group received 4 mg Vitamin C injection per day for 4 days, while the control group received the same volume of normal saline injection per day for 4 days. Researchers evaluate participant skin condition (including bruises number and size, color) every day during hospitalization, and up to 1 month after stroke. Investigators evaluate NIHSS at discharge and follow-up functional outcome (mRS) up to 3 months after stroke onset.
Analysis Rate shows bruise percentage. Chi square or Fisher exact test was applied to compare the difference in bruises between two groups. Logistic regression was used to compare bruise risk between groups. Wilcoxon rank sign test was used to analyze stroke severity and outcome between two groups.
Methods This is a prospective, double-blind, randomized controlled study. All patients admitted to the hospital under the diagnosis of ischemic stroke and stroke was confirmed by Magnetic Resonance imaging (MRI) or brain computed imaging (CT) and aged between 20 and 85 years were invited to participate in the study. Investigators excluded patients who had these diseases: cancer receiving chemotherapy, end stage renal disease receiving dialysis, autoimmune disease, hematological disease, Glucose-6-phosphatase disease, gouty arthritis, and a lack of informed consent.
During the study period, all patients who met the inclusion and exclusion criteria were invited to participate in the study. After informed consent, participants were randomly assigned to the experimental group or the control group. All participants underwent NIHSS evaluation and a detailed dermatological examination on the day of hospitalization. After enrollment, the experimental group received 4 mg Vitamin C injection per day for 4 days, while the control group received the same volume of normal saline injection per day for 4 days. Researchers evaluate participant skin condition (including bruises number and size, color) every day during hospitalization, and up to 1 month after stroke. Investigators evaluate NIHSS at discharge and follow-up functional outcome (mRS) up to 3 months after stroke onset.
Analysis Rate shows bruise percentage. Chi square or Fisher exact test was applied to compare the difference in bruises between two groups. Logistic regression was used to compare bruise risk between groups. Wilcoxon rank sign test was used to analyze stroke severity and outcome between two groups.
开始日期2025-08-01 |
申办/合作机构 |
CTRI/2025/03/083112
Formulation and evaluation of periodontal dressing containing vitamin c and banana peel extract and its effectiveness on melanocytes an invitro study - nil
开始日期2025-07-08 |
申办/合作机构- |
100 项与 维生素C 相关的临床结果
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100 项与 维生素C 相关的转化医学
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100 项与 维生素C 相关的专利（医药）
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193,529
项与 维生素C 相关的文献（医药）2025-12-31·Journal of the International Society of Sports Nutrition
Survey of nutritional intake status in college baseball players
Article
作者: Aoyama, Yuka ; Tanaka, Mamoru ; Seguchi, Manato ; Iio, Yoko ; Kozai, Hana ; Mori, Yukihiro ; Ito, Morihiro
BACKGROUND:
Diet is closely related to exercise performance. To improve athletes' performance and manage their condition, it is important to get sufficient energy and various nutrients. Thus, it is necessary that athletes understand their nutritional intake status to improve performance and maintain health. This study aimed to explore the nutritional intake status of college baseball players using the Food Frequency Questionnaire (FFQ). Furthermore, the characteristics of their nutritional intake status with respect to athletic performance were evaluated. The result of this studyprovide an opportunity for many under-developed college athletes with irregular lifestyles to recognize and improve their nutritional problems.
METHODS:
In October 2022, a questionnaire survey of 116 male members of a college baseball club was conducted. Of whom, 100 (94.3%) members responded to the survey and 92 (92.0%) provided valid responses. The survey items included basic characteristics such as college grade and type of living arrangement, and information on living conditions, e.g. whether the participant ate breakfast. Nutritional intake was evaluated using the FFQ. Players were divided into the first (regular players in official games), second (bench players in official games), third (players who may join the second or higher team in the future), and fourth teams (players who do not belong to the first to third teams); these categories were used as a marker of performance level. The Kruskal-Wallis test was used to analyze the association between the performance levels of baseball players and the intake of each nutrient and food group obtained by the FFQ. For items that showed a significant association, inter-group comparison was performed using the Dunn-Bonferroni method.
RESULTS:
Carbohydrate intake was greater in the second team compared with the third and fourth teams; saturated and monounsaturated fatty acid intake was higher in the third team compared with the fourth team. Calcium, zinc, copper, manganese, insoluble dietary fiber, iodine, and molybdenum intake was higher in the second team compared with the fourth team. Intake of grains, sugar, dairy, and total energy was significantly higher in the second team compared with the fourth team. However, the protein intake ratio was significantly lower in the second team compared with the fourth team. Overall, energy deficiency and associated deficiencies in protein, fat, and carbohydrate were observed, in addition to dietary fiber and calcium deficiencies. The intake of several food groups appeared inadequate, such as potatoes, beans, vegetables, fruits, eggs, milk, and fats.
CONCLUSIONS:
The study showed deficiencies in the amount of energy and nutrients such as protein, fat, and carbohydrate in college baseball players. Differences in the intake of carbohydrate, calcium, and insoluble dietary fiber among different performance levels were observed, with significantly higher intake of carbohydrate, calcium, and insoluble dietary fiber in the second team. Implementing organized and strategic remedial measures and athletes' identification of nutritional problems are vital to overcome nutritional and energy deficiencies. This study provides useful information for the development of strategies to support nutritional intake in college baseball players.
2025-12-31·CyTA-Journal of Food
Phytochemical composition, phytotoxicity, and ADME modeling of
Artemisia absinthium
L.: implications for food safety and pharmaceutical applications
作者: Benali, Mohammed ; Gharibi, Elkhadir ; Mothana, Ramzi A. ; Ed-darraz, Fatima-Zahrae ; Bouyanzer, Abdelhamid ; Farihi, Ayoub ; Hawwal, Mohammed F. ; Hbika, Asmae
Artemisia absinthium, an aromatic herb distinguished by its characteristic bitter flavor, has been used in a variety of culinary applications.This study investigates its metabolites through phytochem. methods.The primary minerals in Artemisia absinthium stems are potassium (41%) and calcium (38.3%), forming most of its mineral content.The ethanolic extract exhibited the highest phenolic compound content, with 37.6 ± 0.09 mg GAE/g DE.The primary volatile compound identified was β-thujone, comprising over 26.6% of the volatile content.Palmitic acid is the predominant fatty acid in the hexanic extract (18.7%), while linoleic acid is the main fatty acid in the Et acetate extract (42.4%).Twenty phenolic compounds were identified, with 8-methoxyflavone, (+)-catechin hydrate, and chlorogenic acid as major compounds in dichloromethane, Et acetate, and ethanol extracts, resp.ADME modeling indicating that 8-methoxyflavone, a major component in the dichloromethane extract, is a promising candidate for drug development targeting the central nervous system.
2025-12-31·Journal of the International Society of Sports Nutrition
Dietary supplement use and knowledge among athletes: prevalence, compliance with AIS classification, and awareness of certification programs
Article
作者: Książek, Anna ; Zagrodna, Aleksandra ; Broniecka, Anna ; Sarachman, Aleksandra
BACKGROUND:
The use of dietary supplements is widespread among athletes, with intake influenced by factors such as sport-discipline, competitive level, and gender. The Australian Institute of Sport (AIS) has categorized supplements based on scientific evidence regarding their efficacy and safety. Despite extensive global research on dietary supplement use among athletes, data on Polish athletes remain limited. Therefore, this study aimed to evaluate supplement use among Polish athletes, considering their competitive level and gender. Additionally, it assessed whether athletes select supplements in accordance with the AIS classification and examined their awareness of supplement certification programs.
METHODS:
This cross-sectional study included 659 Polish athletes (309 women, 350 men) from various sports, representing both professional (57.7%) and nonprofessional (42.3%) levels. An online questionnaire was used to assess dietary supplement consumption, sources of information regarding supplementation, and knowledge of anti-doping and supplement certification programs. Supplement use was categorized according to the AIS classification (Groups A - D). Statistical analyses, including chi-square tests and Mann - Whitney U tests, were conducted to evaluate differences between professional and nonprofessional athletes, as well as between male and female participants.
RESULTS:
A high prevalence of dietary supplement use (91.1%) was observed among Polish athletes, with no significant differences between professional (95.8%) and nonprofessional (94.3%) athletes or between men (92.0%) and women (90.0%). The most frequently consumed supplements were sports drinks (63.9%), electrolyte supplements (51.6%), and isolated protein supplements (54.6%), vitamin D (71.6%), vitamin C (59.8%), with significantly higher intake among professional athletes. Male athletes were more likely than females to consume caffeine (p < 0.001), creatine (p < 0.001), and β-alanine (p < 0.001). Melatonin use was significantly higher among professionals (p < 0.05). Awareness of WADA regulations was moderate (72.7%), but knowledge of supplement certification programs was low, with only 18.2% of professional athletes familiar with Informed Sport, and 10.7% with the Cologne List. Social media was the most common source of supplement information (41.9%), while only 17.6% of athletes consulted qualified specialists in sports nutrition and supplementation area.
CONCLUSIONS:
This study highlights the widespread use of dietary supplements among Polish athletes, irrespective of competitive level or gender. While many athletes select supplements from AIS Group A, their knowledge of AIS classification and supplement certification programs remains limited. The high reliance on social media for supplement information, combined with the lack of professional guidance, underscores the need for improved education on safe and effective supplementation practices. Given the risks associated with supplement contamination, targeted initiatives should enhance athletes' awareness of anti-doping regulations and certified supplement options.
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项与 维生素C 相关的新闻（医药）2025-05-06
点击“蓝字”关注我们编者按：随着糖尿病患病率持续攀升，寻找既安全又有效的饮食干预措施成为科研和临床领域的重要课题。草莓作为一种深受大众喜爱的水果，近年来因其丰富的营养成分及潜在的抗糖尿病作用而引起广泛关注。近期一项发表在The Journal of Nutrition的研究结果表明[1]，成年人每日摄入2.5份草莓，连续12周，能够有效改善糖尿病前期状态，并显著优化整体心血管代谢健康状况。研究简介2型糖尿病（T2DM）已成为全球公共卫生的一大挑战，不仅增加血管并发症、心血管事件的风险，还可能导致生产力下降。胰岛素抵抗是其早期临床特征，肥胖、不良饮食和环境因素加剧胰腺β细胞功能下降，进而导致慢性高血糖。糖尿病前期，是指血糖水平高于正常，但尚未达到糖尿病诊断标准的状态。糖尿病前期是T2DM和心血管疾病的已知风险因素，已成为全球日益严重的公共健康问题。根据美国糖尿病协会（ADA）的定义，糖尿病前期的特征是空腹血糖在100~125 mg/dl之间，糖化血红蛋在5.7%～6.4%之间，或口服葡萄糖耐量试验2小时血糖在140~199 mg/dl之间。减重与饮食控制对于缓解肥胖和糖尿病具有积极作用，然而，长期维持这些措施却颇具挑战。糖尿病前期会增加心血管疾病和全因死亡风险，因此饮食干预需要关注这一人群。功能性食品含有生物活性化合物，有助于降低慢性疾病的风险。膳食浆果是一种低热量、营养丰富的食品，具有极佳的膳食纤维、营养素和膳食活性多酚的组合。蓝莓、蔓越莓和草莓作为广受欢迎的浆果，已被广泛研究其对于T2DM风险管理的影响。然而，针对糖尿病前期和胰岛素抵抗的成年人，通过膳食摄入足量浆果进行干预的研究相对较少。草莓具有低热量、低糖、高纤维的营养特性，其升糖指数（GI）约为40，适合糖尿病及高风险人群食用。草莓富含的生物活性成分包括维生素C、叶酸、矿物质（如钾、镁）、膳食纤维，以及多酚类化合物（特别是花青素、黄酮、鞣花酸等）。这些成分不仅赋予草莓鲜艳的色泽，更是其发挥抗氧化、抗炎和调节糖脂代谢作用的物质基础。该项研究的目的是探讨膳食剂量的草莓（32克冻干草莓，约相当于2.5份新鲜草莓）对糖尿病前期成年人的血糖控制（主要变量）和心脏代谢标志物的影响。该研究为一项28周的随机对照交叉试验，共纳入25例糖尿病前期成年人，同时具备胰岛素抵抗稳态模型（HOMA-IR）>2.0、腰围较大等特征，符合研究标准的受试者被随机分配至“草莓”期或“无草莓”期，每期持续12周，其间设有4周的洗脱期。受试者需按照资格要求，在研究的基线期、6周、12周、洗脱期（16周）、22周及28周时填写问卷调查，并同步进行数据收集和血清样本采集。每次访视时，收集身高、体重、腰围、血压、血清样本和饮食数据（洗脱期结束时仅收集血清样本）。在“草莓期”，受试者需每日早晚两次食用冻干草莓，总量为32克（相当于2.5份新鲜草莓），每次16克，草莓采用密封包装，此阶段持续12周。受试者在整个研究期间（包括“无草莓”控制期）需保持其常规饮食和生活方式，并且在研究期间，除了草莓期提供的草莓外，不食用任何其他膳食浆果。每天32克冻干草莓显著改善糖尿病前期患者血糖与心脏代谢健康研究结果表明，在“草莓期”，受试者的血糖控制相较于“无草莓期”有了显著的提升。具体而言，血清胰岛素水平下降了6.9μIU/ml，胰岛素抵抗指数减少了2.3，空腹血糖水平降低了8.9mg/dl，糖化血红蛋白亦下降了0.2%。这些数据表明，草莓在血糖调节方面发挥着积极作用，有助于缓解糖尿病前期患者的胰岛素抵抗现象，并有效降低血糖水平。在血脂方面，血清总胆固醇降低了7.0mg/dl，尽管血清LDL胆固醇、HDL胆固醇和甘油三酯变化不显著，但总胆固醇的下降依然显示出草莓对心血管健康的潜在益处。体重和腰围的改善同样显著，患者体重减轻了3.4磅，腰围缩减了0.4英寸，这对于糖尿病前期患者而言，无疑在控制体重、减轻身体负担方面具有重要意义。此外，“草莓期”还降低了高敏C反应蛋白和IL- 6 等炎症生物标志物水平，表明草莓具有一定的抗炎作用，有助于改善身体的炎症状态，降低心血管疾病的发生风险。进一步分析发现，“草莓期” 受试者的每日总热量摄入有所下降，这主要源于膳食碳水化合物所含热量的微小变化。尽管满足每日推荐摄入量的水果和蔬菜摄入量有所减少，但这并未削弱草莓在改善各项指标上的效果，反而更加凸显了草莓在促进代谢方面的独特优势。在体力活动方面，“草莓期”的中高强度体力活动（MVPA）显著增加，尽管幅度较小，但也为整体健康带来了积极影响。此外，受试者在研究期间展现了良好的依从性，副作用轻微，仅少数报告有胃肠道不适及头痛现象，这为草莓在实际应用中的推广奠定了良好基础。草莓通过多种机制对糖尿病前期的发生和进展产生影响从机制上看，草莓中的花青素和鞣花酸等生物活性化合物发挥了关键作用。研究发现，这些化合物能够保护胰腺功能，减少细胞凋亡，激活胰岛素受体磷酸化，降低氧化应激和炎症，进而降低胰岛素抵抗。例如，鞣花酸已被证明能显著抑制乳腺癌细胞的生长并促进其凋亡，而花青素则显示了其在诱导细胞凋亡和抗氧化方面的显著作用。这些机制为草莓改善糖尿病前期状态提供了理论依据，也为后续的研究和干预提供了方向。首先，其丰富的多酚类成分具有显著的抗氧化作用，可清除活性氧（ROS），减少脂质过氧化物的生成，从而缓解胰岛素抵抗情况下常见的氧化应激状态。与此同时，草莓能抑制NF-κB、MAPK等关键炎症通路的激活，降低炎症因子如IL-6、TNF-α的表达，从而发挥抗炎作用，有助于改善胰岛功能与代谢平衡。其次，草莓中的鞣花酸、花青素等活性物质可以调节多条糖代谢相关信号通路。例如，通过抑制肠道内的α-葡萄糖苷酶与α-淀粉酶活性，有效减缓碳水化合物的分解速度及葡萄糖的吸收过程；同时，激活AMPK通路，显著提升葡萄糖的摄取与利用效率；此外，还能抑制PTP1B等负向调节分子，进一步增强胰岛素信号传导，并促进GLUT4转运蛋白的表达，从而加速外周组织对葡萄糖的摄取。此外，糖尿病往往伴随着脂质代谢紊乱的现象，具体表现为甘油三酯水平升高、HDL-C含量降低等代谢异常状况。研究表明，草莓具有下调脂肪生成关键酶（例如FAS）及抑制胆固醇合成通路的作用，进而显著降低总胆固醇、LDL-C及甘油三酯水平，同时提升HDL-C含量，有效改善血脂谱，对维护心血管代谢健康展现出积极的保护作用。近年来，肠道菌群在糖尿病发生发展中的作用受到关注。草莓多酚类可调节肠道菌群组成，增加有益菌如拟杆菌属、乳酸杆菌属，减少炎症相关菌群的比例；同时促进短链脂肪酸（如丁酸、丙酸）的产生，从而改善肠道屏障功能，缓解系统性低度炎症，并提高胰岛素敏感性。临床应用建议与注意事项基于当前研究，草莓可作为糖尿病前期或者糖尿病饮食干预的有益补充。糖尿病前期患者可以适量食用草莓，每天约2.5份（相当于约250～300克新鲜草莓）。糖尿病前期和T2DM患者在食用草莓时，应优先选择新鲜草莓或冷冻干燥草莓粉，避免添加糖分的草莓制品。草莓亦可作为早餐配料，加入燕麦、酸奶中提高整体膳食抗氧化能力。糖尿病前期和T2DM患者在食用草莓时，应将其作为均衡饮食的一部分，而不是单独依赖草莓来改善血糖控制。结语草莓作为一种天然、安全、广泛可得的功能性食物，凭借其丰富的生物活性成分与多靶点调节能力，在糖尿病的综合管理中展现出重要价值。其在改善胰岛素敏感性、调节血糖波动、优化血脂水平、减轻炎症反应等方面均具有科学依据。随着更多高质量证据的积累，草莓有望成为临床营养干预的重要组成部分，为糖尿病防治带来新的思路。参考文献：J Nutr. 2025 Apr 16:S0022-3166(25)00224-X. doi: 10.1016/j.tjnut.2025.04.015声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。最新《国际糖尿病》读者专属微信交流群建好了，快快加入吧！扫描左边《国际糖尿病》小助手二维码（微信号：guojitnb），回复“国际糖尿病读者”，ta会尽快拉您入群滴！（来源：《国际糖尿病》编辑部）版权声明版权属《国际糖尿病》所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站未经授权，禁止转载。
临床结果临床研究
2025-04-28
·汇聚南药
王涛中国药科大学副研究员，硕士生导师，博士，美国贝勒医学院（Baylor College of Medicine）访问学者。中国药学会应用药理专委会委员，江苏省研究型医院学会脂肪肝多学科防治专委会副主任委员，江苏省毒理学会药物安全与临床毒理专委会委员，《中草药》杂志首届青年编委。主要从事代谢性疾病（糖尿病、脂肪肝）药理研究和新药药理毒理评价，基于外周组织线粒体功能和代谢灵活性调节，研究代谢性疾病的病因学机制，探讨相关药物机制和干预策略，为代谢性疾病的早期治愈和病程阻断提供科学依据。主持国家自然科学基金青年项目1项，江苏省产学研合作1项，南京市产学研合作后补助项目1项。作为课题骨干参与国家自然科学基金重大国际合作研究项目1项，科技部“863计划”1项，国家自然科学基金项目4项，科技部重大新药创制中药肝毒性早期发现关键技术、国家中医药管理局中医药行业专项、重大新药创制筛选平台、科技部“十五”攻关项目、国家科技支撑计划等10余项省部级纵向课题。在国内外核心刊物发表研究论文30余篇，以第一或通信作者发表SCI论文14篇，授权专利4项。获教育部科学技术进步奖二等奖（2014，8/9），新疆维吾尔自治区科技进步奖三等奖（2014，6/12）。靶向线粒体的糖尿病干预策略及相关药物研究进展 PPS 徐一凡，张雨建，郑嘉溢，王涛*（中国药科大学多靶标天然药物全国重点实验室，江苏南京210009）[摘要]线粒体是葡萄糖、脂肪酸和氨基酸三大物质代谢的共同场所，其结构异常及功能障碍与系统性代谢紊乱可互为因果、互相促进，在胰岛素抵抗与糖尿病发生发展中发挥重要作用。已阐明的病理机制为糖尿病的对因干预和药物研发提供了潜在靶点和新方向。抑制线粒体氧化损伤、刺激线粒体生物发生、调控线粒体动力学、解偶联氧化磷酸化过程，甚至适度抑制线粒体功能均表现出改善代谢紊乱的作用。综述了以线粒体为靶点的糖尿病干预策略及相关药物的研究进展。1引言糖尿病在世界范围内广泛流行，国际糖尿病联合会（IDF）的最新报告显示，2021年全球成人糖尿病患者人数为5.37亿（10.5%），预计到2030年，这一数字将上升到6.43亿[1]。线粒体作为细胞能量代谢的核心参与者，通过氧化磷酸化以三磷酸腺苷（ATP）的形式产生大部分能量供细胞使用。此外，线粒体也与氧化还原平衡、钙离子稳态、细胞死亡等生物过程息息相关[2]。线粒体复杂多样的功能使其涉及多种疾病的发生发展，尤其是糖尿病这种最常见的代谢疾病，许多证据表明线粒体结构异常和功能障碍在糖尿病发病机制和进展中发挥关键作用[3-4]。从线粒体含量降低、线粒体生物发生受损、线粒体动力学紊乱，到线粒体功能障碍导致的脂质积累和活性氧（ROS）产生增加[5]，都进一步损害了胰岛素敏感性和能量代谢。本文探讨了线粒体与糖尿病之间的关系，总结了靶向线粒体改善糖尿病的治疗策略，并介绍相关药物的研究进展，以期为糖尿病的预防和治疗提供新思路。2线粒体与糖尿病的关系2.1糖尿病分型糖尿病是一种复杂的代谢性疾病，主要特征是慢性高血糖，主要分为1型和2型糖尿病。1型糖尿病的特点是胰腺中产生胰岛素的β细胞受到自身免疫性破坏，导致胰岛素分泌受损[6]。2型糖尿病更加普遍，其主要特征是胰岛素抵抗，即肝脏、肌肉等靶器官对胰岛素的响应减弱。糖尿病患者中90%是2型糖尿病，不健康的饮食和久坐不动的生活方式是其全球范围流行的主要驱动因素[7]。2.2线粒体结构、功能和调控线粒体是一种半自主细胞器，拥有独立于细胞核的遗传物质——线粒体DNA（mtDNA），主要用于编码呼吸链复合体相关的13种蛋白质、22个tRNA和2个rRNA[8]。氧化磷酸化（OXPHOS）是线粒体最主要的功能，呼吸链氧化糖酵解和三羧酸循环过程中产生的还原当量，同时产生的电化学质子梯度将二磷酸腺苷（ADP）磷酸化生成ATP，以供机体能量使用。然而呼吸链的氧气利用似乎并不完美，其中0.4%~4%的氧气并未完全被还原为水并导致线粒体活性氧（mROS）的产生[9]。mROS的产生和mtDNA突变均可能造成线粒体功能损伤。为此，线粒体已经进化出多种质量调控系统，以确保存在必要数量的功能性线粒体来满足细胞的需求。线粒体质量控制主要包括两种相反的调节方式，即线粒体通过自噬清除受损部分[10]，以及通过生物发生产生新的健康线粒体替换受损线粒体[11]。此外线粒体还可通过维持分裂与融合的微妙平衡，响应机体能量需求。当机体缺乏能量时，线粒体会倾向于融合，增强氧化磷酸化能力，产生更多的ATP；而当出现有害因素损伤时，线粒体更多表现为分裂，以清除损伤的线粒体[12]。2.3mtDNA作为糖尿病炎症的生物标志物mtDNA的缺失会影响呼吸链复合体的功能，mtDNA拷贝数与线粒体功能及质量呈正相关[13]。特定mtDNA突变导致胰岛β细胞功能障碍，胰岛素分泌受损[14]。此外，mtDNA是线粒体损伤相关分子模式（DAMP）的一种，释放进入血液循环后可能引起全身炎症反应。糖尿病患者血浆游离mtDNA水平升高并诱导巨噬细胞中黑色素瘤缺乏因子2（AIM2）炎症小体依赖的半胱天冬酶-1（Caspase-1）激活以及白介素（IL）-1β和IL-18的分泌[15]。因此血浆mtDNA拷贝数升高与糖尿病炎症反应密切相关，血浆mtDNA拷贝数可能是预测胰岛素抵抗和糖尿病的有效生物标志物[16-17]。2.4糖尿病伴随线粒体功能障碍线粒体功能对于胰岛β细胞和胰岛素敏感组织（肝脏、肌肉、脂肪）的正常运作至关重要。胰岛β细胞具有独特的代谢特征，由葡萄糖刺激的胰岛素分泌作用很大程度上依赖于线粒体功能。多项证据表明线粒体功能障碍会导致胰岛β细胞衰竭[18]。在糖尿病患者的β细胞中可观察到线粒体呼吸减少、氧化磷酸化受损以及ATP合成减少[19]。胰岛素抵抗是2型糖尿病的主要特征，且被发现与线粒体功能障碍密切相关[20]。骨骼肌是胰岛素刺激葡萄糖消耗的主要部位，也是胰岛素抵抗的最早部位之一。在糖尿病状态下，骨骼肌线粒体含量、氧化磷酸化水平和ATP产量均明显降低[21]。此外，线粒体功能障碍产生的过量mROS也会通过激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）损害骨骼肌胰岛素信号传导[例如抑制胰岛素受体底物1（IRS1）/蛋白激酶（Akt）/葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）信号通路]，抑制葡萄糖摄取[22]。肝脏在葡萄糖和脂质代谢中发挥核心作用，肝脏胰岛素抵抗与肝脂质含量密切相关，脂质过氧化会引起肝脏线粒体的氧化应激并引发一系列炎症反应[23]。肝脏线粒体功能受损会增加肝细胞中脂质的积累，使游离脂肪酸（FFA）和mROS产生增加，最终导致肝脏的胰岛素抵抗[24]。脂肪组织不仅是重要的能量储库，脂肪组织中的线粒体功能障碍也会导致mROS的过度产生，干扰胰岛素信号传导。糖尿病患者和模型动物均表现出脂肪组织的线粒体功能受损[25]。脂肪组织胰岛素抵抗时脂肪分解增多，FFA的释放增加，FFA从脂肪细胞转移到骨骼肌和肝脏以形成异位脂肪沉积，加剧全身胰岛素抵抗[26]。2.5糖尿病中的线粒体质量调控受损线粒体生物发生和自噬是调控细胞线粒体结构和数量、维持线粒体稳态的主要方式。线粒体生物发生的主要调节因子是过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子-1α（PGC-1α）。糖尿病患者和模型动物的许多组织器官中可见PGC-1α蛋白和mRNA表达水平的降低[27]。线粒体自噬选择性破坏不必要或功能失调的线粒体以维持线粒体稳态。研究发现，线粒体自噬相关蛋白（PINK1、Parkin等）的表达在糖尿病前期患者的组织中增加[28]。而随着糖尿病的发展，线粒体特异性自噬在许多组织和器官（如胰腺、脂肪、骨骼肌）中受到抑制[29]，这可能与腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）和沉默调节蛋白1（SIRT1）激活的减少有关[30]。线粒体并非静止的细胞器，其以动态网络状结构存在，为适应机体的能量需求不断分裂、融合，调节自身功能。线粒体融合使代谢物能够在相邻的线粒体之间快速交换，从而给受损的线粒体补充营养物质并改善其功能。线粒体外膜的融合由线粒体融合蛋白（MFN）1和MFN2介导，而内膜的融合通过视神经萎缩蛋白1（OPA1）进行。线粒体分裂是细胞生长的必要条件，以便为细胞提供足够数量的线粒体，该过程主要由动力蛋白相关蛋白1（DRP1）和裂变蛋白1（FIS1）介导[31]。细胞中胰岛素信号传导的改变可能导致负责线粒体融合的蛋白质的水平和线粒体网络结构的变化。研究发现，糖尿病模型动物许多组织中线粒体融合功能减弱，分裂能力增强，表现为融合相关蛋白（MFN2、OPA1）表达显著降低而分裂相关蛋白（DRP1、FIS1）表达增加[32-33]。3靶向线粒体治疗糖尿病的策略综上所述，糖尿病发生发展与线粒体的结构和功能异常密切相关。靶向线粒体可以在不同方面、不同组织中治疗胰岛素抵抗并最终改善糖尿病的代谢紊乱，为糖尿病药物的开发提供了新的思路。以下总结了一些针对线粒体治疗糖尿病的策略及相关药物研究情况（见图1）。3.1线粒体靶向抗氧化剂线粒体功能障碍和ROS的过量产生在糖尿病的发生和进展中发挥着重要作用。因此，以抗氧化剂靶向线粒体的治疗策略已成为减轻氧化应激和恢复线粒体功能的潜在干预措施。MitoQ和SkQ1是已经被报道的两种靶向线粒体的抗氧化剂，可在线粒体内特异性积累并中和ROS，防止氧化损伤，从而维持线粒体健康状态，增强机体代谢功能。在2型糖尿病的模型动物中，MitoQ和SkQ1已被证明能够有效减少氧化应激、改善线粒体功能和增强胰岛素敏感性[33-34]。这些发现凸显了线粒体靶向抗氧化剂作为糖尿病的新型治疗方法的潜力。3.2刺激线粒体生物发生线粒体生物发生是细胞内产生新线粒体的过程，在维持线粒体功能和能量代谢中发挥着关键作用。线粒体生物发生的关键调节因子是PGC-1α，它的激活或表达增加可以刺激新线粒体的生成。白藜芦醇是一种在葡萄和浆果等食物中发现的化合物，可与SIRT1相互作用激活PGC-1α。在糖尿病模型动物中进行的研究表明，白藜芦醇可增强线粒体生物发生、减少氧化应激并提高胰岛素敏感性[35]。此外，运动也是诱导线粒体生物发生的有效刺激。研究表明运动可以促进线粒体含量增加，并改善线粒体的氧化磷酸化能力[36]。运动期间的肌肉收缩会导致钙离子、一氧化氮、ROS和单磷酸腺苷（AMP）/ADP增加，其作为应激信号，进一步激活许多激酶和信号转导通路（其中包括AMPK和钙离子信号通路），从而上调PGC-1α，促进线粒体的生物发生[37]。AICAR是公认的AMPK激活剂，也被认为是一种运动模拟剂。研究表明给予AICAR可通过激活AMPK通路促进线粒体生物发生，增强线粒体功能，从而改善胰岛素抵抗并增强代谢功能[38]。运动是最好的治疗方式，尤其是针对那些因不良生活习惯导致2型糖尿病的患者。但对于那些运动不便的患者，类似AICAR的运动模拟剂或可成为一种有效的治疗策略。3.3调控线粒体动力学线粒体动力学，包括融合、分裂和线粒体自噬，在维持线粒体健康和功能中发挥着至关重要的作用。线粒体融合允许相邻线粒体内容物交换和受损成分的重新分配，从而维持线粒体健康状态。增强线粒体融合已被提出可作为减轻糖尿病线粒体功能障碍的策略。芍药醇是一种从白芍药根中提取的生物活性化合物，被证明是一种新型线粒体融合促进剂，可以与酪蛋白激酶Ⅱ亚基α（CK2α）相互作用并恢复其激酶活性，随后促进Janus激酶（JAK2）/信号转导及转录激活因子3（STAT3）通路磷酸化并提高OPA1的转录水平，促进线粒体的融合，预防糖尿病心肌病[39]。线粒体通过分裂形成两个新的更小的线粒体，过度分裂会导致线粒体断裂和功能受损。通过靶向分裂调节因子抑制线粒体分裂被发现有改善线粒体动力学和胰岛素抵抗的效果[40]。DRP1是线粒体分裂的关键参与者，Midiv-1可以通过抑制DRP1，减少线粒体分裂并促进线粒体融合，从而改善线粒体功能，减少氧化应激，提高糖尿病模型动物的胰岛素敏感性[41]。线粒体自噬选择性降解受损或功能失调的线粒体，自噬受损与糖尿病中的线粒体功能障碍有关，增强线粒体自噬可以改善糖尿病患者的线粒体功能。尿石素A是鞣花酸经肠道微生物分解代谢后的主要产物，在细胞和动物模型中，被证明可以增强线粒体自噬，促进线粒体生物发生，并改善线粒体功能和胰岛素抵抗[42]。靶向线粒体动力学，增强融合、抑制过度裂变和促进线粒体自噬为改善糖尿病患者的线粒体功能和代谢紊乱提供了新思路。3.4线粒体解偶联剂线粒体解偶联剂可以打破氧化磷酸化过程中氧化和磷酸化的偶联，从而将用于合成ATP的能力以热能形式释放。因此，解偶联剂可以加速脂质的消耗，是对抗异位脂质蓄积的有效策略。2，4-二硝基苯酚（DNP）作为一种众所周知的解偶联剂，曾被批准在临床上治疗肥胖，但因其严重不良反应而被撤市。Jiang等[43]筛选得到化合物6j（10），其可激活丙酮酸脱氢酶（PDH），同时将呼吸链电子传递与氧化磷酸化解偶联，优先诱导葡萄糖氧化，降低高脂饮食（HFD）小鼠和db/db小鼠的血糖水平，改善胰岛素抵抗。此外，氯硝柳胺（11）已用于驱虫超过50年，最近被发现可作为解偶联剂改善2型糖尿病小鼠症状，与细胞能荷的改变、AMPK的激活以及肝脏甘油二酯（DAG）含量降低有关[44]。解偶联剂是改善肥胖相关糖尿病症状的重要策略之一，但需要有效调控解偶联的强度，以避免不良反应，提高治疗安全性。3.5线粒体功能抑制剂虽然许多证据表明线粒体功能障碍与2型糖尿病的胰岛素抵抗有关，但之间的因果关系仍然没有定论。有趣的是，线粒体功能抑制剂被发现具有改善胰岛素抵抗的潜力，这可能与“线粒体过热”（胰岛素抵抗机制之一）有关[45]。线粒体过热是指在底物供应过剩条件下（例如高脂肥胖），胰岛素敏感细胞无视能量需求，产生大量额外的ATP，这些ATP通过抑制AMPK通路，诱导高胰岛素血症，抑制线粒体生物发生和自噬，造成线粒体功能障碍，最终导致全身胰岛素抵抗[46]。线粒体功能抑制剂暂时且适度地抑制ATP的产生，从而激活AMPK通路，纠正线粒体过热，改善胰岛素抵抗。呼吸链被认为是线粒体功能抑制剂的主要靶点。研究发现，小檗碱（12）、噻唑烷二酮类和二甲双胍通过抑制呼吸链复合物Ⅰ[47-49]，而白藜芦醇和槲皮素通过抑制ATP合酶[50]，抑制线粒体氧化磷酸化功能，诱导升高AMP/ATP比率，激活AMPK通路，改善糖脂代谢。此外，于2020年在日本获批用于治疗2型糖尿病的imeglimin（13）可直接作用于线粒体电子传递链（ETC），通过抑制复合物I（NADH脱氢酶）的过度活性，减少ROS生成，同时优化三羧酸循环效率，减轻因能量代谢失衡导致的细胞功能障碍[51]。对于营养过剩导致的伴有肥胖的糖尿病，这种通过抑制线粒体功能来减少ATP产生以激活AMPK通路，从而纠正线粒体过热，提高胰岛素敏感性的方式可能更为有效，这或许是二甲双胍治疗糖尿病的重要机制之一。3.6干预线粒体与相关细胞器的相互作用此外，除了通过直接靶向线粒体治疗糖尿病，一些研究还发现，线粒体与其相关细胞器之间的相互作用也可间接调控代谢，具有成为药物靶标的潜质。线粒体是高度活跃的细胞器且与其他膜室保持动态接触。线粒体通过建立物理接触与脂滴（LD）、肌浆网（SR）、内质网（ER）等进行交流[52]。研究人员在营养剥夺的细胞模型中发现，线粒体与脂滴的相互作用有利于脂肪酸的β氧化，以及保护线粒体功能[53]。而线粒体与肌浆网相互作用的增强被发现与线粒体融合及脂肪酸氧化增加有关，相反当线粒体与肌浆网相互作用减弱时线粒体裂变增加，糖酵解活性升高[54]。线粒体和内质网的功能和应激信号紧密相关，尤其是在代谢方面。内质网应激导致线粒体结构和功能改变，以及葡萄糖/脂质稳态受损[55]。线粒体正常功能的破坏会导致内质网应激激活，从而诱导异常的胰岛素信号传导[56]。作为细胞的动力源和建造工厂，线粒体和内质网不仅在功能上而且在结构上也相互联系。内质网膜和线粒体之间的物理接触称为线粒体相关膜（MAM）。MAM允许不同离子和代谢物的交换，并在调节线粒体动力学/生物能量学、钙稳态、脂质代谢、线粒体自噬和细胞凋亡中发挥重要作用[57]。MAM有望成为一个重要枢纽，胰岛素和营养信号在此处受到严格调节，以确保代谢稳态。然而，这两种细胞器的沟通不畅与代谢疾病发生之间的确切关系仍有待阐明。4结语与展望线粒体作为细胞能量代谢的核心，与糖尿病的发生发展密切相关，然而至今仍然无法解释线粒体功能障碍与胰岛素抵抗之间的因果关系。许多糖尿病患者和模型动物中都可发现在质量调控、 ATP 合成、 ROS 水平等层面表现出线粒体功能损伤。作用于相关靶点的药物可以有效改善上述指标，提高线粒体功能，并纠正代谢紊乱。有趣的是，不仅线粒体功能障碍会造成代谢紊乱，营养过剩条件下，线粒体的过度活跃也会导致胰岛素抵抗，即线粒体过热现象。而小檗碱、二甲双胍等线粒体抑制剂可以通过减少线粒体 ATP 生成以激活 AMPK 通路，改善代谢紊乱，纠正过热现象，可能是这类药物发挥胰岛素增敏作用的机制之一。目前已有多种药物及活性成分在其研究过程中被发现可通过调控线粒体功能改善糖脂代谢，从而发挥糖尿病治疗作用或具有治疗潜力，对此进行了归纳整理（见表1）。然而，大多数在研活性成分的临床转化仍然面临一些挑战：线粒体调控机制复杂精密，难以确定线粒体损伤的主要指标，药物干预的靶点与病因不一致时反而可能加剧线粒体负担；还需要确定线粒体引起代谢紊乱的原因，是线粒体功能障碍还是营养过剩所致的线粒体过热。此外，线粒体作为高度活跃的动态细胞器与其他膜室有着密切的接触和信号传递，线粒体相关膜结构在调节线粒体动力学以及代谢信号上发挥重要作用，也是靶向线粒体治疗糖尿病策略不可忽视的重要方向。参考文献：[1] Sun H, Saeedi P, Karuranga S, et al. 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临床研究
2025-04-28
·药学进展
“点击蓝字 关注我们王涛中国药科大学副研究员，硕士生导师，博士，美国贝勒医学院（Baylor College of Medicine）访问学者。中国药学会应用药理专委会委员，江苏省研究型医院学会脂肪肝多学科防治专委会副主任委员，江苏省毒理学会药物安全与临床毒理专委会委员，《中草药》杂志首届青年编委。主要从事代谢性疾病（糖尿病、脂肪肝）药理研究和新药药理毒理评价，基于外周组织线粒体功能和代谢灵活性调节，研究代谢性疾病的病因学机制，探讨相关药物机制和干预策略，为代谢性疾病的早期治愈和病程阻断提供科学依据。主持国家自然科学基金青年项目1项，江苏省产学研合作1项，南京市产学研合作后补助项目1项。作为课题骨干参与国家自然科学基金重大国际合作研究项目1项，科技部“863计划”1项，国家自然科学基金项目4项，科技部重大新药创制中药肝毒性早期发现关键技术、国家中医药管理局中医药行业专项、重大新药创制筛选平台、科技部“十五”攻关项目、国家科技支撑计划等10余项省部级纵向课题。在国内外核心刊物发表研究论文30余篇，以第一或通信作者发表SCI论文14篇，授权专利4项。获教育部科学技术进步奖二等奖（2014，8/9），新疆维吾尔自治区科技进步奖三等奖（2014，6/12）。靶向线粒体的糖尿病干预策略及相关药物研究进展 PPS 徐一凡，张雨建，郑嘉溢，王涛*（中国药科大学多靶标天然药物全国重点实验室，江苏南京210009）[摘要]线粒体是葡萄糖、脂肪酸和氨基酸三大物质代谢的共同场所，其结构异常及功能障碍与系统性代谢紊乱可互为因果、互相促进，在胰岛素抵抗与糖尿病发生发展中发挥重要作用。已阐明的病理机制为糖尿病的对因干预和药物研发提供了潜在靶点和新方向。抑制线粒体氧化损伤、刺激线粒体生物发生、调控线粒体动力学、解偶联氧化磷酸化过程，甚至适度抑制线粒体功能均表现出改善代谢紊乱的作用。综述了以线粒体为靶点的糖尿病干预策略及相关药物的研究进展。1引言糖尿病在世界范围内广泛流行，国际糖尿病联合会（IDF）的最新报告显示，2021年全球成人糖尿病患者人数为5.37亿（10.5%），预计到2030年，这一数字将上升到6.43亿[1]。线粒体作为细胞能量代谢的核心参与者，通过氧化磷酸化以三磷酸腺苷（ATP）的形式产生大部分能量供细胞使用。此外，线粒体也与氧化还原平衡、钙离子稳态、细胞死亡等生物过程息息相关[2]。线粒体复杂多样的功能使其涉及多种疾病的发生发展，尤其是糖尿病这种最常见的代谢疾病，许多证据表明线粒体结构异常和功能障碍在糖尿病发病机制和进展中发挥关键作用[3-4]。从线粒体含量降低、线粒体生物发生受损、线粒体动力学紊乱，到线粒体功能障碍导致的脂质积累和活性氧（ROS）产生增加[5]，都进一步损害了胰岛素敏感性和能量代谢。本文探讨了线粒体与糖尿病之间的关系，总结了靶向线粒体改善糖尿病的治疗策略，并介绍相关药物的研究进展，以期为糖尿病的预防和治疗提供新思路。2线粒体与糖尿病的关系2.1糖尿病分型糖尿病是一种复杂的代谢性疾病，主要特征是慢性高血糖，主要分为1型和2型糖尿病。1型糖尿病的特点是胰腺中产生胰岛素的β细胞受到自身免疫性破坏，导致胰岛素分泌受损[6]。2型糖尿病更加普遍，其主要特征是胰岛素抵抗，即肝脏、肌肉等靶器官对胰岛素的响应减弱。糖尿病患者中90%是2型糖尿病，不健康的饮食和久坐不动的生活方式是其全球范围流行的主要驱动因素[7]。2.2线粒体结构、功能和调控线粒体是一种半自主细胞器，拥有独立于细胞核的遗传物质——线粒体DNA（mtDNA），主要用于编码呼吸链复合体相关的13种蛋白质、22个tRNA和2个rRNA[8]。氧化磷酸化（OXPHOS）是线粒体最主要的功能，呼吸链氧化糖酵解和三羧酸循环过程中产生的还原当量，同时产生的电化学质子梯度将二磷酸腺苷（ADP）磷酸化生成ATP，以供机体能量使用。然而呼吸链的氧气利用似乎并不完美，其中0.4%~4%的氧气并未完全被还原为水并导致线粒体活性氧（mROS）的产生[9]。mROS的产生和mtDNA突变均可能造成线粒体功能损伤。为此，线粒体已经进化出多种质量调控系统，以确保存在必要数量的功能性线粒体来满足细胞的需求。线粒体质量控制主要包括两种相反的调节方式，即线粒体通过自噬清除受损部分[10]，以及通过生物发生产生新的健康线粒体替换受损线粒体[11]。此外线粒体还可通过维持分裂与融合的微妙平衡，响应机体能量需求。当机体缺乏能量时，线粒体会倾向于融合，增强氧化磷酸化能力，产生更多的ATP；而当出现有害因素损伤时，线粒体更多表现为分裂，以清除损伤的线粒体[12]。2.3mtDNA作为糖尿病炎症的生物标志物mtDNA的缺失会影响呼吸链复合体的功能，mtDNA拷贝数与线粒体功能及质量呈正相关[13]。特定mtDNA突变导致胰岛β细胞功能障碍，胰岛素分泌受损[14]。此外，mtDNA是线粒体损伤相关分子模式（DAMP）的一种，释放进入血液循环后可能引起全身炎症反应。糖尿病患者血浆游离mtDNA水平升高并诱导巨噬细胞中黑色素瘤缺乏因子2（AIM2）炎症小体依赖的半胱天冬酶-1（Caspase-1）激活以及白介素（IL）-1β和IL-18的分泌[15]。因此血浆mtDNA拷贝数升高与糖尿病炎症反应密切相关，血浆mtDNA拷贝数可能是预测胰岛素抵抗和糖尿病的有效生物标志物[16-17]。2.4糖尿病伴随线粒体功能障碍线粒体功能对于胰岛β细胞和胰岛素敏感组织（肝脏、肌肉、脂肪）的正常运作至关重要。胰岛β细胞具有独特的代谢特征，由葡萄糖刺激的胰岛素分泌作用很大程度上依赖于线粒体功能。多项证据表明线粒体功能障碍会导致胰岛β细胞衰竭[18]。在糖尿病患者的β细胞中可观察到线粒体呼吸减少、氧化磷酸化受损以及ATP合成减少[19]。胰岛素抵抗是2型糖尿病的主要特征，且被发现与线粒体功能障碍密切相关[20]。骨骼肌是胰岛素刺激葡萄糖消耗的主要部位，也是胰岛素抵抗的最早部位之一。在糖尿病状态下，骨骼肌线粒体含量、氧化磷酸化水平和ATP产量均明显降低[21]。此外，线粒体功能障碍产生的过量mROS也会通过激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）损害骨骼肌胰岛素信号传导[例如抑制胰岛素受体底物1（IRS1）/蛋白激酶（Akt）/葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）信号通路]，抑制葡萄糖摄取[22]。肝脏在葡萄糖和脂质代谢中发挥核心作用，肝脏胰岛素抵抗与肝脂质含量密切相关，脂质过氧化会引起肝脏线粒体的氧化应激并引发一系列炎症反应[23]。肝脏线粒体功能受损会增加肝细胞中脂质的积累，使游离脂肪酸（FFA）和mROS产生增加，最终导致肝脏的胰岛素抵抗[24]。脂肪组织不仅是重要的能量储库，脂肪组织中的线粒体功能障碍也会导致mROS的过度产生，干扰胰岛素信号传导。糖尿病患者和模型动物均表现出脂肪组织的线粒体功能受损[25]。脂肪组织胰岛素抵抗时脂肪分解增多，FFA的释放增加，FFA从脂肪细胞转移到骨骼肌和肝脏以形成异位脂肪沉积，加剧全身胰岛素抵抗[26]。2.5糖尿病中的线粒体质量调控受损线粒体生物发生和自噬是调控细胞线粒体结构和数量、维持线粒体稳态的主要方式。线粒体生物发生的主要调节因子是过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子-1α（PGC-1α）。糖尿病患者和模型动物的许多组织器官中可见PGC-1α蛋白和mRNA表达水平的降低[27]。线粒体自噬选择性破坏不必要或功能失调的线粒体以维持线粒体稳态。研究发现，线粒体自噬相关蛋白（PINK1、Parkin等）的表达在糖尿病前期患者的组织中增加[28]。而随着糖尿病的发展，线粒体特异性自噬在许多组织和器官（如胰腺、脂肪、骨骼肌）中受到抑制[29]，这可能与腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）和沉默调节蛋白1（SIRT1）激活的减少有关[30]。线粒体并非静止的细胞器，其以动态网络状结构存在，为适应机体的能量需求不断分裂、融合，调节自身功能。线粒体融合使代谢物能够在相邻的线粒体之间快速交换，从而给受损的线粒体补充营养物质并改善其功能。线粒体外膜的融合由线粒体融合蛋白（MFN）1和MFN2介导，而内膜的融合通过视神经萎缩蛋白1（OPA1）进行。线粒体分裂是细胞生长的必要条件，以便为细胞提供足够数量的线粒体，该过程主要由动力蛋白相关蛋白1（DRP1）和裂变蛋白1（FIS1）介导[31]。细胞中胰岛素信号传导的改变可能导致负责线粒体融合的蛋白质的水平和线粒体网络结构的变化。研究发现，糖尿病模型动物许多组织中线粒体融合功能减弱，分裂能力增强，表现为融合相关蛋白（MFN2、OPA1）表达显著降低而分裂相关蛋白（DRP1、FIS1）表达增加[32-33]。3靶向线粒体治疗糖尿病的策略综上所述，糖尿病发生发展与线粒体的结构和功能异常密切相关。靶向线粒体可以在不同方面、不同组织中治疗胰岛素抵抗并最终改善糖尿病的代谢紊乱，为糖尿病药物的开发提供了新的思路。以下总结了一些针对线粒体治疗糖尿病的策略及相关药物研究情况（见图1）。3.1线粒体靶向抗氧化剂线粒体功能障碍和ROS的过量产生在糖尿病的发生和进展中发挥着重要作用。因此，以抗氧化剂靶向线粒体的治疗策略已成为减轻氧化应激和恢复线粒体功能的潜在干预措施。MitoQ和SkQ1是已经被报道的两种靶向线粒体的抗氧化剂，可在线粒体内特异性积累并中和ROS，防止氧化损伤，从而维持线粒体健康状态，增强机体代谢功能。在2型糖尿病的模型动物中，MitoQ和SkQ1已被证明能够有效减少氧化应激、改善线粒体功能和增强胰岛素敏感性[33-34]。这些发现凸显了线粒体靶向抗氧化剂作为糖尿病的新型治疗方法的潜力。3.2刺激线粒体生物发生线粒体生物发生是细胞内产生新线粒体的过程，在维持线粒体功能和能量代谢中发挥着关键作用。线粒体生物发生的关键调节因子是PGC-1α，它的激活或表达增加可以刺激新线粒体的生成。白藜芦醇是一种在葡萄和浆果等食物中发现的化合物，可与SIRT1相互作用激活PGC-1α。在糖尿病模型动物中进行的研究表明，白藜芦醇可增强线粒体生物发生、减少氧化应激并提高胰岛素敏感性[35]。此外，运动也是诱导线粒体生物发生的有效刺激。研究表明运动可以促进线粒体含量增加，并改善线粒体的氧化磷酸化能力[36]。运动期间的肌肉收缩会导致钙离子、一氧化氮、ROS和单磷酸腺苷（AMP）/ADP增加，其作为应激信号，进一步激活许多激酶和信号转导通路（其中包括AMPK和钙离子信号通路），从而上调PGC-1α，促进线粒体的生物发生[37]。AICAR是公认的AMPK激活剂，也被认为是一种运动模拟剂。研究表明给予AICAR可通过激活AMPK通路促进线粒体生物发生，增强线粒体功能，从而改善胰岛素抵抗并增强代谢功能[38]。运动是最好的治疗方式，尤其是针对那些因不良生活习惯导致2型糖尿病的患者。但对于那些运动不便的患者，类似AICAR的运动模拟剂或可成为一种有效的治疗策略。3.3调控线粒体动力学线粒体动力学，包括融合、分裂和线粒体自噬，在维持线粒体健康和功能中发挥着至关重要的作用。线粒体融合允许相邻线粒体内容物交换和受损成分的重新分配，从而维持线粒体健康状态。增强线粒体融合已被提出可作为减轻糖尿病线粒体功能障碍的策略。芍药醇是一种从白芍药根中提取的生物活性化合物，被证明是一种新型线粒体融合促进剂，可以与酪蛋白激酶Ⅱ亚基α（CK2α）相互作用并恢复其激酶活性，随后促进Janus激酶（JAK2）/信号转导及转录激活因子3（STAT3）通路磷酸化并提高OPA1的转录水平，促进线粒体的融合，预防糖尿病心肌病[39]。线粒体通过分裂形成两个新的更小的线粒体，过度分裂会导致线粒体断裂和功能受损。通过靶向分裂调节因子抑制线粒体分裂被发现有改善线粒体动力学和胰岛素抵抗的效果[40]。DRP1是线粒体分裂的关键参与者，Midiv-1可以通过抑制DRP1，减少线粒体分裂并促进线粒体融合，从而改善线粒体功能，减少氧化应激，提高糖尿病模型动物的胰岛素敏感性[41]。线粒体自噬选择性降解受损或功能失调的线粒体，自噬受损与糖尿病中的线粒体功能障碍有关，增强线粒体自噬可以改善糖尿病患者的线粒体功能。尿石素A是鞣花酸经肠道微生物分解代谢后的主要产物，在细胞和动物模型中，被证明可以增强线粒体自噬，促进线粒体生物发生，并改善线粒体功能和胰岛素抵抗[42]。靶向线粒体动力学，增强融合、抑制过度裂变和促进线粒体自噬为改善糖尿病患者的线粒体功能和代谢紊乱提供了新思路。3.4线粒体解偶联剂线粒体解偶联剂可以打破氧化磷酸化过程中氧化和磷酸化的偶联，从而将用于合成ATP的能力以热能形式释放。因此，解偶联剂可以加速脂质的消耗，是对抗异位脂质蓄积的有效策略。2，4-二硝基苯酚（DNP）作为一种众所周知的解偶联剂，曾被批准在临床上治疗肥胖，但因其严重不良反应而被撤市。Jiang等[43]筛选得到化合物6j（10），其可激活丙酮酸脱氢酶（PDH），同时将呼吸链电子传递与氧化磷酸化解偶联，优先诱导葡萄糖氧化，降低高脂饮食（HFD）小鼠和db/db小鼠的血糖水平，改善胰岛素抵抗。此外，氯硝柳胺（11）已用于驱虫超过50年，最近被发现可作为解偶联剂改善2型糖尿病小鼠症状，与细胞能荷的改变、AMPK的激活以及肝脏甘油二酯（DAG）含量降低有关[44]。解偶联剂是改善肥胖相关糖尿病症状的重要策略之一，但需要有效调控解偶联的强度，以避免不良反应，提高治疗安全性。3.5线粒体功能抑制剂虽然许多证据表明线粒体功能障碍与2型糖尿病的胰岛素抵抗有关，但之间的因果关系仍然没有定论。有趣的是，线粒体功能抑制剂被发现具有改善胰岛素抵抗的潜力，这可能与“线粒体过热”（胰岛素抵抗机制之一）有关[45]。线粒体过热是指在底物供应过剩条件下（例如高脂肥胖），胰岛素敏感细胞无视能量需求，产生大量额外的ATP，这些ATP通过抑制AMPK通路，诱导高胰岛素血症，抑制线粒体生物发生和自噬，造成线粒体功能障碍，最终导致全身胰岛素抵抗[46]。线粒体功能抑制剂暂时且适度地抑制ATP的产生，从而激活AMPK通路，纠正线粒体过热，改善胰岛素抵抗。呼吸链被认为是线粒体功能抑制剂的主要靶点。研究发现，小檗碱（12）、噻唑烷二酮类和二甲双胍通过抑制呼吸链复合物Ⅰ[47-49]，而白藜芦醇和槲皮素通过抑制ATP合酶[50]，抑制线粒体氧化磷酸化功能，诱导升高AMP/ATP比率，激活AMPK通路，改善糖脂代谢。此外，于2020年在日本获批用于治疗2型糖尿病的imeglimin（13）可直接作用于线粒体电子传递链（ETC），通过抑制复合物I（NADH脱氢酶）的过度活性，减少ROS生成，同时优化三羧酸循环效率，减轻因能量代谢失衡导致的细胞功能障碍[51]。对于营养过剩导致的伴有肥胖的糖尿病，这种通过抑制线粒体功能来减少ATP产生以激活AMPK通路，从而纠正线粒体过热，提高胰岛素敏感性的方式可能更为有效，这或许是二甲双胍治疗糖尿病的重要机制之一。3.6干预线粒体与相关细胞器的相互作用此外，除了通过直接靶向线粒体治疗糖尿病，一些研究还发现，线粒体与其相关细胞器之间的相互作用也可间接调控代谢，具有成为药物靶标的潜质。线粒体是高度活跃的细胞器且与其他膜室保持动态接触。线粒体通过建立物理接触与脂滴（LD）、肌浆网（SR）、内质网（ER）等进行交流[52]。研究人员在营养剥夺的细胞模型中发现，线粒体与脂滴的相互作用有利于脂肪酸的β氧化，以及保护线粒体功能[53]。而线粒体与肌浆网相互作用的增强被发现与线粒体融合及脂肪酸氧化增加有关，相反当线粒体与肌浆网相互作用减弱时线粒体裂变增加，糖酵解活性升高[54]。线粒体和内质网的功能和应激信号紧密相关，尤其是在代谢方面。内质网应激导致线粒体结构和功能改变，以及葡萄糖/脂质稳态受损[55]。线粒体正常功能的破坏会导致内质网应激激活，从而诱导异常的胰岛素信号传导[56]。作为细胞的动力源和建造工厂，线粒体和内质网不仅在功能上而且在结构上也相互联系。内质网膜和线粒体之间的物理接触称为线粒体相关膜（MAM）。MAM允许不同离子和代谢物的交换，并在调节线粒体动力学/生物能量学、钙稳态、脂质代谢、线粒体自噬和细胞凋亡中发挥重要作用[57]。MAM有望成为一个重要枢纽，胰岛素和营养信号在此处受到严格调节，以确保代谢稳态。然而，这两种细胞器的沟通不畅与代谢疾病发生之间的确切关系仍有待阐明。4结语与展望线粒体作为细胞能量代谢的核心，与糖尿病的发生发展密切相关，然而至今仍然无法解释线粒体功能障碍与胰岛素抵抗之间的因果关系。许多糖尿病患者和模型动物中都可发现在质量调控、 ATP 合成、 ROS 水平等层面表现出线粒体功能损伤。作用于相关靶点的药物可以有效改善上述指标，提高线粒体功能，并纠正代谢紊乱。有趣的是，不仅线粒体功能障碍会造成代谢紊乱，营养过剩条件下，线粒体的过度活跃也会导致胰岛素抵抗，即线粒体过热现象。而小檗碱、二甲双胍等线粒体抑制剂可以通过减少线粒体 ATP 生成以激活 AMPK 通路，改善代谢紊乱，纠正过热现象，可能是这类药物发挥胰岛素增敏作用的机制之一。目前已有多种药物及活性成分在其研究过程中被发现可通过调控线粒体功能改善糖脂代谢，从而发挥糖尿病治疗作用或具有治疗潜力，对此进行了归纳整理（见表1）。然而，大多数在研活性成分的临床转化仍然面临一些挑战：线粒体调控机制复杂精密，难以确定线粒体损伤的主要指标，药物干预的靶点与病因不一致时反而可能加剧线粒体负担；还需要确定线粒体引起代谢紊乱的原因，是线粒体功能障碍还是营养过剩所致的线粒体过热。此外，线粒体作为高度活跃的动态细胞器与其他膜室有着密切的接触和信号传递，线粒体相关膜结构在调节线粒体动力学以及代谢信号上发挥重要作用，也是靶向线粒体治疗糖尿病策略不可忽视的重要方向。参考文献：[1] Sun H, Saeedi P, Karuranga S, et al. 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Adv Exp Med Biol, 2017, 997: 13-31.美编排版：何裕爽感谢您阅读《药学进展》微信平台原创好文，也欢迎各位读者转载、引用。本文选自《药学进展》2025年第 3 期。《药学进展》杂志由国家教育部主管、中国药科大学和中国药学会共同主办，中国科技核心期刊（中国科技论文统计源期刊）。刊物以反映药学科研领域的新方法、新成果、新进展、新趋势为宗旨，以综述、评述、行业发展报告为特色，以药学学科进展、技术进展、新药研发各环节技术信息为重点，是一本专注于医药科技前沿与产业动态的专业媒体。《药学进展》注重内容策划、加强组稿约稿、深度挖掘、分析药学信息资源、在药学学科进展、科研思路方法、靶点机制探讨、新药研发报告、临床用药分析、国际医药前沿等方面初具特色；特别是医药信息内容以科学前沿与国家战略需求相合，更加突出前瞻性、权威性、时效性、新颖性、系统性、实战性。根据最新统计数据，刊物篇均下载率连续三年蝉联我国医药期刊榜首，复合影响因子1.216，具有较高的影响力。《药学进展》编委会由国家重大专项化学药总师陈凯先院士担任主编，编委由新药研发技术链政府监管部门、高校科研院所、制药企业、临床医院、CRO、金融资本及知识产权相关机构近两百位极具影响力的专家组成。联系《药学进展》↓↓↓编辑部官网：pps.cpu.edu.cn；邮箱：yxjz@163.com；电话：025-83271227。欢迎投稿、订阅！往期推荐聚焦“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”盛大启幕！院士专家齐聚杭城，绘就生物医药前沿赛道新蓝图“兴药强刊”青年学者论坛暨《药学进展》第二届青年编委会议成功召开“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”路演专场圆满收官！校企合作新旅程已启航我知道你在看哟
核酸药物
100 项与 维生素C 相关的药物交易
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研发状态
批准上市
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| 适应症 | 国家/地区 | 公司 | 日期 |
|---|---|---|---|
| 维生素缺乏 | 日本 | 1990-05-15 | |
| 抗坏血酸缺乏 | 日本 | 1985-09-09 | |
| 铁过剩 | 中国 | 1981-01-01 | |
| 高铁血红蛋白血症 | 中国 | 1981-01-01 | |
| 坏血病 | 中国 | 1981-01-01 |
未上市
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| 适应症 | 最高研发状态 | 国家/地区 | 公司 | 日期 |
|---|---|---|---|---|
| 营养和代谢疾病 | 临床3期 | 美国 | 2018-02-09 | |
| 脓毒性休克 | 临床3期 | 美国 | 2018-02-09 | |
| 结直肠癌 | 临床3期 | 比利时 | 2014-10-01 | |
| 结直肠癌 | 临床3期 | 法国 | 2014-10-01 | |
| 结直肠癌 | 临床3期 | 德国 | 2014-10-01 | |
| 结直肠癌 | 临床3期 | 意大利 | 2014-10-01 | |
| 结直肠癌 | 临床3期 | 波兰 | 2014-10-01 | |
| 结直肠癌 | 临床3期 | 西班牙 | 2014-10-01 | |
| 结直肠癌 | 临床3期 | 英国 | 2014-10-01 | |
| 喂食及进食障碍 | 临床3期 | 巴西 | 2011-10-01 |
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临床结果
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| 研究 | 分期 | 人群特征 | 评价人数 | 分组 | 结果 | 评价 | 发布日期 |
|---|
N/A | 55 | Vitamin C 1g twice a day | 壓膚窪鹹遞齋鏇齋獵鹽(餘糧壓鹹鬱鹽醖遞餘鏇) = 蓋膚襯簾鹽糧鏇鬱製鏇 壓齋壓膚選窪積餘蓋餘 (製壓遞襯願製鹽選鹽艱, 3.3 ~ 19.5) | 积极 | 2024-12-31 | ||
(Placebo) | 壓膚窪鹹遞齋鏇齋獵鹽(餘糧壓鹹鬱鹽醖遞餘鏇) = 齋蓋觸糧鹹顧憲窪艱鬱 壓齋壓膚選窪積餘蓋餘 (製壓遞襯願製鹽選鹽艱, 1.5 ~ 16.0) | ||||||
N/A | - | 簾艱淵窪構糧衊鑰鬱襯(壓簾醖積蓋網壓願淵製) = increased total 5hmC levels 築遞製廠餘築鏇顧廠積 (壓壓壓範衊憲壓繭獵憲 ) 更多 | - | 2024-12-07 | |||
N/A | 60 | 鹹選鑰鏇蓋鬱鏇餘鹽淵(鬱廠網積積簾艱製觸選) = 衊鬱網衊鹹艱願淵衊製 壓願築夢憲淵蓋淵繭顧 (鹽壓願製範選願繭築壓 ) 更多 | 积极 | 2024-12-07 | |||
(Standard care) | 鹹選鑰鏇蓋鬱鏇餘鹽淵(鬱廠網積積簾艱製觸選) = 遞鹹願窪醖構鏇壓醖衊 壓願築夢憲淵蓋淵繭顧 (鹽壓願製範選願繭築壓 ) 更多 | ||||||
临床2期 | - | Gemcitabine and nab-paclitaxel only | 願糧淵遞艱鬱壓糧築鏇(遞鹽壓鬱鹽積構廠膚糧) = 選膚衊鹽構願構廠蓋醖 選築構簾繭構襯鏇積網 (廠餘蓋觸範製齋願夢膚 ) 更多 | - | 2024-11-01 | ||
願糧淵遞艱鬱壓糧築鏇(遞鹽壓鬱鹽積構廠膚糧) = 壓鏇網製鏇網網壓衊蓋 選築構簾繭構襯鏇積網 (廠餘蓋觸範製齋願夢膚 ) 更多 | |||||||
N/A | - | 540 | Elobixibat plus sodium picosulfate with magnesium citrate | 醖膚鹹顧廠遞齋製鏇襯(壓艱餘獵網製選廠壓網): difference = -1.5 (95% CI, -4.8 ~ 1.6) 更多 | 积极 | 2024-10-13 | |
Split-dose 2-L polyethylene glycol with ascorbic acid | |||||||
临床2期 | 488 | (IV Acetaminophen-Active) | 製憲選鬱淵鹹觸鏇夢餘(窪夢壓醖積遞鹽鏇選憲) = 鏇窪築積鏇範鬱艱鹽遞 糧膚蓋夢構簾願簾衊願 (淵選遞網鏇淵廠顧夢膚, 10.6) 更多 | - | 2024-09-27 | ||
(IV Vitamin C-Active) | 製憲選鬱淵鹹觸鏇夢餘(窪夢壓醖積遞鹽鏇選憲) = 夢鹹鑰廠築網艱蓋製齋 糧膚蓋夢構簾願簾衊願 (淵選遞網鏇淵廠顧夢膚, 9.5) 更多 | ||||||
临床2期 | 34 | 鹽衊窪蓋顧鏇獵夢顧簾(艱齋鹽艱鏇網範餘鹹製) = 選顧憲選齋鏇襯衊簾簾 觸蓋艱網餘廠壓鑰網願 (鏇遞鹹壓艱醖鏇醖鏇壓, 蓋壓獵積糧簾繭壓鏇網 ~ 醖餘廠選衊獵蓋衊鏇鏇) 更多 | - | 2024-08-14 | |||
鹽衊窪蓋顧鏇獵夢顧簾(艱齋鹽艱鏇網範餘鹹製) = 淵廠觸網廠襯鏇範窪鏇 觸蓋艱網餘廠壓鑰網願 (鏇遞鹹壓艱醖鏇醖鏇壓, 獵鹽鹽艱憲壓壓憲齋齋 ~ 鬱淵範鬱蓋齋夢鹽範觸) 更多 | |||||||
N/A | 72 | Dietary supplement (chondroitin sulfate, type I collagen, vitamin C, manganese) + corticosteroid injection | 簾築繭鹽遞窪構築獵鹽(夢夢鹹夢鹽築艱築構齋) = 100% in the diacerein group and 0% in the study group 艱鬱鏇顧糧觸築壓積網 (憲艱繭糧遞糧衊糧夢獵 ) 更多 | 积极 | 2024-06-05 | ||
Diacerein + corticosteroid injection | |||||||
N/A | - | Hydrocortisone, Ascorbic Acid, and Thiamine (HAT) Therapy | 醖艱憲艱製衊築膚構網(壓襯襯醖夢積構積衊憲) = The use of HAT therapy did not increase incidence of gastrointestinal bleeding compared to placebo/SoC 窪廠範觸糧簾繭觸衊繭 (膚鏇餘願窪壓鏇壓範鑰 ) 更多 | - | 2024-05-19 | ||
临床2期 | 47 | (Infusion) | 廠繭壓簾憲衊鹽淵鏇網(簾膚網窪夢襯鏇廠蓋築) = 襯鑰構餘廠鹽艱遞窪糧 醖廠壓廠構鏇膚鬱選顧 (憲繭觸壓鏇醖淵蓋壓壓, 0.811) 更多 | - | 2024-04-04 | ||
Placebo (Placebo) | 廠繭壓簾憲衊鹽淵鏇網(簾膚網窪夢襯鏇廠蓋築) = 鑰鹽壓繭淵築製膚顧糧 醖廠壓廠構鏇膚鬱選顧 (憲繭觸壓鏇醖淵蓋壓壓, 0.714) 更多 |
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