Ascorbic Acid

*仅供医学专业人士阅读参考 近年来，抗氧化领域最重磅的炸弹是：大量研究表明，抗氧化促癌。 早在2011年，一项发表在JAMA上的临床研究显示，通过膳食补充维生素E的健康男性，患前列腺癌的风险显著增加17%[1]。 2019年，瑞典卡罗林斯卡医学院的研究人员在《细胞》上发表一篇重磅研究论文，发现长期补充维生素E等抗氧化剂会促进KRAS驱动的肺癌转移[2]。 仅半年之后，美国Roswell Park癌症研究中心发表在JCO上的一项临床研究表明，在化疗前或期间服用抗氧化剂与癌症复发风险增加41%有关[3]。 就在去年，瑞典卡罗林斯卡医学院的研究人员又发现，维生素C等抗氧化剂还可以促进肿瘤里面长血管，进而促进肿瘤的进展[4]。 看完上述研究成果，我猜你很自然就想到了一个问题：既然抗氧化剂会促癌，那促氧化剂能不能抗癌呢？ 还真能！ 今天，由美国冷泉港实验室Lloyd C. Trotman领衔的研究团队，在《科学》杂志发表了一篇重要研究成果[5]。 他们基于独创的前列腺癌小鼠模型，发现在小鼠的饮用水中添加促氧化剂、水溶性维生素K前体——亚硫酸氢钠甲萘醌（MSB），可以持久地抑制前列腺癌的进展。他们还发现，MSB是通过一种独特的氧化性细胞死亡机制杀死癌细胞。 值得一提的是，除了可以抗癌之外，Trotman团队还发现，MSB还可以通过类似的机制，将致死性X连锁肌管肌病小鼠模型的生存时间延长1倍。 ▲ 论文首页截图 作为一名研究前列腺癌的专家，Lloyd C. Trotman对2011年发表的SELECT研究数据印象深刻。 要知道，SELECT研究本身是想探索补充硒或维生素E在健康男性中预防前列腺癌的效果，结果二者不仅不具有防癌的效果[6]，反而增加了受试者患前列腺癌的风险[1]。 这一发现让人大跌眼镜。 在随后的几年里，陆续有多个研究发现了抗氧化剂的促癌作用。这让Trotman团队不得不思考一个问题：促氧化剂有可能具备抗癌的功能吗？这个问题并没有确切的答案。 在上述背景之下，Trotman团队基于实验室自主研发的、可荧光成像的转移性前列腺癌小鼠模型RapidCaP，探索了促氧化剂是否存在抗癌作用。这个研究使用的促氧化剂主要为维生素K前体——甲萘醌（又称维生素K3），而且以水溶性亚硫酸氢钠甲萘醌（MSB）的形式给药（浓度为150μg/ml）。 在连续18周的成像研究过程中，研究人员发现，与饮水的对照组小鼠相比，饮用水添加MSB的小鼠表现出显著且持久的治疗反应。值得一提的是，MSB治疗效果的持久性甚至超过了去势疗法。 ▲ MSB的治疗效果 那么，那些对MSB敏感的癌细胞，究竟是如何被MSB杀死的呢？ Trotman团队将MSB杀死的癌细胞，与细胞凋亡、程序性坏死和铁死亡的细胞做了比较。他们发现，三种常见死亡方式的阻断药物，不能抑制MSB对细胞的杀伤作用。这说明，MSB杀死的癌细胞的方式，与上述三者不同。 在后续的研究中，他们证实MSB诱发的是一种独特的氧化性细胞死亡机制。 ▲ MSB治疗后，癌细胞的死相 为了揭示这种独特的死亡机制，Trotman团队开始在全基因组层面筛选调节因子。 从筛查的总体来看，内吞作用与MSB诱导的细胞死亡密切相关。随后基因层面的分析发现，MSB会氧化磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）VPS34的关键半胱氨酸，导致VPS34失活。而VPS34是内体上调节内吞（囊泡和膜的转运）和自噬的核心成分。一旦VPS34失活，初级内体的形成就会出现异常，进而导致细胞死亡。 Trotman团队将MSB诱导的这种独特死亡方式命名为“triaptosis”。 ▲ 机制示意图[7] 上述机制让Trotman团队想到了另一种疾病——X连锁肌管肌病（XLMTM）。 这是一种罕见的、MTM1基因突变引起的、会危及生命的先天性肌肉疾病。由于MTM1磷酸酶是VPS34的拮抗剂，因此MTM1的缺失，会增强VPS34的功能。 因此，Trotman想知道，能抑制VPS34活性的MSB，是否能治疗X连锁肌管肌病。 他们先构建了X连锁肌管肌病小鼠模型，发现这些小鼠存活时间中位数是1个月，这与之前报道的类似。让他们欣喜的是，那些在饮用水中加入MSB（150μg/ml）的X连锁肌管肌病小鼠模型，中位存活时间是62天。 而且，MSB治疗组的体重有所增加，肌肉组织学和肌纤维超微结构也得到了改善。 ▲ MSB治疗X连锁肌管肌病小鼠模型的效果 总的来说，Trotman团队的这项研究成果表明，促氧化剂甲萘醌（维生素K3）可以通过抑制激酶VPS34的活性，破坏癌细胞的内吞，导致癌细胞发生独特的“triaptosis”死亡。这不仅意味着促氧化剂具有抗癌能力，而且还指出了一个治疗癌症的新方向，靶向“氧化还原检查点”。 此外，研究揭示的机制，还意外地为罕见病X连锁肌管肌病找到了一种潜在的疗法，未来也值得开展进一步探索。 最后，需要提醒大家的是，这项基础研究还不足以支持在临床上使用MSB治疗前列腺癌，未来还需要临床研究检验MSB的疗效。此外，长期补充促氧化剂可能会产生有害后果[8]。 参考文献： [1].Klein EA, Thompson IM Jr, Tangen CM, et al. Vitamin E and the risk of prostate cancer: the Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT). JAMA. 2011;306(14):1549-1556. doi:10.1001/jama.2011.1437 [2].Wiel C, Le Gal K, Ibrahim MX, et al. BACH1 Stabilization by Antioxidants Stimulates Lung Cancer Metastasis. Cell. 2019;178(2):330-345.e22. doi:10.1016/j.cell.2019.06.005 [3].Ambrosone CB, Zirpoli GR, Hutson AD, et al. Dietary Supplement Use During Chemotherapy and Survival Outcomes of Patients With Breast Cancer Enrolled in a Cooperative Group Clinical Trial (SWOG S0221). J Clin Oncol. 2020;38(8):804-814. doi:10.1200/JCO.19.01203 [4].Wang T, Dong Y, Huang Z, et al. Antioxidants stimulate BACH1-dependent tumor angiogenesis. J Clin Invest. 2023;133(20):e169671. Published 2023 Oct 16. doi:10.1172/JCI169671 [5].Swamynathan MM, Kuang S, Watrud KE, et al. Dietary pro-oxidant therapy by a vitamin K precursor targets PI 3-kinase VPS34 function. Science. 2024;386(6720):eadk9167. doi:10.1126/science.adk9167 [6].Lippman SM, Klein EA, Goodman PJ, et al. Effect of selenium and vitamin E on risk of prostate cancer and other cancers: the Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT). JAMA. 2009;301(1):39-51. doi:10.1001/jama.2008.864 [7].Pannia E, Dowling JJ. A pro-oxidant suppresses unrelated diseases. Science. 2024;386(6720):380-381. doi:10.1126/science.adt2538 [8].Shieh PB, Kuntz NL, Dowling JJ, et al. Safety and efficacy of gene replacement therapy for X-linked myotubular myopathy (ASPIRO): a multinational, open-label, dose-escalation trial. Lancet Neurol. 2023;22(12):1125-1139. doi:10.1016/S1474-4422(23)00313-7 本文作者丨BioTalker

区别于普通制造业，制药业是一个门槛很高的行业，不论从技术标准、研发难度，还是政策监管等层面，制药业面临的难度都更大，毕竟关乎民生关乎生命健康，不容儿戏。因此也造成了制药业整体较为纯粹的局面，多数药企专注研发、生产和销售药品，较少跨界从事其他行业。但随着政策开始鼓励跨界并购，在当前行业整体低迷的局势下，药企或将被并购，被重组，以至于不再那么纯粹。当然，这是时代进步和资本发展的必经之路，但同时也意味着制药业的动荡将更加剧烈。 瞄准GLP-1 又一桩并购案引起大量关注。 10月21日晚，四川和谐双马股份有限公司（“四川双马”）发布公告称，拟使用自有及自筹资金以总计15.96亿元购买深圳市健元医药科技有限公司（“深圳健元”）92.1745%的股权。交易实施完毕后，深圳健元将成为四川双马合并报表范围内的控股子公司。 被收购后深圳健元的股权结构 来源：公告 这起并购交易的瞩目点在于跨界。 被并购方深圳健元是一家多肽产品的自主研发、生产、销售与定制研发生产相结合的生物医药企业，成立于2009年，建有一个研发中心和两大生产基地，化学合成多肽总产能现已达数吨级规模，位居行业前列。 深圳健元的营收以多肽类原料药业务为主，多肽类原料药产品主要包括司美格鲁肽、替尔泊肽、利拉鲁肽、地加瑞克和缩宫素等20多个品种，其中司美格鲁肽、替尔泊肽等5个品种已完成美国FDA DMF备案；CDMO业务包括项目制的受托研发、受托生产以及定制肽的销售；美容肽业务为用于化妆品原料的生产制造，主要产品包括铜肽、乙酰基六肽、芋螺肽、美容肽复配等一系列产品，用于抗衰老和抗皱，主要供应全球头部化妆品企业。 四川双马成立于1998年，曾经的主业为水泥建材的生产，受累于房地产行业下行，水泥行业整体走弱，四川双马的主要利润来源已变成私募股权投资业务，其私募股权投资基金管理公司西藏锦合目前在管基金规模近280亿元。 2023年报显示，四川双马水泥业务收入为5.76亿元、私募股权投资基金管理业务收入4.66亿元，骨料业务收入为1.78亿元；2024年上半年，私募股权投资基金管理主营业务收入2.21亿元，已反超水泥业务的1.93亿元。 2024年上半年四川双马营收组成 来源：半年报 作为一家私募股权投资基金管理公司，四川双马的投资敏锐性毋庸置疑，其瞄准的或是当前多肽原料药供不应求的市场空窗期。 深圳健元的生产基地湖北健翔主要生产GLP-1类多肽原料药以及其他多肽原料品种，并生产CDMO业务中部分项目的多肽原料产品。该生产基地占地300亩，总建筑面积约54000平米，建有4个多肽生产车间，已通过国家药监局官方GMP符合性检查，多肽原料年产能已达数吨级规模，其中GLP-1类产品最大单批产量国内领先。 在一场以GLP-1为核心的市场争夺战正式打响之前，拥有的产能越大，未来的市场定价话语权就更大。 根据弗若斯特沙利文数据，2016-2021年，中国多肽类药物市场规模持续增长，从416.6亿元增长至621.2亿元，预计到将2030年达2056.5亿元；同期，中国多肽原料药市场规模从34.1亿元增至76.2亿元，预计2025年将达到237.5亿元，2030年将达到652.5亿元。 巨大的市场诱惑，使得四川双马不惜大幅溢价也要拿下深圳健元。 2023年和2024年上半年，深圳健元营收分别为3.2亿元、2.16亿元，净利润分别为1.41亿、6232.88万元，截止2024年上半年的净资产为6.09亿元。四川双马以15.96亿元购买92.1745%的股权，对应深圳健元的整体估值约为17.31亿元。 在GLP-1热点的加持下，四川双马在资本市场上可能将走出双成药业一般令人瞠目结舌的走势。 神话故事 双成药业的并购案已成近期资本市场的神话故事，23个交易日21个涨停板，高达6倍的涨幅，即使放在期待中的牛市也让人直呼不可能。 但这就是事实。 十分凑巧，在神话故事开始以前，双成药业的主营业务也为多肽药物，已成功开发了多个化学合成多肽药物和20个其他各种治疗类药物。其中多肽类药物主要有注射用胸腺法新（“基泰”）、注射用生长抑素、注射用比伐芦定、依替巴肽注射液等。其他产品还包括阿托伐他汀钙片、盐酸二甲双胍片、维生素C注射液、氨氯地平片等。 从这些产品中我们可以看出，没有创新药的双成药业在集采时代应该不太好过。 的确，从2016年起，双成药业的扣非净利润均为亏损。2024年上半年，其总营收9489.26万元，同比下降31.74%；扣非净利润-1775.95万元。 双成药业近年财务数据 来源：公告 而神话故事源起的并购案，也是一起跨界并购案。 并购对象宁波奥拉半导体股份有限公司（“奥拉股份”）是一家以自主研发、销售服务为主体的高性能模拟电路芯片设计公司。目前，奥拉股份成为中兴通讯、锐捷网络、华勤技术、新华三、中国长城等国内10多家大型通信基础设施企业的去抖时钟芯片产品供应商。根据Market Data Forecast数据显示，2021年奥拉股份在全球去抖时钟芯片市场份额为10.19%，在国内排名第一。 此前，奥拉股份曾一度冲击科创板，IPO前的最后一轮股份转让中，其估值达到了100亿元。 并购完成后，双成药业将一跃成为当前最具前景价值的半导体公司。双成药业表示，交易完成后，公司将发展重心转移到半导体行业中的模拟芯片及数模混合芯片的研发、设计和销售业务，并在未来择机剥离医药类相关资产。 随着“并购六条”的发布，未来我们将看到越来越多的并购案、跨界并购案，获将出现很多不同行业混合经营的公司，以高门槛为主要特征的制药业或许将不再纯粹。 行业动荡加剧 9月24日，中国证监会发布了《关于深化上市公司并购重组市场改革的意见》（简称“并购六条”），一系列政策举措为并购重组市场带来了前所未有的新机遇，特别是跨界并购与未盈利资产收购方面，更是引发了市场的广泛关注和热议。 主要内容包括支持上市公司向新质生产力方向转型升级、鼓励上市公司加强产业整合、提高监管包容度、提升重组市场交易效率、提升中介机构服务水平、依法加强监管六大方面内容，旨在进一步激发并购重组市场活力，支持经济转型升级和高质量发展。 在制药行业，十数年前行业的并购重组十分频繁，许多知名的药企正是在那个时期通过并购成长起来。但同样也有很多药企，因频繁并购造成商誉过高，最终陨落。 不过自进入集采时代以来，多数药企为应对集采的冲击，或缩减产能，或积极转型，并购重组较少发生。一些未能成功转型的药企光维持生计就已十分吃力，也再没有心力并购重组。 而且过往的并购重组案中，行业内的兼并占多数，跨界并购案极少。从全球范围内看，药企发展的最终形态MNC（跨过制药巨头），主要战略便是在各地并购有发展潜力的Biotech。 2023年，全球范围内的制药行业超过10亿美元的并购有26笔，总金额约1500亿美元，出现了辉瑞430亿美元收购Seagen这样的巨额并购案。2024年以来，超10亿美元的并购案已超20笔。从企业来看，诺华、默沙东、强生、诺和诺德、阿斯利康、GSK正加速扩张。 国内方面，也出现了多起备受瞩目的并购案。 今年7月，景峰医药开始出现异动，数十个涨停板让人愕然。主要原因是石药集团入主了景峰医药，使得这家徘徊在退市边缘的药企重新活了过来。根据此前石药集团将创新资产装入新诺威的事件推测，石药集团很有可能将旗下纳米制剂、细胞疗法和siRNA等众多创新资产转入景峰医药，实现“曲线回A”。 嘉和生物“反向并购”亿腾医药也在近期一段时间被市场津津乐道。根据嘉和生物公告显示，亿腾医药将以合并方式收购嘉和生物，该交易以换股形式进行，在合并后的新公司中原亿腾医药股东占比77.43%，原嘉和生物股东占比22.57%，亿腾医药实际控制人倪昕将成为合并公司的控股股东，占有的股份达37.60%。这一交易完成后，嘉和生物将更名为“亿腾嘉和医药集团有限公司”。 这两起并购案，连同上述双成药业的跨界并购案，都有“借壳上市”资本运作的印记，主要原因或许是IPO收紧的影响。 结语 随着越来越多的国内药企逐渐走出集采阴霾，创新转型也步入正轨，在“并购六条”的积极推动下，或许制药行业的并购案将重新频繁起来。依照行业规律，我们或将看到，一些拥有较为优质资产但研发资金即将燃烧殆尽的Biotech将被Bigpharma吃下，一些中型药企将各取所需并为一处做大做强，一些Bigpharma将进一步进化为MNC。沉寂许久的制药业，要再次活跃起来了。后续发展如何，药渡还将持续关注。 参考资料 各大公司公告、官网、年报等 《上半年协议收购超1800起 医药行业并购现“模范大股东”》，有连云，2024-07-15 《并购新篇章：证监会“并购六条”政策全解读》，新浪财经，2024-10-10 《四川双马超两倍溢价收购减肥药原料商，标的值不值这个价？》，界面新闻，2024-10-22 《奥拉股份借双成药业曲线上市，10个涨停后，未来能否双赢？》，红刊财经，2024-9-26