Asperger Syndrome

今日，ProQR Therapeutics公司宣布与Rett综合征研究信托基金（RSRT）的合作关系得到进一步扩展。继2024年1月宣布的100万美元研究资助之后，RSRT额外提供了810万美元资金，使得合作总金额达到910万美元。这笔资金将用于支持AX-2402项目进入临床试验阶段。 雷特综合征是一种严重的神经发育障碍，主要影响女孩，曾与孤独症、不典型孤独症、阿斯伯格综合征、童年瓦解性障碍和非特异性广泛性发育障碍一同被归类为广泛性发育障碍（目前被纳入孤独症谱系障碍）。患儿通常在6至18个月龄之间开始出现症状，主要表现为语言发育迟缓、精细运动能力退化，出现手部刻板运动，以及不同程度的智力障碍。本病以散发病例为主，由X染色体上Xq28位点的甲基胞嘧啶结合蛋白2(MECP2)基因突变引起，约5%的患儿携带CDLK5、FOXG1突变基因或其他与癫痫或智力障碍相关的基因突变。目前，雷特综合征尚无根治方法，但可通过多学科综合治疗干预，以有效缓解症状，并提高患儿及其家庭的生活质量。 AX-2402是专为携带MECP2基因R270X突变的Rett综合征患者设计，基于ProQR专有的Axiomer RNA编辑平台。Axiomer技术能够针对R270X之外的多种突变，这些突变共同影响着大部分Rett综合征患者。AX-2402的成功开发为未来针对剩余突变的RNA编辑疗法奠定了基础。 ProQR正在开发一种名为Axiomer™的下一代RNA碱基编辑技术，该技术有潜力为多种疾病提供全新类别的药物。Axiomer™“编辑寡核苷酸”或EONs，利用人体细胞内的分子机器ADAR（作用于RNA的腺苷脱氨酶），以高度特异性和针对性的方式在RNA中介导单核苷酸变化。Axiomer™ EONs旨在招募并指导内源性表达的ADARs，将RNA中的腺苷（A）转变为肌苷（I），而肌苷在翻译过程中被识别为鸟嘌呤（G），从而将带有致病突变的RNA纠正回正常（野生型）RNA，调节蛋白表达或改变蛋白功能，以帮助预防或治疗疾病。 ProQR的首席科学官Gerard Platenburg表示：“我们深切致力于为Rett综合征等高度未满足需求的患者群体带来创新解决方案，并对与RSRT扩大合作表示感激。RSRT增加的支持凸显了我们的Axiomer RNA编辑技术平台在解决复杂遗传中枢神经系统疾病方面的潜力。此次合作的扩展使我们能够加速AX-2402针对Rett综合征的开发，并推动该项目进入临床试验。” Rett综合征研究信托基金的创始人兼首席执行官Monica Coenraads评论道：“Rett综合征患者每天都在承受这种状况的深远影响，他们理应获得变革性的治疗方法。与ProQR的合作令人兴奋且充满雄心。我们对目前取得的进展感到鼓舞，并相信我们正携手迈出关键步伐，以实现根除Rett综合征的使命。” 新增的810万美元资金将助力ProQR加速针对Rett综合征遗传突变的RNA编辑方法的研究。下一阶段的合作将专注于优化针对MECP2重复综合征的治疗候选药物，并将它们推进至临床开发阶段。

该研究发现了一个新的ASD风险基因SCGN，而且发现SCGN的缺失会破坏催产素信号，并异常激活炎症，最终导致导致类似自闭症的行为、损害大脑发育，而催产素和抗炎药物或可以减弱由SCGN缺失引起的ASD相 每年的4月2日，是世界“自闭症儿童关爱日”，这是一群被称为“来自星星的孩子”：世界在他们面前，也不在他们面前，世界倒映在他们眼里，他们却什么都看不见，就像天上的星星，独居在自己的世界里。 自闭症谱系障碍（ASD）是一组以交流和社会互动障碍为特征的异质神经发育疾病，包括自闭症、阿斯伯格综合征、不典型自闭症以及儿童瓦解性精神障碍。2021年，美国疾病控制与预防中心（CDC）发布的报告显示：每44名8岁儿童中就有一名（2.3%）被确认患有ASD[1]。 ASD患者主要表现为沟通和社会互动障碍，以及重复或受限的感觉运动行为。除了这些核心症状外，可能还会出现发育迟缓、智力障碍、焦虑、抑郁、胃肠道和免疫系统疾病等。 鉴于ASD的临床特征异质性，一直没有针对这种疾病的有效治疗方法，现有的ASD治疗药物不仅效果不佳，而且还会产生巨大的副作用，因此进一步了解ASD的发病机制对于开发新的治疗策略是必不可少的。 近日，由四川大学贾大、张小虎、莫显明，以及首都医科大学李巍共同领衔的研究团队，在Signal Transduction and Targeted Therapy在线发表了最新研究成果。 在这项研究中，他们发现突触传递的调节因子促泌素（SCGN）是ASD的一个新的风险基因，SCGN缺失通过破坏激活大脑中的促炎反应和催产素信号导致自闭症行为，而用消炎药和催产素类似物治疗SCGN缺失的动物则可以纠正自闭症行为[2]。 文章首页截图 为了识别潜在的ASD风险基因，研究人员首先对ASD先证者（对ASD遗传性状进行家系调查时，其家系中第一个被确诊的那个人）及其父母进行了全外显子组测序，在参与研究的168例病例中，有2例确定存在SCGN突变（ASD0010和ASD0014）。 这两名患者都表现出典型的ASD核心特征，包括通过CABS、ABC和CARS评分衡量的沟通和社交缺陷。此外，根据Gesell发育量表，这两名SCGN突变的ASD患者还表现出严重的发育迟缓。 SCGN的突变与ASD有关 接下来研究人员使用CRISPR/Cas9基因编辑技术，生成了scgn基因缺失的斑马鱼模型，以确定scgn基因在社会行为和神经元发育中的作用。 结果发现相比于scgn+/−、scgn−/−基因型的斑马鱼，scgn+/+基因型的斑马鱼的社交持续时间明显更长，表现出更强的社会凝聚力，也就是说scgn基因纯合或杂合缺失会导致斑马鱼的自闭症样行为。 此外，研究人员还观察到scgn基因缺失损坏斑马鱼的大脑发育，与scgn+/+胚胎相比，scgn−/−胚胎的头部尺寸显著减小，反映斑马鱼大脑发育的的眼长和眼距也体现出类似的结果：与scgn+/+组相比，scgn−/−胚胎表现出明显更小的眼睛，眼睛之间的距离更短。 scgn缺失损害斑马鱼的神经元发育 那么scgn缺失是如何导致ASD的呢？为了回答这个问题，研究人员使用RNA-seq比较了scgn+/+和scgn−/−的斑马鱼大脑和小鼠下丘脑的基因表达谱差异。 基因集富集分析（GSEA）显示，两者的差异表达基因（DEGs）主要富集在神经递质受体活性等通路。有趣的是，在炎症和先天免疫反应信号等多种免疫调节通路中也有富集。 为了进一步证实上述观察结果，研究人员进行定量RT-PCR比较了scgn缺失小鼠模型中免疫相关的多个基因的表达，结果发现scgn缺失导致促炎基因IL-6和TNF的上调。ELISA结果也表明，scgn−/−小鼠中IL-6和IL-1β蛋白水平升高。也就是说，scgn基因缺失会改变免疫反应，导致异常炎症。 scgn缺失会改变免疫反应 由于scgn蛋白通常调节激素分泌，因此研究人员进一步比较了scgn+/+和scgn−/−小鼠的血清代谢组学差异。综合代谢组学和转录组分析的结果，研究人员发现，scgn缺失导致催产素信号和神经活性配体-受体相互作用通路中断，影响催产素通路中许多基因如Oxt、Ppp3cb和Plcb3的表达。 此外，与年龄匹配的scgn+/+组相比，scgn+/−和scgn−/−斑马鱼大脑中的催产素mRNA和蛋白质水平均显著降低，scgn+/−和scgn−/−斑马鱼的血清催产素水平相对于scgn+/+对照组降低了31%。 总之，这些数据表明，scgn的功能缺失导致斑马鱼和小鼠催产素减少。 scgn缺失影响催产素分泌 那么抗炎药物的使用和催产素的补充是否可以挽救scgn缺失导致的异常炎症和神经元发育障碍呢？研究人员于是选择了两种抗炎药物地塞米松和阿司匹林，以及一种半衰期延长的催产素合成物卡贝催产素处理ASD动物模型。 可以看到，0.5μM或1μM卡贝催产素处理1天后，scgn+/−和scgn−/−斑马鱼胚胎的IL-1β的表达明显减弱，其表达与未处理对照组相似，抗炎药地塞米松和阿司匹林处理也强烈降低了scgn+/−和scgn−/−斑马鱼中IL-1β的表达。 此外，scgn缺失所导致的ASD表型也可以被上述三种药物改善，其中高剂量的卡贝催产素和阿司匹林表现出最显著的改善效果，1μM的卡贝催产素处理使近2/3的scgn−/−斑马鱼的社会互动恢复到正常对照的水平，而10μM阿司匹林处理则可以使1/3-1/2的斑马鱼的社会互动恢复到正常对照组水平。 催产素类似物、抗炎药物可拮抗斑马鱼scgn缺失导致的ASD 总的来说，该研究发现了一个新的ASD风险基因SCGN，而且发现SCGN的缺失会破坏催产素信号，并异常激活炎症，最终导致导致类似自闭症的行为、损害大脑发育，而催产素和抗炎药物或可以减弱由SCGN缺失引起的ASD相关缺陷。 上述研究提示，催产素和抗炎药物是SCGN缺乏患者的潜在治疗方法，在精准医疗时代，这些机制的阐明将有助于开发针对ASD的个性化治疗手段，拓宽目前有限的ASD治疗干预方法的选择。同时，这一研究成果也提示根据ASD患者的具体发病机制来提供不同的治疗手段是至关重要的，这可以极大地提高治疗的成功率。 参考文献： [1] Jiang, Chen-Chen et al. “Signalling pathways in autism spectrum disorder: mechanisms and therapeutic implications.” Signal transduction and targeted therapy vol. 7,1 229. 11 Jul. 2022 [2] Liu, Zhe et al. “SCGN deficiency is a risk factor for autism spectrum disorder.” Signal transduction and targeted therapy vol. 8,1 3. 2 Jan. 2023

▎药明康德内容团队编辑自闭症谱系障碍（ASD）是一种广泛性的神经发展障碍，每位患者的临床表现形式和严重程度差异很大，但主要的核心症状是患者在社会沟通与互动上的缺陷，并可能有受限、重复的行为模式，例如阿斯伯格综合征便是属于ASD的一种。在美国每54人中约有1位ASD患者。病患可能伴有像是睡眠障碍、焦虑、沮丧、过动或攻击性行为等精神类症状。然而直至今日仍没有直接针对患者社交障碍症状的获批药物，许多目前治疗ASD的药物多是针对患者焦躁、多动与自残等非核心症状进行治疗，且常造成许多严重的副作用。然而近日由挪威奥斯陆大学科研团队发表的论文发现，许多现有批准药物具有潜力作用于ASD特异性遗传变异，有望改善临床ASD核心症状的治疗。为了在找出那些可能改善ASD核心症状的现有批准药物，研究人员的策略是先找寻与ASD相关的基因变异，接着再从批准药物群中识别那些可以调控这些基因表达的药物。ASD是由多个基因变异共同造成的遗传性疾病。因此为了识别与ASD相关的基因变异，研究人员首先对分别包含1.2万、1.8万患者的两项大型基因测序结果进行分析，在与多达2.8万健康对照组个体的测序结果进行比较后，研究人员发现207个基因与ASD的产生相关。为了解哪些现有药物可能可以调控这些基因，科学家通过药物-基因相互作用数据库（DGIdb）对这些ASD相关基因进行分析。此开源数据库能够提供不同基因与其已知或潜在药物关联的信息。研究人员发现有439个获批药物与其中68个ASD相关基因产生相互作用。接着通过使用Broad研究所开发的Connectivity Map数据库以及另一项称之为MetaXcan的开源软件，研究人员可以知道这些药物如何改变ASD相关基因的表达量，并识别出那些调控基因方式与ASD所引起基因表达异常负相关的药物。经过这一系列分析，研究人员发现了可能可以治疗ASD核心症状的4种现有药物，分别为孕激素避孕药屈螺酮（drospirenone）、女性激素黄体酮（progesterone）、多巴胺D2受体激动剂溴隐亭（bromocriptine）以及腹泻药物洛哌丁胺（loperamide，商品名Imodium）。值得一提的是，所发现的四种药物其药理机制皆与ASD的症状有相关联。例如，屈螺酮可通过阻断睾酮与雄激素受体结合来抑制其作用，而之前曾有研究发现睾酮水平上升与ASD患者的社会沟通障碍有正相关。另有科学家曾提出假说，认为怀孕时母体的低黄体酮含量可用以预测ASD的产生，因此黄体酮可能可被用以治疗ASD。而多巴胺受体激动剂溴隐亭则在1990年代初在ASD的试验中展现积极结果，可在一定程度上改善患者的注意力相关症状。重要的是，在近年来阿片类药物被发现除了已知的镇痛效果与作用于大脑奖赏系统外，亦被发现与调节人体社会行为有关联，有实验证明不表达阿片类受体的小鼠具有与人类ASD患者相似的社会行为变化。这些研究让μ阿片类受体（mu-opioid receptor）激动剂洛哌丁胺被认为是其中最有可能具逆转ASD相关基因变异症状的药物。虽然此篇论文所发现的药物与自闭症相关通路有一定关联，但仍需进行进一步的实验与最终临床试验，才能证实这些药物在调节相关基因变化与改善ASD社会沟通等核心症状的效用。让我们期待这些接续试验会有积极结果，为ASD患者尽快带来根本性治疗的获批药物。药明康德为全球生物医药行业提供一体化、端到端的新药研发和生产服务，服务范围涵盖化学药研发和生产、生物学研究、临床前测试和临床试验研发、细胞及基因疗法研发、测试和生产等领域。如您有相关业务需求，欢迎点击下方图片填写具体信息。▲如您有任何业务需求，请长按扫描上方二维码，或点击文末“阅读原文/Read more”，即可访问业务对接平台，填写业务需求信息参考资料：[1] Koch E. et al. (2022) Drug repurposing candidates to treat core symptoms in autism spectrum disorder. Front. Pharmacol. 13:995439 DOI: 10.3389/fphar.2022.995439[2] Gene interaction analysis predicts existing drugs that could be repurposed for autism. Retrieved September 16, 2022 from https://www.fiercebiotech.com/research/gene-interaction-analysis-predicts-existing-drugs-could-be-repurposed-autism[3] 自闭症谱系障碍. Retrieved September 16, 2022 from https://www.msdmanuals.cn/home/children-s-health-issues/learning-and-developmental-disorders/autism-spectrum-disorders免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新