引言
粘膜驻留共生菌在生物地球化学循环（biogeochemical cycles）和人类健康中起着至关重要的作用【1】。微生物群落的生物学特性是由它们的分类组成决定的。例如，肠道菌群的变化与多种慢性炎症性疾病 (包括癌症) 直接相关【2,3】。肿瘤发生可诱发应激性回肠病，促进肠道生态长期失调，且主要特征为比例显著上升的免疫抑制性肠闭菌属，这一菌属通常参与诱导PD-1阻断耐受【4】。然而，粪便微生物移植(fecal microbial transplantation，简称FMT) 可以通过诱导不同的肠道微生态变化，改善宿主肠道菌群和肿瘤微环境的炎性、免疫原性以及代谢水平，从而避免对黑色素瘤免疫治疗的原发性耐药性【5,6】。事实上，免疫检查点抑制剂或嵌合抗原受体- T细胞疗法的临床疗效与各种恶性肿瘤患者的肠道共生菌有关【7】。值得注意的是，抗生素 (万古霉素除外)、质子泵抑制剂和益生菌可能改变肠道菌群的分类组成，导致对免疫治疗产生耐药性。
健康的肠道生态系统，包括一些毛螺旋菌科和瘤胃球菌科的成员，以及来自粪杆菌属、阿克曼氏菌属和双歧杆菌属的物种，拥有模式识别受体配体，产生对应代谢产物 (如短链脂肪酸、l -精氨酸、肌苷或色氨酸)，并表达癌症抗原模拟物，可在免疫治疗期间引发1型干扰素 (IFN) 或白细胞介素-12 (IL-12) 介导的TH1或滤泡T辅助细胞免疫响应。尽管在至少18项辅助研究中有令人信服的证据表明有益和有害的宏基因组物种与临床结果相关，但关于微生物组特征通常与疗效的相关性却很少达成共识。此外，相关技术仍需迭代，以期对用户更为友好，来支持常规肿瘤学检查中合并微生物组分析。
导致上述情况的因素较为复杂，例如技术局限性 (粪便样本收集方法和DNA提取方案)、患者群体的地理差异 (不同国家的饮食和药物不同)、统计原因 (例如患者之间的差异、小样本量)、治疗结果的不同定义 (例如，将稳定的疾病分为无响应者或响应者，或使用无进展生存期 (PFS) 而不是最佳临床反应作为结果衡量标准)，以及由不同物种驱动的功能相关微生物信号。尽管共生肠道菌群越来越受到关注，但对微生物群落内相互作用的理解仍然有限。此外，很难预测哪些微生物群会形成一个稳定的群落，以及一个给定的群落如何对内在 (病理) 或外部 (治疗) 扰动作出反应。还有，尽管资源竞争、相互喂食（metabolic cross-feeding）和生态位可用性是微生物群落聚集的主要驱动因素，但宿主合并症和药物对肠道菌群的影响仍有待阐明。而通过丰度网络分析识别种类多样且相互合作的细菌功能群，有可能作为标准宿主代谢状态以及疾病进展情况的有效方法。
近日，来自法国ClinicObiome的Laurence Zitvogel研究组在Cell上发表题为Custom scoring based on ecological topology of gut microbiota associated with cancer immunotherapy outcome 的文章，通过肠道菌群的丰度网络分析，建立了肠道菌群与肿瘤免疫疗法疗效之间的相关性。
基于粪便宏基因组学测序，作者构建了一个共丰度网络，描述了245例晚期非小细胞肺癌患者的相对丰度相互关系。该网络确定了几个微生物亚群落，称为“物种相互作用群” (species-interacting groups，简称SIGs)，并鉴定出两个主要的SIGs，可以驱动晚期非小细胞肺癌对PD-1阻断的临床反应，即“SIG1”包括37个与不良反应相关的细菌，“SIG2”包括45个与良好反应相关的细菌。个体SIG1/SIG2比率可以反映个体的菌群平衡水平。而分数落在中间类别 (“灰色地带”，既不是SIG1也不是SIG2) 的个体可以根据Akkermansia spp（Akk）的相对丰度进一步分离。接下来，作者通过SIG1/SIG2比值和Akk丰度的结合产生了拓扑评分 (TOPOSCORE) ，预测了254名NSCLC患者 (一线或二线治疗)、216名肾细胞癌 (RCC) 和尿路上皮癌 (UC) 患者对PD1/PDL-1阻断疗法的可行性。通过拓扑评分，作者观察到分别为20%、53%、58%、35%和57%的健康志愿者、1期LNSCLC、2期NSCLC、2期LRCC和2期UC，表现出肠道生态失调。作者最终将拓扑评分的计算缩小到21个种属，并建立了一个基于qPCR的用户友好测试，能够准确识别所选的21种细菌的粪便存在。这21组基于宏基因组测序的拓扑评分与黑色素瘤和结直肠癌患者的免疫治疗疗效相关。通过将拓扑评分转换为基于qPCR的48小时测试，将有可能在常规临床实践中采用该评分来分流患者。
综上所述，作者的工作建立了基于粪便宏基因组测序的拓扑评分与黑色素瘤和结直肠癌患者的免疫治疗疗效的相关性。此外，本文报道的观察性队列共包括872例非小细胞肺癌、泌尿生殖系统癌和结直肠癌患者，也为免疫疗法响应与肠道菌群的相关性提供了资源。
模式图（Credit: Cell）
参考文献
1. Cho, I., and Blaser, M.J. (2012). The human microbiome: at the interface of health and disease. Nat. Rev. Genet. 13, 260–270. https://doi.org/10. 1038/nrg3182.
2. Gilbert, J.A., Blaser, M.J., Caporaso, J.G., Jansson, J.K., Lynch, S.V., and Knight, R. (2018). Current understanding of the human microbiome. Nat. Med. 24, 392–400. https://doi.org/10.1038/nm.4517.
3. Gacesa, R., Kurilshikov, A., Vila, V.A., Sinha, T., Klaassen, M., Gacesa, R., Kurilshikov, A., Vich Vila, A., Sinha, T., Klaassen, M.A.Y., Bolte, L.A., An- dreu-Sa ́ nchez, S., Chen, L., Collij, V., Hu, S., et al. (2022). Environmental factors shaping the gut microbiome in a Dutch population. Nature 604, 732–739. https://doi.org/10.1038/s41586-022-04567-7.
4. Yonekura, S., Terrisse, S., Alves Costa Silva, C.A.C., Lafarge, A., Iebba, V., Ferrere, G., Goubet, A.-G., Fahrner, J.-E., Lahmar, I., Ueda, K., et al. (2022). Cancer induces a stress ileopathy depending on B-adrenergic re- ceptors and promoting dysbiosis that contribute to carcinogenesis. Cancer Discov. 12, 1128–1151. https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD- 21-0999.
5. Davar, D., Dzutsev, A.K., McCulloch, J.A., Rodrigues, R.R., Chauvin, J.- M., Morrison, R.M., Deblasio, R.N., Menna, C., Ding, Q., Pagliano, O., et al. (2021). Fecal microbiota transplant overcomes resistance to anti– PD-1 therapy in melanoma patients. Science 371, 595–602. https://doi. org/10.1126/science.abf3363.
6. Baruch, E.N., Youngster, I., Ben-Betzalel, G., Ortenberg, R., Lahat, A., Katz, L., Adler, K., Dick-Necula, D., Raskin, S., Bloch, N., et al. (2021). Fecal microbiota transplant promotes response in immunotherapy-refrac- tory melanoma patients. Science 371, 602–609. https://doi.org/10.1126/ science.abb5920.
7. Routy, B., Le Chatelier, E., Derosa, L., Duong, C.P.M., Alou, M.T., Daille` re, R., Fluckiger, A., Messaoudene, M., Rauber, C., Roberti, M.P., et al. (2018). Gut microbiome influences efficacy of PD-1-based immuno- therapy against epithelial tumors. Science 359, 91–97. https://doi.org/ 10.1126/science.aan3706.
https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.05.029
责编|探索君
排版|探索君
文章来源|“BioArt”
End
往期精选
围观
一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）
热文
Cell | 是什么决定了细胞的大小？
热文
Nature | 2024年值得关注的七项技术
热文
Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望
热文
CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述
