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摘  要     与许多疾病一样，抑郁症具有多效性，但与癌症和阿尔茨海默病等疾病不同的是，它在很大程度上仍被污名化，并笼罩在人类疾病的阴影之中。抑郁症未能成为成功治疗选择的焦点，其根源在于疾病本身的复杂性、有缺陷的临床诊断、对疾病的过度概括、不充分且有偏倚的临床试验设计、限制性且带有偏倚的纳入/排除标准、缺乏经批准/可靠的生物标志物、昂贵的影像技术，以及神经生物学假说数十年来的进展缓慢。     提交给监管机构（FDA/EMA）审批的临床试验研究，持续未能显示出活性药物与安慰剂之间的显著差异。几十年来，尽管所有利益相关者进行了激烈辩论，试图为这一日益严重的问题提供充分答案，但我们已承认这一失败。过去20年中，仅批准了少数几种疗效不明确、副作用或起效时间改善甚微的新抗抑郁药。同样明显的是，对精神疾病的资助和倡议远远落后于其他危及生命的疾病。因此，在过去的50年里，我们在治疗抑郁症方面未取得太大成功并不令人惊讶，但我们对诸多失败和次优治疗负有责任。因此，本综述将批判性地探讨我们在哪些方面失败了，以及未来的医学进展如何为患者带来一线希望，并有助于我们未来理解该疾病的神经生物学和病理生理学，从而为抑郁障碍的治疗带来变革性疗法。 1 | 引言     Samuel Barones博士在其著作《优于百忧解：创造下一代精神药物》中提出，"许多抗抑郁药因存在诸多缺陷而效果惨淡。即便是其中最优秀的药物，也不过是对大脑产生多重影响的钝器，仅部分作用被视为具有治疗效果。事实上，我们理解其局限性所在，也明白在研发出显著更优的抗抑郁药之前必须掌握哪些知识。"¹ 有人可能会认为，这种治疗上的局限性意味着我们距离实现这一目标仍有数十年之遥。尽管如此，《柳叶刀》近期篇题为《21种抗抑郁药对成人重度抑郁障碍急性期治疗的疗效和可接受性比较：系统评价和网络荟萃分析》的论文，既挑战了这一论断，又暗示我们已拥有有效的抗抑郁药。² 这项近期研究以及其他几项研究声称SSRI类抗抑郁药对抑郁症确实有效（但或许仅对某些亚型？——详见后文讨论），并且一些较老的第二代抗抑郁药（如阿米替林）显示出比许多SSRI类药物更高的疗效。²,³ 由此，我们有必要质疑是否真的需要下一代"更优"的抗抑郁药，以及是否需要从历史教条、冗余的临床分类，迈入一个关注基于诊断科学而非症状的抑郁症神经生物学、神经元网络和精准药理学的新时代。⁴⁻⁶ 考虑到抗抑郁药临床试验的高失败率，研发更优抗抑郁药的提议仍然存疑，因为在现实世界中，抗抑郁药仅对30%-40%的抑郁患者有效，且可能仅对某些尚未明确的亚人群有效⁷。因此，精神障碍患者理应获得更好的治疗，当务之急是摆脱基于症状的诊断方法。向基于生物学的诊断转变这一正确方向上的努力已于2008年由美国国家心理健康研究所（NIMH）启动，作为其研究领域标准项目（RDoc）长期战略计划的一部分（Insel, 2014）。此类及其他基于生物学的倡议已初见成效，并可能带来颠覆性改变，本综述后续将更详细讨论。     作为一名神经精神药理学家，我毕生致力于临床前发现和临床开发，寻找具有更佳疗效、更优副作用特征且重要的是起效更迅速的"更优"抗抑郁药。 因此，持续建立在过去50年研究所得的基础上，在此过程中取得了一些有限的成功，也经历了失败（作者曾主导数种抗抑郁药的临床前和临床项目，包括维洛沙秦、帕罗西汀、史克必成公司的选择性5-HT2A、B&C及5-HT6受体拮抗剂、SNAP37889/SNAP871SNAP7941以及痕量胺类化合物）。     终极目标始终是找到一种新型抗抑郁药，其需具备以下特点：(a) 提升疗效；(b) 加快起效速度；(c) 改善安全性/耐受性；(d) 降低缓解率及复发/再发率；(e) 无严重戒断综合征，以减轻这种致残性且危及生命的精神障碍的症状。与许多神经药理学家和临床医生一样，我面临的挑战在于该疾病的极度复杂性、其成因、诊断的困难以及众多临床研究的失败——这在神经精神障碍新药测试乃至其他治疗领域都极为常见。     抑郁障碍，特别是重度抑郁障碍（MDD），其理论基础是已有50年历史的单胺假说、值得商榷的动物模型以及主观的临床诊断标准，并且与多种神经精神障碍存在共病。⁸,⁹     因此，本综述的重点是再次提出这些问题：为何失败如此之多，成功却如此之少？我们是否真的需要"更优"的抗抑郁药？在本综述中，我旨在总结过去的经验教训，并探讨其如何引导我们在抑郁障碍的治疗中取得未来的临床成功。首先，我们需要理解这种神经精神障碍的复杂性、全球性的危机、未满足的医疗需求、其当前的诊断、治疗以及未来的研究领域。 2 | 全球抑郁症危机——对更优抗抑郁药未满足的医疗需求     抑郁症是全球疾病负担的重要因素，影响着世界所有社区的人群，患者需要更好的治疗选择。在17个高收入国家进行的世界心理健康调查发现，平均约二十分之一的人报告在前一年经历过抑郁发作。就可归因于残疾的总生存年数而言，抑郁症是全球致残的主要原因。全球范围内，控制抑郁症和其他心理健康状况的需求正在上升。抗抑郁药的使用率已从1999-2002年的7.7%上升到2011-2014年的12.7%（两性合计），女性达到16.5%（参见下文链接）。最近一次世界卫生大会呼吁世界卫生组织及其成员国就此方向采取行动。     据估计，美国抑郁症的患病率约为15%，据报道有相当比例的人口（如不止于此）在服用抗抑郁药。在1990年，按伤残调整生命年衡量，重度抑郁障碍（MDD）在疾病负担中排名第四。加之现有抗抑郁药物在潜在疾病负担方面排名第二，仅次于缺血性心脏病，预计到2020年情况如此。在发达国家，患MDD的风险，尤其是女性，高达十分之一。并且，有相当多的证据表明，抑郁症与心血管疾病、感染性疾病风险增加以及免疫和内分泌变化相关。世界卫生组织预测，到2020年，抑郁症将成为人类致残的主要原因。据估计，全球范围内，终身患病率显示，约21.7%的女性和12.7%的男性会在某个阶段罹患抑郁症。     流行病学研究估计，美国任何时候都有5%-9%的女性和2%-3%的男性患有抑郁症。并且，一项挪威研究显示，24%的女性在生命某个阶段会患重度抑郁，13.3%患恶劣障碍；而10%的男性在某个阶段会患重度抑郁，6%患恶劣障碍。儿童和青少年抑郁症是该人群发病和死亡的一个重要原因，它是一种常见疾病，影响2%的儿童和高达6%的青少年。尽管抗抑郁药常被用于治疗此疾病，但关于这些药物在该人群中的安全性一直存在重大争议。这导致美国食品和药物管理局（FDA）多年来发布了精神药理学药物和儿科咨询委员会的一系列建议，其中包括许多其他神经和精神药物。     关于儿童和青少年抑郁症治疗的这一关键评估，在涉及发育中大脑方面，仍然是一个备受关注和争议的领域。抑郁症是一种常见病症，高达8%的青少年在过去一年符合抑郁症标准。事实上，到21岁时，高达14.8%的个体会符合某种心境障碍的标准。     某些类型的抑郁症具有家族性，表明存在遗传易感性。同样，在对患有双相情感障碍（BPAD）的家族研究中发现，患病者与未患病者的基因型不同。反之则不然：并非所有具有推定BPAD基因型的个体都会发病。此外，家庭、工作或学校的压力或其他应对技巧等其它因素也参与疾病的发生。在某些家族中，重度抑郁似乎也代代共病。     2005年一项美国国家心理健康研究所（NIMH）全国共病调查，覆盖超过9000名美国成年人，使用《精神障碍诊断与统计手册》DSM-IV-TR（2001年文本修订版）标准，发现6%的研究对象患有致残性精神疾病，然而治疗难以获得，只有三分之一或更少的就诊者获得了 minimally adequate 治疗，例如在数月内使用合适的药物或接受数小时的治疗。研究者总体发现，过去几十年情况变化不大，并认为近年来情况进一步恶化。在早先一项麻省理工学院（MIT）调查中，估计1990年美国心境障碍的直接和间接成本为430亿美元。在近期一项MIT调查（包含更广泛的疾病和成本，以及欧盟成员国）中，估计2010年总成本为7800亿美元，其中60%归因于直接成本，40%归因于生产力损失。抑郁个体产生的医疗费用负担是非抑郁患者的两倍，主要部分（80%）用于医疗护理而非精神科或心理服务，且大部分抗抑郁药处方（全球80%）由初级保健医生开具。高达30%或更多的MDD患者对典型的抗抑郁药没有反应。     针对中度至重度抑郁症的替代有效治疗包括联合使用躯体疗法（如药物治疗、重复经颅磁刺激、经颅直流电刺激）以及更成熟的电休克治疗。ECT已重获活力，用于治疗最严重的、忧郁型抑郁症，尤其在老年人（他们对药物不良反应更敏感）以及对SSRI类抗抑郁药无效的患者（约30%，即治疗抵抗患者——详见后文讨论）中。然而，患者获得替代治疗的机会不仅完全不足，而且受地域可及性和费用的限制。因此，很明显，遗传、发育、心理、环境和社会经济因素共同导致了抑郁障碍的发病和次优治疗。 3 | 当前疾病状态与诊断标准     抑郁症是一种非常常见的医学病症，与广泛的情感、认知和躯体症状相关。抑郁障碍涉及所有主要身体功能、情绪和思维，影响患者的饮食、自我感知和思维方式。若不治疗，抑郁症状可能持续数周、数月甚至终生。以抑郁致残年数衡量，它是人类社会最大的祸害——无一例外。研究一直难以驱散这片"阴霾"，全球仍有超过3.5亿人每日遭受此病折磨。     抗抑郁治疗仅能帮助约30%-40%的抑郁症患者。过去30年间，针对重度抑郁障碍（MDD）的治疗选择有所增加，伴随循证医学证据描述其有效性、疗效和安全性，为临床医生提供了为患者确定最合适治疗的选项（如2018年《柳叶刀》杂志Cipriani论文及近期出版物所述³），但绝大多数患者仍未能获得充分治疗。     抑郁障碍表现出不同的表型和共病特征，其症状数量、严重程度和持续性存在差异（根据先前DSM-III、DSM-IV和ICD-10分类以及近期修订的DSM-5和ICD-10/11分类）²¹,²²。尽管这些分类存在不同程度的重叠和区分特征，其目标是试图准确分类精神障碍患者的疾病负担。然而，关于先前及近期DSM-5和国际疾病分类（ICD-11）的激烈争论——其承诺与缺陷，关于诸多瑕疵和不一致已有充分记录（见DSM-5利弊讨论）²³,²⁴。尽管DSM-5和ICD-11相较前版有许多改进，它们本质上仍是基于自我报告症状、临床体征（存在观察者偏倚）且缺乏辅助检查的主观分类系统，根本上属于描述性分类。自1980年代初研究机构（如NIMH）和资助机构几乎强制要求使用DSM或ICD诊断类别，这被认为是问题的主要部分。DSM"圣经"被视为主导美国心理健康领域，其有效性受到质疑并广受抨击。需要的是创新思维，摆脱基于症状学的诊断，转向替代方法。2009年，NIMH启动了研究领域标准（RDoC）项目，这被认为是必要的，鉴于精神障碍科学尚处初级阶段，且基于当前分类的研究存在概念和经验限制。呼吁研究需要突破当前诊断的束缚。     应用于抑郁症和其他精神障碍的基础转化科学发展缓慢，应对分类系统的困难，这是NIMH的一项长期努力。NIMH的RDoC倡议提出的核心思想是：为理解精神疾病的所有复杂性，神经科学领域需要一个能容纳所有致病因素研究的框架。这被承认是一个长期过程，且无法保证该框架必然成功。基于神经回路的概念框架将最终加深我们对抑郁和精神疾病背后的神经、生物、心理、社会文化结构及过程的理解，最终将推动摆脱过时的、存在系统偏倚的临床试验方法⁸,²⁵。相应地，Thomas Insel在提议NIMH摆脱DSM类别重新定位时表示："若以DSM类别作为金标准，我们无法成功。" 4 | 重度抑郁障碍：DSM-5 的症状标准还是内表型？     根据近期发布的DSM-5和ICD-11指南，重度抑郁的症状标准据称非常相似，尽管其编码系统不同。DSM-5（《精神障碍诊断与统计手册》第5版）更侧重于关注跨障碍的性别特异性因素、文化及跨文化评估。因此，精神疾病分类的多轴系统（即DSM-III、DSM-IV-TF和ICD-10，见表1）将逐步被取代，所有精神疾病现在将在单一轴上进行考量。例如，在心境障碍中，将双相及相关障碍（BPAD）分离出来是诊断标准和临床描述的一个重大变化，在DSM-5中为双相（情感）障碍设立了独立章节。     就抑郁症而言，DSM-5中现在描述了8种特定的（单轴）抑郁障碍（见下文）。其目的是增加对这些个体化（"个性化"）障碍、其严重程度、表型/基因型的关注，并应用大量标注器以体现临床研究的重大进展，包括神经生物学和遗传学方面的进步。 重度抑郁障碍（MDD） 破坏性心境失调障碍（DMDD） 持续性抑郁障碍（先前称为恶劣心境） 经前期烦躁障碍（PMDD） 物质/药物诱发的抑郁障碍 由于其他医疗状况导致的抑郁障碍 其他特定的抑郁障碍 未特定的抑郁障碍 改编自：美国精神病学协会（2013年）。     而DSM-IV则包含了紧张症性、忧郁症性、非典型特征以及产后发作的额外亚类。DSM-IV和ICD-10都将情感障碍归在同一章节，将双相障碍（BPAD）与单相障碍（MDD）区分开，包括恶劣心境（见表1）。ICD-10常遇到的操作性问题包括复杂性、使用不同的临床和研究定义、强调单次发作与反复发作、以及缺乏一些临床有用的亚型。而DSM-IV则将医学状况和物质诱发的心境障碍不合理地划分为独立类别，并且未能对其有用的标注器进行编码，这些在DSM-5中现已归入独立的类别。     此外，在DSM-IV中，双相障碍描述了一类抑郁和躁狂发作交替出现、其间有正常心境时期的障碍谱系。双相抑郁或躁狂抑郁（表1）。BPAD的特征是躁狂和抑郁的循环发作，导致患者经历严重的心境波动。随着DSM-5的引入（表1和表2），这一切都已改变。     尽管抗抑郁药有时被处方用于治疗BPAD，但锂盐、抗惊厥药、丙戊酸盐、苯二氮䓬类药物、非典型抗精神病药（如氯氮平、奥氮平、齐拉西酮和阿立哌唑）是首选的治疗选择。     因此，考虑到过去三十年来新型抗抑郁药临床成功率的低预期，DSM-IV/ICD-10及其前身的多轴分类增加了MDD诊断分类的复杂性，其与其他精神疾病、神经系统疾病及其他临床疾病（如心血管疾病）的共病，显然导致了在异质性抑郁患者群体中高失败率的发生。     经过数十年的争议，修订后的单轴DSM-5/ICD-11抑郁障碍诊断标准的出现曾被设想能提高创新疗法的临床成功率。然而，事实似乎并非如此，反而可能加剧临床诊断的问题。新的分类正面临激烈争议和如潮的批评与诟病（见DSM-5的利弊）。有一种观点认为，一些DSM-5的资深专家可能参与了ICD-11的制定，遵循了DSM-5的模板并以前的错误？更添混乱和争议的是，许多DSM-5标准仍然映射到其过时的DSM前身，并且这种情况在可预见的未来可能持续存在？     ICD-11抑郁障碍诊断标准计划于2019年5月由世界卫生大会通过，并由成员国于2022年采纳。考虑到ICD-10直到2015年才在美国实施，这距离其1994年发布已过去21年？因此，迫切需要制定可行的（国际）诊断标准，并结合神经生物学的快速进展；药物基因组学、疾病靶向生物标志物，从而将当前的分类从主观的行为标准转向更侧重于神经生物学，但这在短期内似乎难以为患者带来多少慰藉（见下文）。就目前而言，抑郁障碍抗抑郁治疗的未来成功，将在很大程度上基于有争议的DSM-5/ICD-11的结合，并且将抑郁障碍分化为明确的内表型将主要基于上位性数据驱动的神经生物学。有人可能会争论说变化不大，如果这就是未来的神经生物学观点，为何过去有如此多的神经生物学假说惨遭失败？我们思维的重定向可能在于当前神经生物学技术的革命，以及我们对异常神经回路神经病理生理学理解的范式转变，特别是在MDD中识别由于神经发生/神经炎症受损导致的海马脑结构变化（见后文）。利用非侵入性技术，我们正在重新定义抑郁症潜在的病理生理学和最终共同通路，即抗抑郁药发挥作用的地方。因此，过去的假说失败可能代表了一个漫长的学习曲线，是源于过去的失败以及对复杂脑神经化学和多模态脑神经回路的初步理解。并且，将此应用于异质性患者群体中定义不清的诊断标准，以揭示所谓的抑郁障碍的"最终共同通路"。     过去神经生物学和临床研究中的假说失败将在下一节进行回顾。 5 | 假说失败：我们从过去学到了什么（如果有的话）？     抑郁症的病因尚不明确。抑郁症本质上是多基因性的，兼具遗传和表观遗传成分，这使得使用基因工程动物作为药物发现模型变得不切实际。⁸,⁹ 这一点，加上我们对复杂生化机制的新兴理解，因以下事实而受到折损：大多数用于治疗抑郁症和其他神经精神障碍的药物（例如，锂盐和一般的抗抑郁药）具有不明确的多效性作用机制，新的信号通路和神经元网络不断被识别，表明抗抑郁药的作用模式中不存在"最终共同通路" 图1。⁸,³²,³³ 图1 用于开发治疗心境障碍新药的细胞靶点 本图展示了在心境障碍中可提升转录、神经可塑性和细胞韧性的多重作用靶点： (a) 磷酸二酯酶抑制剂可提高pCREB水平； (b) MAP激酶调节剂能增强主要神经营养蛋白Bcl-2的表达； (c) mGluR II/III激动剂可调节过量谷氨酸的释放； (d) 拉莫三嗪和利鲁唑等药物通过作用于Na⁺通道抑制谷氨酸释放； (e) AMPA增效剂可上调BDNF的表达； (f) 氯胺酮、艾司氯胺酮和美金刚等NMDA拮抗剂能增强可塑性与细胞存活； (g) 促进胶质细胞释放神经营养因子并清除过量谷氨酸的新药可能对抑郁障碍治疗具有价值； (h) CRF拮抗剂和(i)糖皮质激素拮抗剂可减轻高皮质醇血症的有害效应，且CRF拮抗剂可能通过非HPA轴机制在抑郁治疗中发挥其他有益作用； (j) 上调Bcl-2的药物（如普拉克索，对双相抑郁显示有效）。     这些不同通路对细胞过程（如生物能量代谢、神经可塑性、神经发生、细胞韧性及存活）产生汇聚效应。修改并翻拍自Blackburn9。 6 | 抑郁症的单胺理论——有限成功还是彻底失败？     抑郁症最长期存在的理论基于单胺功能障碍及作用于单胺神经传递的药物，该理论主导抑郁症治疗超过50年，尽管近年常被诟病过于简化，并可能误导了我们对疾病复杂性的理解。⁸,³² 然而事实是，单胺再摄取抑制剂和单胺氧化酶抑制剂被证明具有抗抑郁活性——尽管是通过偶然的临床观察发现——且其作用模式的发现对单胺理论的发展起到了重要作用。⁸ 在抑郁症单胺理论发展初期，关注点更多在去甲肾上腺素而非5-羟色胺或多巴胺。该理论源于利血平耗竭单胺并引发抑郁的观察，而单胺氧化酶抑制剂和单胺再摄取抑制剂则增强单胺功能从而缓解抑郁。这一假说以及下文讨论的其他假说，是数十年药物研究的基石。     过去四十多年，治疗目标是找到一种速效抗抑郁药。然而，Duman及多个研究组认为，基于其抗抑郁疗效的神经发生假说，这种方法可能不可行。³²,³⁴ 发现一种在数天内而非数周内起效的抗抑郁药，数十年来挑战着研究人员去理解抗抑郁作用延迟的原因。一种基于SSRI作用的理论认为，抑制5HT再摄取最初会激活中缝背核和中央核神经元胞体上的突触前5HT1A受体，⁸,⁹ 这会抑制5-HT神经元的放电，从而减少而非增加末梢5HT的释放。⁸,⁹ 根据该假说（最初被提出作为SSRIs的主要作用机制），由于前脑突触后5-HT受体激活增加，直到中缝核树突胞体5-HT1A受体下调或脱敏才能实现。然而，临床分子影像学和尸检研究未能找到一致证据支持MDD患者存在此类改变。³⁵ 此外，5-HT1A受体拮抗剂也未能取得一致的临床疗效。⁸     多条证据表明，突触5-HT和/或NE、DA的增加并不能完全解释抗抑郁疗效； (a) 突触5-HT浓度的快速升高与快速反应不一致；(b) 使用5-HT耗竭剂或增强剂降低突触间隙5-HT浓度未能诱导健康受试者抑郁；⁸,⁹ (c) 长期抗抑郁治疗导致大脑总5-HT含量减少；(d) 与5-HT SERT功能增强相关的5-HT等位基因遗传变异（长等位基因5HTTLPR）相较于与SERT功能降低相关的变异（短等位基因5HTTLPR），与抑郁风险降低相关。³²     因此，抑郁症由5-HT缺乏引起的观点现已受到该领域多个主要团队的质疑，因为没有明确证据表明单胺缺乏能完全解释抑郁症，并对基于单胺药物的疗效提出了疑问。⁸,³² 问题依然存在：抑郁症复杂表现背后是否存在一个统一的机制？     就MDD而言，遗传因素解释了约30%的变异，环境因素在诱发疾病中起主要作用。³⁶ 药物反应变异重要性的首个直接证据显示，携带短SERT启动子的抑郁患者对SSRIs的反应比长型携带者差。⁸,³² 其他基因也与抗抑郁治疗相关，毫无疑问，基于易感基因-环境相互作用和在整个个体生命周期中累积发挥作用（例如慢性应激）的经验依赖性生物系统，药物基因组学领域及其在抑郁障碍病理生理机制中的应用将持续增长。²⁹ 话虽如此，尽管人们对个性化医疗新时代和个体基因组充满热情，但过去几十年遗传学对精神障碍的影响令人失望。然而，下文讨论的新兴结果可能为基于内表型的未来药物疗法带来希望。 7 | 抑郁障碍实验模型失败了吗？     抑郁症的药物发现因缺乏普遍接受的表型筛选——即能用于筛选新化学实体抗抑郁样效应的动物模型——而受阻。抑郁症动物模型为了解MDD内表型相关机制提供了见解，但这些模型如何应用于人类精神疾病及其治疗仍难以评估。尽管有几种动物模型能在应激和/或母婴分离背景下重现抑郁的某些特征，但这些模型是否与人类MDD或BPAD相关值得怀疑。各种综述总结了抑郁症动物模型的优缺点。⁸,³⁷ 然而，在许多情况下，行为特征可被常规抗抑郁药物治疗逆转。尽管存在这种整体观念及其内在局限性，这些模型的全部潜力尚未被认识到，它们代表了未充分探索的机遇。在精神药理学中，行为动物模型的启发价值和知识获取，明确或隐含地是精神药理学家关注的核心。⁸,⁹     有若干令人信服的理由相信动物模型在开发治疗精神障碍的新改进药物方面的合法性；然而，这些模型需基于以下标准：⁸,⁹,³³ 预测效度：模型准确预测精神药物临床疗效的能力。 表面效度：模型在主要行为和/或生理症状及病因学方面与现象/障碍的临床表现的相似性。 结构效度：模型所依据的理论原理的强度。     动物模型被定义为在一个物种中开发的实验准备，用于研究或理解另一物种中发生的现象（例如，"5-HT综合征"跨越多种哺乳动物物种）。就人类精神病理学的动物模型而言，目标是开发与人类综合征相似的综合征，以研究神经精神药理学的特定方面。行为模型明确地与更广泛的理论体系相关，因为它们在迫使临床医生和精神药理学家批判性地审视他们对抑郁和双相障碍表现及病理生理学的假设方面发挥了宝贵作用。重要的是，在临床监管安全性、一般毒理学和人体疗效研究中，它们仍然需要为最佳剂量水平选择提供指导。³³     当今，当许多分子操作（例如CRISPR/Cas9和DAT-Cre基因编辑、CART技术、光遗传学、RNA干扰、反义和病毒载体递送技术）正成为识别新神经回路和药物靶点的潜在范式转变时，贬低精神障碍的表型动物模型似乎不明智。并且，这支持了它们在创建精神障碍基因型/表型模型方面的结构效度。内表型筛选技术正在彻底改变药物发现，例如基于CRISPR的技术，多重gRNA可同时切割多个基因。这种处理多基因障碍的能力可能对精神障碍的治疗具有革命性意义。     所有人都清楚，精神障碍的病因学仍处于起步阶段；然而，当用动物模型衡量复杂人类行为时，尤其是与高度主观的临床数据对齐时，健康的怀疑主义为指出其诸多短板提供了宝贵服务。⁸     然而，随着新靶点通过假说驱动研究或偶然性出现，挑战在于将机制与临床复杂异质性疾病联系起来。因此，当今许多动物研究围绕可能与疾病状态相似度很低的生理和神经生物学现象展开。长期以来有人主张，首先需要解决可靠临床科学反馈匮乏的问题，这将有助于未来的模型开发。     在动物研究中，区分不同类型的受体非常困难（若非不可能）。RNA干扰允许转录后基因沉默，其中双链RNA诱导同源内源性转录本降解，模拟基因活性降低或丧失的效果。因此，该技术为了解海马自噬带来了希望。³³ 最近在成年小鼠和大鼠脑中通过siRNA介导的SERT敲低支持了这一概念，尽管选择性和副作用仍是问题。³³,³⁸     其他新方法包括，利用动物和人体研究中的药效学脑电图测量作为"抗抑郁疗效"指标的抗抑郁药"特征"，以及最近关注的脑电图伽马振荡的药效学变化。³⁹,⁴⁰     最后，使用CRISPR/Cas9基因编辑技术的突变小鼠研究进展迅速，⁴¹ 表明现在可以实现受体亚型的分化，例如，δ亚型GABA A受体有助于在这些小鼠中观察到的抗抑郁作用。这支持了在产后抑郁II/III期临床研究中观察到的GABA A正变构调节剂brexanolone (SAGE-547)的阳性抗抑郁活性。⁴² FDA最近批准了这种静脉注射药物，作为PPD的首个治疗方法。第二种SAGE化合物目前处于III期研究，它是一种生物利用度更高的抑制性孕烷神经甾体类似物SAGE-217，在PPD的III期临床研究中亦报告显示显著疗效，目前在MDD的II/III期研究中显示出前景。因此，连同这些近期积极的临床发现以及基因编辑技术、CART肽技术、鞘脂调控的自噬等其他重大进展，⁴³ 代表了重要靶点，正迅速增加我们基于生物表型对患者群体进行分层的神经回路理解。并且，对精神兴奋剂诱导的抑郁的极端药理学反应，很可能为研究特定抑郁障碍的潜在病理生理学开辟新途径。⁴⁴ 8 | 抑郁症的其他神经化学理论 8.1 | 神经发生：创造新神经元对抗抑郁作用至关重要吗？     SSRIs和电休克休克（相当于人类电休克治疗）等抗抑郁治疗能特异性增加海马的神经发生。⁴⁵ 事实上，齿状回神经发生的成熟期似乎与抗抑郁药完全疗效的延迟一致，如Duman开创性工作先前报道。⁴⁶–⁴⁸ 因此，这些临床前发现表明，成人神经发生可能受与MDD相关的因素调节，包括慢性应激⁴⁹ 和HPA轴激活。⁵⁰ 虽然上述证据表明海马成人神经发生减少与MDD之间存在联系，但临床前和临床研究也报告了与该假说不一致的发现。⁵¹     虽然慢性氟西汀治疗使正常小鼠的新海马神经元数量翻倍，但对5-HT1A敲除小鼠无效。三环类丙咪嗪在两种小鼠中均能促进神经发生，表明5HT1A受体是氟西汀诱导的神经发生所必需，但非丙咪嗪所必需。使用5HT1A选择性药物进行慢性治疗证实，激活5HT1A受体足以刺激细胞增殖。该项工作的扩展研究在齿状回转基因细胞系中使用SSRI氟西汀表明，SSRI不影响干细胞样细胞的分裂，但增加扩增性神经祖细胞的分裂，从而导致齿状回中新神经元的产生。此效应针对齿状回特异性。⁵² 这些结果表明，旨在刺激海马神经发生的策略为焦虑和抑郁障碍的治疗提供了新途径。然而，当前治疗策略的"圣杯"是开发具有快速起效的抗抑郁药。就此而言，神经发生假说将不支持这种方法。但是，鉴于氯胺酮类药物观察到的快速起效和长效，这一理论现在受到质疑（见后文及表3）。 8.2 | 促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）：CRF1受体拮抗剂     自1981年应激分泌肽被分离出来以来，人们一直在寻找促肾上腺皮质激素释放因子受体拮抗剂。药理学和转基因研究表明，大脑和垂体的CRF1受体介导了对应激的内分泌、行为和自主神经反应。因此，CRF1拮抗剂的治疗效用很快变得明确，几种小分子药物进入了针对抑郁症和其他应激相关适应症的临床开发阶段。然而，小分子CRF1拮抗剂的数据并未在"抗抑郁样"活性的动物模型中一致显示出疗效。并且，尽管有大量研究，但后续没有一种CRF1（或CRF2）拮抗剂成功完成确证性III期临床试验，这包括至少3种针对MDD的药物：Verucesfont (GSK561679)、GW876008和Pexacerfont (BMS562,086)。 9 | 谷氨酸、氯胺酮-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂     氯胺酮和NMDA受体拮抗剂近期在抑郁症治疗中显示出潜力，对有自杀意念或面临治疗抵抗的抑郁症患者能产生快速、积极的效果，被认为是"下一代"抗抑郁药。     虽然氯胺酮能快速治疗抑郁患者，但它具有明显的精神病样作用（精神病性症状和分离行为），且只能静脉给药。然而，氯胺酮的s-对映体艾司氯胺酮对NMDA受体具有更高亲和力，并且鼻内给药在抑郁症治疗中显示出前景。为全面评估临床疗效并克服患者的耐受性和依从性问题，两项关于鼻内艾司氯胺酮用于抑郁（MDD）患者的研究近期已有报告并获得FDA批准（见图2）。一项针对治疗抵抗性抑郁且无自杀意念患者的II/III期研究（NCT02418585），以及一项针对无即刻自杀风险的治疗抵抗性抑郁的II期研究（NCT03078322）。这些研究在治疗抵抗性抑郁和快速起效方面的阳性结果已引致数项正在进行的研究（图2，表4），可能带来突破性疗法，尽管斯坦福大学的最新研究表明其他机制（阿片样物质）可能解释了此类化合物的疗效，这将挑战未来氯胺酮及氯胺酮类似物的临床研究设计。为使该假说更复杂化，其他报告提示氯胺酮类药物可能部分通过调节单胺信号、炎症系统和可能的表观遗传机制而具有抗抑郁特性。     该领域近期药物的一例是AV-101（4-氯犬尿氨酸），据报道是一种口服的N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体和甘氨酸B（GlyB）拮抗剂，处于II期临床开发阶段——最初作为对当前FDA批准的抗抑郁药反应不足的MDD患者和治疗抵抗患者的新的辅助治疗。AV-101不阻断NMDA受体活性，而是通过特异性GlyB结合位点抑制和调节它，并激活AMPA通路。有趣的是，该化合物在动物模型中显示出类氯胺酮特性。     另一种具有许多与氯胺酮相同药理效应的化合物拉尼西明（AZD6765），在一项大型随机、安慰剂对照研究中显示，在与MDD相关的任何结局指标上，拉尼西明与安慰剂之间无显著差异。     因此，鉴于还有其他临床数据待公布，关于氯胺酮类药物能否成为"下一代"快速起效抗抑郁药的定论尚未出炉（表4）。     总之，考虑到抑郁障碍病理生理学所涉及的潜在神经化学变化的整体复杂性，以及近期DSM-5的单轴抑郁障碍分类，对抑郁症"适用于目的"的动物模型的有效性及其在抗抑郁药物开发中模拟单胺能和非单胺能方法的能力提出了疑问。回顾过去，尽管动物模型遭受批评和争议（这主要基于主观评估标准，很像本质上是描述性的分类系统——如各种复杂的DSM/ICD"标注"标准中所描述），但有人认为，目前尚无足够证据将新兴的神经生物学技术与动物模型、疾病病理学/神经回路和内表型对齐，它们最终达成一致并在未来抗抑郁药物开发中发挥更大作用尚需时日。     动物模型的曙光将取决于基因编辑、光遗传学技术的进步以及对神经元网络更深入的理解，希望神经化学假说的持续融合将带来对神经回路通路、转化药理学的更深入理解，并减少当前处于临床开发阶段化合物的失败。 图2 2018年NCT临床试验中用于治疗抑郁症的药物（数据来源于FDA临床试验官网（链接1）注册库及EUDRA CT欧洲试验注册库（链接2）。截至2018年9月）。III期药物——Esketamine（Spravato）用于治疗耐药性抑郁症，以及SAGE 547（brexanolone注射剂，Zulresso）用于产后抑郁症（PPD），两者均于2019年第一季度获FDA批准。感谢Dominic Cage在分析中提供的帮助。 10  | 临床试验的失败与未来挑战     显然，并非所有根据当前诊断标准患有抑郁症或正处于抑郁发作期的个体都会经历每一种抑郁症状，其严重程度和发作情况在个体之间以及随时间推移都存在差异。显然，在临床环境中，使用先前主观性的DSM IV标准对MDD患者进行全面评估可能需要长达2小时，并且在第二次评估时诊断结果可能有所不同。     而且，这让初级保健医师（PCPs）在几分钟的咨询时间内诊断抑郁障碍，很可能导致误诊和处方错误。此外，这还影响了许多治疗MDD新药临床试验的纳入和排除标准，因为诊断缺乏清晰性和潜在的误诊可能性而受到损害。因此，这增加了临床试验的复杂性和失败率，并因FDA指南自1977年创立以来直到最近（2018年6月）才得到更新这一事实而更加复杂。有些人认为，在筛选患者进入研究方面，几乎未采取任何措施来解决此类标准（参见下方关于MDD的FDA行业指南草案链接：《治疗药物的开发》）。过去40年间普遍存在的清晰度缺乏以及不恰当的标签规定，正随着FDA和欧洲药品管理局（EMA）针对MDD抗抑郁药研究的新指南倡议而改变。尽管两者并非没有分歧，特别是都承认抗抑郁药对轻度抑郁症可能无效，但患者仍被诊断为MDD，并被认为足以作为申请“重度抑郁发作治疗”许可证的注册资料。根据EMA指南（参见先前的EMA/CHMP/185423/2010 Rev. 2 (CPMP/EWP/518/97, Rev. 1)）。MDD的检测要求存在心境紊乱或对活动的兴趣和愉悦感丧失，并伴有至少2种（ICD-10）或4种（DSM IV-TR）其他抑郁症状。这些核心症状可能因患者而异；然而，它们通常几乎每天的大部分时间出现，持续至少2周，并与相关的心理痛苦以及社会心理和工作功能的显著损害相关。有趣的是，先前的DSM-IV指南并未阐述如此明显差异和不一致背后的逻辑。     随着针对MDD和双相情感障碍（BPAD）患者的治疗选择日益增多，以及来自制药业描述其潜在疗效和安全性的证据不断积累，初级保健医师常常发现很难为每位患者确定最佳和最合适的循证治疗。因此，欧洲和美国的共识指南使用统计方法（荟萃分析）来综合和评估多项研究的数据，并针对DSM-IV和ICD-10发布了治疗重度抑郁症和双相障碍的各种建议。     将荟萃分析用于循证治疗，其结果取决于你所阅读的关于抗抑郁药（特别是SSRI类）疗效的具体研究。2,3 多项研究确实一致认为，抗抑郁药物相对于安慰剂的益处大小随着抑郁症状的严重程度而增加，并且在轻度或中度症状患者中，平均而言可能很小或不存在。抗抑郁药疗效的药物-安慰剂差异随基线严重程度增加而增大，对于严重症状，差异可能相对较小，也可能相当大，这或许可以解释许多临床疗效失败的原因。     如前所述，先前的指南远非最优，几乎未能涵盖抑郁障碍的性质和识别、抗抑郁药物的急性期治疗、药物与替代疗法的选择、处方实践问题、初始治疗失败时的管理、预防复发的维持治疗以及日益重要的治疗终止问题。     最近的一份报告指出，抗抑郁药停药（戒断综合征）效应持续数周或数月的情况并不少见，这支持了早期的发现。     这些发现与两个国家指南（美国精神病学协会—APA 和 国家健康与护理卓越研究所—NICE，链接见下文）不一致，这两个指南作为诊断抑郁障碍和副作用的众多标准之一，其定义似乎模糊不清且明显过时。人们曾希望新引入的DSM-5和ICD-11能在一定程度上重新定义使用单轴标准的MDD和抑郁障碍的治疗。     时间将证明这仅仅是用一种钝器替代了另一种。接下来将讨论抗抑郁药研发的关键要素，以及这些要素如何影响临床的成功或失败。 11 | 临床疗效     数十年来，抗抑郁药的临床研究始终采用标准化问卷进行症状自评，包括17项汉密尔顿抑郁量表（HAMD-17）。有效药物治疗通常在17项或21项HAMD基线评分中显示出50%以上的改善。蒙哥马利-阿斯伯格抑郁量表（MADRAS）则更常用于识别抗焦虑样特性。这两类量表提供的临床数据表明，现有抗抑郁药对20%-70%的患者有效，而安慰剂反应率高达30%-50%。     当前临床评估工具和试验设计的核心问题在于抗抑郁药总体有效率可能不足50%。已完成试验的回顾性分析显示，六项试验中有四项无法与安慰剂区分。HAMD-17总分与临床严重程度的相关性及其对疗效和缓解价值，直至Leucht等人才通过7131例MDD患者的43项药物试验得以验证。研究指出，当临床总体印象-严重程度量表（CGI-S）与HAMD-17评分对照时，可观察到基线疾病的严重程度。     近期研究对HAMD-17诊断标准的临床相关性提出质疑：1）多维特性导致关键症状域的改善被其他无关域掩盖；2）纳入症状对疾病负担的贡献度不均且与抑郁严重程度相关性差；3）部分条目包含异质性症状，且分级标准缺乏 severity 的线性对应；4）基线时已不存在的症状会降低量表敏感性，而头痛等非特异性症状的存在进一步干扰评估。这些缺陷导致量表信效度受限，可能扭曲SSRI疗效认知并阻碍新药研发。     抗抑郁临床试验的局限性源于多重变量：6-8周试验周期内的自发缓解现象、安慰剂效应、以及从轻度到重度的抑郁异质性带来的"噪音"。为满足美欧日监管要求，大规模试验需纳入至少2500例患者（2005年成本约1.5万美元/例）。这种高成本风险比促使药企探索替代策略，如固定/灵活剂量设计、患者分层优化，以及结合贝叶斯统计和自适应试验设计的新方法。计算机技术和人工智能的进步将推动更创新的临床研究范式。     既往基于DSM-IV-TR和ICD-10的共识指南已显陈旧，亟需修订。大规模荟萃分析证实，不同类别抗抑郁药的疗效存在差异，SSRI等新药的优势主要体现在安全性而非疗效提升。临床现要求新化学实体（NCE）必须具备可接受的安全性特征，需全面评估恶心、性功能障碍等短期副作用。值得注意的是，相当比例抗抑郁药使用者并未达到精神障碍诊断标准，巴尔的摩流行病学调查显示其使用常缺乏循证指征。 12 | 临床试验设计：安慰剂反应与结局指标的作用     过去30年，随机双盲安慰剂对照试验（RCT）仍是疗效评估的金标准，但欧洲部分国家已禁止安慰剂对照组。安慰剂反应的影响存在争议：当阳性对照药失效时，是否合并安慰剂对照数据成为难题。这要求我们重新审视试验设计，尤其针对"更优"抗抑郁药和诊断标准的需求。     当前试验设计过度聚焦于诊断、入组流程和数据收集，却在主要/次要终点指标上屡屡失败。例如FDA要求HAMD评分降低50%至10分以下作为主要终点，而临床更关注缓解率（MADRAS<12分）。欧盟已标准化使用MADRAS评估情绪、睡眠等核心症状。次要终点如HAMA焦虑量表和临床总体印象量表（CGI）仅用于假设生成。     统计显示仅50%的活性治疗组能显著优于安慰剂，且药物-安慰剂差异更多受安慰剂组波动影响。灵活剂量试验的显著优效率为59.6%，固定剂量仅31.4%。研究表明HAMD子量表比总分更能敏感反映药效差异。纵向数据分析面临缺失值挑战，传统末次观测值结转法（LOCF）正被基于似然的重复测量方法取代。混合效应模型重复测量（MMRM）将一类/二类错误率控制在75%效能，非线性NLMMRM模型通过权重因子校正多中心试验的高安慰剂反应，更准确评估"真实治疗效应"。     迄今鲜有研究能足够大规模地检测两种有效治疗的差异。例外是NIMH的STAR*D项目（5000例），但其纳入共病和轻症患者的设计限制结论外推。典型抗抑郁RCT每组仅40-75例，检测10%疗效差异的统计效能不足20%，假阴性风险是检出显著差异的4倍。     近几十年特定治疗效应下降可能源于选择偏倚变化：1960年代试验多纳入住院患者（安慰剂反应低），而现代试验通过大众媒体招募的门诊轻症患者往往非初治。通过提高入组严重度阈值来解决问题的尝试，反而可能导致基线评分人为抬高，造成虚假安慰剂效应。此外，"文件抽屉效应"（选择性发表阳性结果）显著影响疗效评估——当纳入FDA未公开数据时，抗抑郁药相对于安慰剂的效应量减半。  13 | 开展和评估临床试验的新举措     FDA近期就推进神经系统疾病新疗法开发发表了一系列令人鼓舞的声明，这是其现代化新药审评项目更广泛努力的一部分。     此前，一些旨在评估精神科药物的倡议包括由NIMH资助的新临床药物评价单元计划（NCDEU，现为ASCP），该计划吸引了超过1000名临床医生、产业界和监管人员参与。ASCP探讨了抗抑郁药临床试验是否反映了药物潜力的问题，参与该倡议的多个小组聚焦于试验设计的不同方面，例如高脱落率（生存分析）、选址不当或方案设计不佳等因素导致的安慰剂效应增强，及其对掩盖活性药物潜力的影响。     控制新抗抑郁化合物研发中的混杂变量以降低临床评估失败率的重要性是显而易见的。例如，抑郁症状的自发性改善显著贡献于安慰剂效应。回顾性分析表明，在对照的抑郁症试验中，安慰剂效应在单盲安慰剂导入期更为突出。这种差异不太可能是由于两个试验阶段自发缓解率不同所致。除了验证NCE外，还进行了固定剂量临床研究之间的比较，以确定新药的最小有效剂量，并阻止后续使用过高剂量带来的副作用增加。有观点认为，在试图证明疗效和减少治疗失败时，可变剂量研究（灵活剂量）更具成本效益，而固定剂量研究需要更大的样本量，并使患者面临新药剂量过低或过高的风险。 14 | 适应性临床设计     癌症领域最近的创新使得能够根据实时出现的数据对正在进行的临床试验进行调整，从而引发对所检验假设的修订，并可能减少治疗失败。根据药效数据，可以更改治疗组或采用生物标志物策略。此类研究是癌症领域的一种范式转变，而抑郁症及其他精神科适应症领域令人兴奋的新生物标志物数据的进展，可能很快通过提供分子和神经生物学见解来指导治疗反应和疗效的准确预测——精准医学时代的到来——从而帮助快速诊断。 15 | 评定量表     评估抗抑郁药有效性的一个基本问题是选择经过验证的评定量表，这通常是随意的，并且抑郁症状量表在心理测量学特性、概念焦点、应答负担和区分能力方面各不相同。在杜克大学NCDEU资助项目的一部分报告中，对688名患者（559名重度抑郁症患者和129名正常志愿者）进行了4种量表的社区对照比较。杜克研究采用了不同的评估量表，包括MADRAS、流行病学研究中心抑郁量表（CESID），以及卡罗尔抑郁量表（CDS，52项）和简明卡罗尔抑郁量表（BCDS，12项）。这项使用荟萃分析的研究发现，这4种量表之间存在高度显著的相关性，诊断特异性高，并且患者的平均抑郁评分显著高于正常受试者。NCDEU研究得出结论，虽然经过验证的抑郁量表能有效区分临床抑郁症患者与社区对照受试者，但它们对患者造成的认知负担各不相同，并且在初级保健中使用时，其有效性测量显得不那么稳健，有人会认为，在严格控制临床试验中取得的成功并不能轻易转化为临床实践。     如前所述，评估新抗抑郁药的起效速度对于患者依从性至关重要，并且是从药理学角度以及记录新抗抑郁药起效速度所需的技术和临床工具角度来看，新抗抑郁药成功的关键差异化因素。先进的个性化计算机赋能技术（可穿戴设备）正在迅速改变许多临床研究中的多因素测量和数据分析（正交数据集）。自从90年代引入通过电话线的交互式语音应答（IVR）技术以来，该技术能够在一天24小时的设定时间通过任何按键电话远程评估治疗反应。监管机构目前正在研究新一代临床仪器技术和机器学习，以改善抑郁症及其他治疗领域（个性化医疗）临床试验的设计、结局指标和连续数据分析，从而减少数据错误和试验失败。 15.1 | 桥接研究     在“桥接研究”中，通过确定化合物在患者中的最大耐受剂量，在开发早期优化剂量。连续组的患者分别接受更高剂量的研究药物，直至达到最小不耐受剂量。紧接着低于该剂量的剂量即被认为是最大耐受剂量。仔细的受试者选择、充足的设施以及高素质、经验丰富的人员对于成功实施桥接研究至关重要。正确进行的桥接研究可以简化整体药物研发过程，同时使II期和III期试验对患者更安全人用药品注册技术要求协调会议（ICH）ES（1998）指南的制定是为了提供一个总体框架，用于评估种族因素对外国临床数据可接受性的潜在影响，以促进全球药物开发和NCE的注册，并减少国际批准所需的临床试验数量。     接受外国数据的一个基本前提是“完整的临床数据包”，包括必须满足所有地区监管要求的外国数据。此外，要求申办方证明“外国临床数据”是否可以适当地外推到新的地理区域。必须根据给定的内在和外在种族因素来评估药物对种族因素的敏感性。可能需要补充的“桥接研究”来提供临床或药效学（PD）以及药代动力学（PK）数据，以便能够外推到新地区的人群。通过桥接研究进行外推可以避免在新地区进行额外昂贵的临床试验，并有助于患者及时获得更优的治疗。桥接研究的技术挑战在于证明NCE特征的“相似性”（外在种族因素，例如新地区不同的医疗实践，是影响新药有效性和安全性的担忧来源，统计、样本量等），并提高新抗抑郁药的成功率，减少失败。 15.2 | 试验持续时间     尽管临床界存在很多争议，但对6种最常用抗抑郁药的回顾发现，疗效研究几乎总是短期的，很少超过12周。因此，可以认为在现实世界中，从此类研究中获得的临床价值仍然有限且非最优。因此，在这些针对非严重形式抑郁症患者的短期研究中，观察到的变化只有18%可归因于药物的活性效应。活性药物和安慰剂共同占据了观察到的最大临床变化的82%，从而得出结论：假设抗抑郁药和安慰剂的效应是相加的，那么药物的效应，即使在这个临床有利的群体（很少或没有精神病性或自杀参与者，很少共病）中，也是极其微小、可忽略不计的，并且可能临床意义不大。总之，此类研究冲击了我们对神经精神药理学药物开发理解的核心。实际上，关于这些分析的性质以及如何最好地解释它们以取得成功而非失败，一直存在相当多的争论。然而，对精神药理学唯一最令人欣慰的建议是，这些药物的强大抗抑郁作用实际上被当前临床试验设计的不足所掩盖，并且根据Matthews及其同事十多年前的观点，评估新型精神药物研究策略需要重大的反思和重新评估临床试验设计失败风险的一个直接且可能的解决方案是获得可靠的生物标志物，但目前尚无获批用于MDD的生物标志物。 15.3 | 抑郁症的生物标志物？ 生物标志物在药物开发中的主要用途是： 发现和筛选先导NCEs； 生成药代动力学（PK）和药效学（PD）模型； 辅助临床试验设计并加速药物开发； 作为临床或死亡率终点的替代指标； 基于基因型或表型因素优化药物治疗；以及 定义研究中的患者入组并帮助进行分层（生物特征开发）。 开发“更优”抗抑郁药的一个主要障碍是缺乏可靠的生物标志物，这严重限制了在降低治疗失败风险方面治疗抑郁症的进展。通过各种各样的程序和倡议，正在精神病学和神经病学领域积极研究生物标志物。从生物标志物使用中获得的知识目前正被整合到数据库中，供科学界使用，例如，制药公司与FNIH合作，并遵循FDA指南。FNIH网络公告（2018年4月26日）：FNIH生物标志物联盟启动项目以改善神经退行性疾病和精神疾病的诊断和治疗。     文献8回顾了用于评估新化合物实体（NCE）入脑程度的选定生物技术的优点、缺点和局限性。脑成像技术用于研究NCE与其靶点的相互作用，这使其成为一种优选技术，但仅在专业中心使用。此外，拥有经过验证的正电子发射断层扫描（PET）或单光子发射计算机断层扫描（SPECT）配体的靶点数量有限。并且，正如一项使用神经激肽1（NK1）受体拮抗剂（阿瑞匹坦）的PET研究所报告的那样，获得的数据显示该NCE对中枢NK1受体的占据率点结合率超过90%，并在早期的II期抑郁症疗效研究中显示活性，但在后续更大的III期研究中无效，这成为了一个引人注目的例子：一个拥有优秀PET配体的新靶点，却未能得到临床数据的支持，从而对整个临床假设、PET配体和/或III期研究中不充分的患者分层/诊断/临床标准提出了质疑。这些作者表示，在神经精神药物研发项目中，应谨慎使用PET占据数据来选择剂量。应建立暴露量、受体占据率和临床反应之间的关系。并且指出，“随着该项目以及神经精神科其他项目的失败，随之而来的是信心危机，对制药研究产生了深远而有害的影响。” 然而，成像技术的重大进展，功能性磁共振成像（fMRI）最近报告称，抑郁症患者可以根据边缘系统-前额叶-纹状体网络中功能连接失调的不同模式分为4种神经生理学亚型（“生物型”）。因此，对患者进行聚类（分层），使得最有可能针对特定患者表型的诊断分类器（生物标志物）的开发成为可能。在大型多中心研究中，针对相关生物标志物验证这些评估将增强其说服力。     根据Bieck和Potter的观点，单一方法可能无法解答关于脑渗透和药效的问题。相反，对于CNS疾病的生物标志物，采用多因素方法可能是答案，结合使用成像技术fMRI和PET（在PET配体可行的情况下）以及脑脊液（CSF）研究。基于血液的蛋白质生物标志物/微小RNA（micro RNA）和基于内表型的方法的进展目前正在许多神经精神疾病中进行。     然而，在提供疾病生物标志物或监管机构批准的诊断测试方面进展缓慢。对于重度抑郁症（MDD）来说就是如此，尽管它在普通人群中流行且其生物学基础被广泛接受。使用全基因组关联（GWAS）和候选基因分析等策略的研究已经确定了一些MDD的生物标志物，包括神经营养因子、炎症细胞因子和HPA轴激素的血清水平，但尚未有任何一个被证明足够强大或稳健以供临床使用。缺乏可用于识别MDD患者亚组的基于生物学的测试是个性化和更有效治疗的重要障碍，因为这意味着诊断仍然由主观症状驱动。虽然MDD和其他抑郁症的遗传学研究带来诊断和治疗性生物标志物，但在确定基因组在药物代谢中的作用方面取得的进展预示着个性化处方抗抑郁药的首次努力。FDA建议并批准了对药物代谢基因常见变异（如细胞色素P450s）进行基因分型测试。这在处方具有潜在药物-药物相互作用风险的抗抑郁药时尤为重要。将来，通过使用现场诊断测试，医生可以根据给定的患者基因型选择合适的抗抑郁药，因为清除率、半衰期和血药浓度峰值受药物代谢的遗传变异性控制，并且是患者特异性的。     因此，基于个体内表型特征在药物选择上进行人群的个性化和微细分是可以实现的，因为这些测试能够：（a）识别应答者和非应答者；（b）对可能的不良药物事件发出警报；以及（c）帮助优化剂量。迫切需要改进诊断和处方有效治疗抑郁症的方法，因为现有方法不足且基于症状。在可预见的未来，对基因组的进一步研究可能作为开发新的个性化MDD诊断和治疗策略的基础。     尽管血液检测仍然难以实现，但正在取得进展，例如，早晨皮质醇升高是患有高抑郁症状男孩中MDD的一个分层人群水平生物标志物，研究人员还确定了26个候选生物标志物，并比较了它们在早发性MDD患者和非早发性MDD患者中的表达。循环miRNAs也因为其在血细胞以及其他外周组织中的存在和/或释放，而被考虑作为基于内表型的疾病发病机制、分层和治疗反应监测的潜在生物标志物。     然而，研究人员已经发现了许多与抑郁症相关的生物标志物，但其中每一个单独来看的统计显著性还不足以做出诊断，但跨学科的研究努力正在整合这些不同的结果，测量许多这些基因型、表型和分析物，以创建有朝一日可能对MDD具有现实世界预测能力并能提高抗抑郁治疗成功率的测试。令人鼓舞的是，随着FDA于2018年推出“生物标志物量化计划”以及最近宣布谷氨酰胺+谷氨酸（Glx）作为抑郁症的药效学生物标志物并获得了FDA的支持函（针对首个靶向Glx的NMDA抗抑郁药NRX-101，它结合了NMDA受体调节剂D-环丝氨酸和5-HT2A受体拮抗剂鲁拉西酮，该药正在进入2b/3期研究），这方面正在取得进展。 16 | 当前治疗与药物分类     目前临床使用的大多数抗抑郁药通过直接或间接增强单胺类神经递质血清素（5-HT）、去甲肾上腺素（NE）、多巴胺（DA）或三者全部的神经传递来发挥作用。这是通过阻断单胺转运体重摄取或通过抑制主要催化降解酶单胺氧化酶和儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）来阻断单胺代谢来实现的。其他作用模式包括直接或间接调节受体或信号转导机制。调节单胺摄取抑制神经传递的抗抑郁药分为非选择性（例如，具有双重作用的三环类抗抑郁药TCAs）、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）和选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）。另一类抗抑郁药是同时在再摄取位点和受体起作用的多药效杂环类药物。神经肽类药物和转录因子具有潜在的新作用机制，尽管可能仍通过单胺能通路起作用，但仍在研究中（图2）。特别值得注意的是，最近关于“组蛋白血清素化”的研究以及5-羟色胺也调节脑细胞内基因表达的作用，根据作者的说法，这代表了与当前教条和情绪障碍以及SSRIs延迟反应的显著分歧。 16.1 | 未来：替代性的非单胺研究策略？     抑郁症的单胺假说50年来一直是抗抑郁治疗的基石，然而，关于抑郁/情感障碍的潜在病理生理学许多问题仍未解答，单胺本身负责调节抑郁状态。很明显，抑郁症和双相情感障碍的病因仍然未知。事实是，单胺能抗抑郁药给药后临床反应会延迟数周，这表明其他机制很可能参与了这些药物的疗效。长期以来，人们一直认为基因表达的改变是导致临床反应延迟的因素，从而导致信号转导机制的变化（见图1）。     可能有多种机制共同促成缓解抑郁症的临床反应：（a）受体下调；（b）细胞信号传导的其他组成部分（例如，偏向激动），它们受环磷酸腺苷（cAMP）调节，cAMP是大脑中重要的转录因子（磷酸化cAMP反应元件结合蛋白，CREB）；以及（c）控制细胞可塑性的因子，如脑源性神经营养因子（BDNF）、18KDa转运蛋白（TSPO）、痕量胺及相关受体（TAAR1）。     在我们理解导致约30%MDD患者出现SSRI治疗抵抗的机制方面，一个引人入胜且可能是重大进步的研究最近由Fred Gage的团队发表，这可能极大地有助于患者分层。该团队在体外研究了患者前脑iPSC神经元的5-羟色胺能传递，观察到与非缓解者患者来源的神经元相比，缓解者患者来源的神经元在 upregulated 的兴奋性5-羟色胺能受体下游表现出5-羟色胺诱导的过度活跃。这些发现表明，SSRI治疗后的突触后前脑过度活跃可能在MDD的SSRI抵抗中起作用。这些研究描绘了一幅更复杂、更细致的5-羟色胺抑郁症假说图景，并进一步强调了5-羟色胺能功能障碍在MDD的SSRI抵抗的神经病理学中的作用，这可能有助于进一步理解内表型和更好地治疗MDD。     除了这些最新进展外，首要挑战仍然是开发具有更高疗效和快速起效的新型抗抑郁药（见关于氯胺酮的部分，表4）。为此，几家制药公司仍然继续押注于经过尝试和测试的单胺能方法和各种增效策略，最近进入美国抑郁症市场的单胺能药物是度洛西汀（2004年）、阿戈美拉汀（2009年）、沃替西汀（2013年）。目前处于临床开发阶段的、属于单胺假说范畴内和范畴外的化合物的综合图表呈现在图2中。 17 | 结  论     尽管我们生活在过去十年神经科学发生颠覆性革命的时代，但我们仍然受困于有缺陷的生物学、非最优的监管模型、临床试验设计和方案，这些都限制了进展。神经科学家、监管机构、临床界和患者面临的困境是，应该将信心置于抗抑郁药的何处，是当前的诊断标准、临床试验设计，还是神经科学的快速进步。认识到患者的需求，我们正在朝着正确的方向采取措施，重点是应用主方案来现代化当前的监管路径。聚焦于在目标人群中建立更好的指标，迫切需要开发或使用更适合创新临床实践产生的数据的替代统计方法，并结合技术进步。然而，影响进展的变革管理往往与制度文化的产物——政策相关，这些政策将政治和财政激励以及官僚程序置于患者需求之上。希望随着新颖、可靠的生物学和临床数据的出现，能够转化为患者的获益，并转变和否定现有关于这种致残且危及生命的疾病的教条，这种情况将会改变。越来越需要采取整体视角看待个性化医疗和抑郁症，例如将心脏病和抑郁症放在一起研究，以了解表观遗传学、创伤经历和环境等因素如何影响我们的身心健康。     当前的研究进展表明，共享生物系统的变化涉及许多治疗领域。因此，我们需要停止孤立地看待心理和身体健康，并继续这种将医学科学结合起来以创造真正变革的范例。     因此，本综述的目的是批判性地审视抗抑郁药在临床试验中的失败，并探讨未来开发新型抗抑郁药的问题和挑战。所有利益相关者都迫切需要监管指南、药物标签、诊断标准、限制性入排标准、优化的临床试验招募、新型生物标志物/关键样本/生物标志物分析的批准以及创新数据分析技术的进步方面实现多重转型和切实进展，以实现彻底的个性化。     因此，当我们从这场概念性的神经生物学革命中走出来时，表观遗传学数据的完整性和有效性、脑神经环路成像、分子和结构见解，将在指导“更优”抗抑郁药的发现和开发过程中的最佳诊断、治疗反应预测方面变得越来越重要。     引用Samuel Beckett的话：“再试一次。再失败一次，失败得更好。” 并在这句睿智的话语上加上：“从我们的错误中学习。”

一粒已经停产的极具争议中国原研阿尔茨海默病药物，在2025年的圣诞节迎来了可能是它最后的“重生”机会。 2025年12月15日，中国创新药市场见证了今年最令人意外的一笔交易——复星医药宣布拟出资14.12亿元控股投资绿谷医药。这一举措的核心是获得绿谷医药旗下已暂停生产的阿尔茨海默病药物“甘露特钠胶囊”，也就是曾被简称为“九期一”的产品。这个被业界质疑多年的药物，它的药品注册证书已于2024年11月到期，目前已经暂停了商业化生产和销售。 复星医药收购消息一公布，立即引起业内大风波，全网口诛笔伐，全是质疑不看好，以至于引起上海证券交易所迅速发出监管函——《关于上海复星医药（集团）股份有限公司对外投资事项的监管工作函》（上证公函[2025]4038 号）。 复星医药23日花了7页篇幅答复监管函，舆论逐步接受。 圣诞节当天，宣武医院韩璎教授团队2025年12月25日 20:49一篇“甘露特钠试验招募 | 为中度阿尔茨海默病患者提供前沿治疗机会”文章，像是圣诞老人显灵，为甘露特钠胶囊（九期一）提供重生机会。 一、九期一概述 甘露特钠胶囊为我国自主研发并拥有自主知识产权的针对阿尔茨海默病（AD）的创新药，研发始于1997年，于2019年11月获国家药监局有条件批准上市，商品名九期一，该药品为化学药品第1类，获批适应症为“用于轻度至中度阿尔茨海默病，改善患者认知功能”，剂型为胶囊剂，规格为150mg，药品批准文号为H20190031。该药品是继2002年美金刚（治疗中重度至重度阿尔茨海默型痴呆）获批上市17年后全球首个获批上市的AD治疗药物。 但“有条件批准”意味着这款药物需要完成后续的确证性临床试验，才能获得正式上市许可。根据国家药监局的要求，绿谷医药必须在药品上市后补充完成相应的临床研究。 绿谷医药曾尝试开展国际多中心Ⅲ期临床研究，但因新冠疫情、资金、管理等多重因素影响，该研究于2022年终止。随后，绿谷医药转向在国内开展上市后确证性临床试验。 在药物注册批件5年有效期到期前，绿谷医药曾向监管机构申请延长批件有效期，但因未能按照监管要求完成上市后确证性临床研究，申请未获批准。自2024年11月起，该药物未再开展商业化生产 自2019 年获批上市以来，2021年纳入医保，甘露特钠胶囊累计677万盒19.2亿元销售情况如下： 二、临床变化与重生 截至2025年12月15日，这项临床试验已累计入组580例患者，距离1950例的总目标还有一段距离。 甘露特钠胶囊的上市后确证性临床试验已经进行了修订。根据2025年5月国家药监局药审中心发布的《阿尔茨海默病药物临床试验技术指导原则》，通过与监管机构沟通，试验方案从原本的36周延长至48周，样本量从1312例增加至1950例。 这项试验采用多中心、随机、双盲、安慰剂对照设计，已经获得国家药监局药审中心认可。根据目前的临床研究方案预估，全部受试者将在2027年底完成入组，2029年初完成研究并读出数据，2029年上半年向国家药监局递交临床试验总结报告。 三、市场的前景与风险 阿尔茨海默病药物市场潜力巨大且需求远未满足。据《柳叶刀-公共卫生》预测，全球阿尔茨海默病患者将从2019年的5700万增至2050年的1.53亿。 然而，目前中国阿尔茨海默病及其他认知障碍疾病的就诊率、诊断率和治疗率仍然偏低。这为有效药物提供了巨大的市场空间。 全球范围内，治疗阿尔茨海默病的主要药品销售额已达相当规模。根据艾昆纬的数据，2024年全球用于治疗阿尔茨海默病的主要药品销售额约为20.94亿美元，而在中国境内的销售额仅为12.44亿元人民币。 甘露特钠胶囊若想成功重返市场，不仅需要通过临床试验证明其有效性和安全性，还需要面对日益激烈的市场竞争。 全球阿尔茨海默病治疗领域现有治疗药物主要包括传统药物（胆碱酯酶、NMDA受体拮抗剂药物）、疾病修饰疗法（DMT）药物（仑卡奈单抗、多奈单抗）。根据《阿尔茨海默病药物治疗指南》，国内对症治疗一线用药为传统胆碱酯酶及NMDA受体拮抗剂（I级推荐），受制于中枢神经类药物研发的复杂性，除甘露特钠胶囊以外，阿尔茨海默病传统治疗药物及新型靶点药物的原研公司均为海外公司。截至目前，国内已上市的阿尔茨海默病治疗药物如下表所示： 复星医药这次收购无疑是一次高风险押注。但考虑到阿尔茨海默病药物研发的高失败率，任何可能的突破都值得关注。 随着中国人口老龄化程度加深，阿尔茨海默病已成为严重危害老年人健康的重大疾病之一。如果“九期一”最终能够通过确证性临床试验，证明其安全有效，将为中国数百万阿尔茨海默病患者提供新的治疗选择。