Aripiprazole

2024 年 CNS（《Cell》《Nature》《Science》）期刊发表的新型蛋白降解技术展现出了生物医学研究领域的前沿进展，这些技术为深入理解蛋白质功能和疾病治疗提供了强有力的工具，下面让小编带大家回顾下2024年发表在CNS上的新型蛋白质降解技术。   01   转铁蛋白受体靶向嵌合体（TransTACs） 细胞膜蛋白的调控对细胞生理功能和疾病治疗意义重大，但传统调控方法存在局限。2024年9月25日，Dana-Farber癌症研究中心/哈佛大学医学院周昕团队在Nature期刊上发表了题为“Transferrin receptor targeting chimeras for membrane protein degradation”的研究论文（图1）。该研究旨在开发一种新的膜蛋白降解策略，以更有效地调控膜蛋白水平和活性。 图1.论文截图 在该研究中，研究人员发现转铁蛋白受体1（TfR1）在癌细胞中过表达且内吞作用迅速，适合用于靶向膜蛋白降解。然后，研究人员设计了TF受体靶向嵌合体（TransTACs），其可驱动靶蛋白与TfR1共内化进入溶酶体降解途径（图2）。研究表明，TransTACs能有效降解多种膜蛋白，如表皮生长因子受体、程序性细胞死亡1配体1等，降解效率在不同细胞系统中均超过80%。TransTACs还可用于控制嵌合抗原受体（CAR）-T细胞活性，从而增强其抗肿瘤活性；能靶向肺癌中耐药的EGFR突变细胞，为癌症治疗提供新策略。 图2.TransTAC平台 TransTAC平台为膜蛋白降解提供了新途径，有望在癌症治疗等领域发挥重要作用，为开发治疗多种疾病的新方法提供了理论基础和实验依据。 02  基于trim21的分子胶和PROTAC降解剂（TrimTACs） 靶向蛋白质降解是治疗疾病的重要策略，但现有方法依赖少数组成型活性的E3泛素连接酶，存在选择性和药代动力学等问题。2024年11月1日，北京生命科学研究所/清华大学生物医学交叉研究院韩霆实验室与黄牛实验室合作在 Cell 期刊上发表了题为“Selective degradation of multimeric proteins by TRIM21-based molecular glue and PROTAC degraders ”的研究论文（图3），该研究通过寻找新的降解途径，以提高对多聚体蛋白的降解选择性和效率。 图3.论文截图 研究人员发现抗精神病药物阿立哌唑的代谢物（S）- ACE - OH可作为分子胶，诱导E3泛素连接酶TRIM21与核孔蛋白NUP98相互作用，导致核孔蛋白降解和核质运输障碍。基于此，研究人员设计了TRIM21 - based PROTACs（TrimTACs），可选择性降解生物分子凝聚物中的多聚体蛋白，而不影响单体蛋白。研究还通过晶体结构分析和生物物理测量，揭示了分子胶的作用机制和TRIM21与配体的结合模式。 图4.TrimTAC平台 TrimTACs平台为治疗蛋白质异常聚集相关疾病提供了新策略，有助于深入理解蛋白质降解机制，为开发针对多聚体蛋白相关疾病的治疗药物提供了新的思路和方法。 03   基于EndoTags的溶酶体靶向降解嵌合体（pLYTAC） 内吞作用和溶酶体运输是细胞表面受体调控的重要机制，传统靶向降解方法存在局限性。2024年9月25日，蛋白质设计先驱 David Baker教授团队与2022年诺贝尔化学奖得主Carolyn Bertozzi教授团队合作在 Nature期刊上发表了题为“Designed endocytosis-inducing proteins degrade targets and amplify signals”的研究论文（图5），该研究设计了新的内吞触发结合蛋白（EndoTags），以克服传统方法的不足，从而实现更有效的蛋白质降解和信号调节。 图5.论文截图 在该研究中，研究人员针对胰岛素样生长因子2受体、去唾液酸糖蛋白受体等受体设计了EndoTags，其与靶蛋白结合剂融合后可诱导受体构象变化或聚集，触发内吞作用，促进靶蛋白的降解（图6）。同时，研究人员在此基础上构建了基于人工设计蛋白的溶酶体靶向降解嵌合体——pLYTAC，pLYTAC能够在活细胞中靶向降解大量疾病相关分子靶点，实现对靶蛋白的溶酶体运输和靶向降解。由于这些受体蛋白具有不同的组织分布，因此，不同的EndoTag可以实现对不同组织的靶向降解。EndoTag的基因可编码性，使其可通过治疗性mRNA或基因疗法递送。在小鼠肿瘤模型中，EndoTag - 抗PD - L1融合蛋白能显著增强抗体的抗肿瘤活性。此外，EndoTags还可增强细胞内信号传导，如通过促进Notch - 衍生的合成信号系统的信号激活，实现信号的近100倍增强；之后，研究人员通过将多个EndoTag与蛋白质开关LOCKR技术结合，创建了逻辑门控pLYTAC，实现更高特异性的蛋白质靶向降解。 图6.内吞触发EndoTags的设计策略 EndoTags为蛋白质降解和信号调节提供了创新的方法和策略，拓展了细胞内蛋白质调控的手段，为开发新型治疗药物和治疗多种疾病提供了新的途径和方法。 04   基于噬菌体辅助的连续进化（PACE）平台的锌指（ZF）降解子 小分子诱导的降解子在基础研究和临床应用中具有重要意义，但现有降解子存在一些问题，如大小不适宜、对靶标蛋白的特异性和亲和力不足等。2024年3月15日，麻省理工学院和哈佛大学Broad研究所的刘如谦（David Liu）团队在 Science 期刊上发表了题为“Continuous evolution of compact protein degradation tags regulated by selective molecular glues”的研究论文。该研究基于噬菌体辅助连续进化（PACE）平台开发了一种新型靶向蛋白质降解系统，以进化出更高效、特异性更强的降解子。 图7.论文截图 在该研究中，研究人员首先构建了噬菌体辅助的连续进化（PACE）平台，用于筛选和进化与分子胶复合物相互作用的蛋白质。利用该系统，从锌指（ZF）蛋白和分子胶组成的复合物中筛选出了能够与CRBN结合的ZF降解子，并对其进行了优化，得到了SD40等高效降解子（图8）。SD40仅36个氨基酸，可通过prime editing高效插入基因组位点，对其靶蛋白具有高效、快速和选择性的降解能力。研究还解析了SD40与CRBN结合的复合物结构，揭示了其作用机制和特异性。此外，针对小鼠CRBN中存在的突变，进化出了SD56等能在小鼠细胞中发挥作用的降解子。 图8.新型锌指结构域指导其标记的内源性蛋白的特异性降解 总之，该研究开发的PACE系统为快速进化分子胶复合物提供了有力工具，进化得到的ZF降解子为蛋白质降解和靶向治疗领域提供了新的思路和方法，有助于推动相关领域的研究和应用。 05   分子内二价胶水（IBGs） 靶向蛋白质降解是一种重要的治疗策略，但目前的方法如PROTACs和分子胶等存在一些局限性，如需要与靶标蛋白和E3泛素连接酶分别结合、对靶标蛋白的选择性和降解效率有待提高等。2024年2月21日，英国邓迪大学生命科学学院靶向蛋白降解研究中心与奥地利科学院CeMM分子医学研究中心合作在Nature期刊上发表了题为“Targeted protein degradation via intramolecular bivalent glues”的研究论文，该研究揭示了一类全新的靶向蛋白降解分子—分子内二价胶（intramolecular bivalent glues，IBG），这类分子的降解模式结合了PROTAC和分子胶的特性，能够实现低皮摩尔效力的降解，有望开启新一代的TPD治疗模式。 图9.论文截图 在该研究中，研究人员发现了一种新型的双功能降解剂—分子内二价胶（IBGs），它能够同时与靶标蛋白的两个相邻结构域结合，诱导靶标蛋白的降解。以IBG1为例，它能有效降解BRD2和BRD4，但不降解BRD3，其作用依赖于CRL4 - DCAF16复合物。研究人员通过多种实验技术研究了IBG1的作用机制，发现IBG1能增强DCAF16与BRD4的亲和力，使两者形成稳定的三元复合物，促进BRD4的泛素化和降解。基于机制和结构的理解，研究人员对IBG1进行优化，得到了IBG3等更高效的降解剂，其降解效率可达皮摩尔浓度。 图10.IBG1同时参与BRD4的两个溴结构域，并将BRD4粘合到DCAF16上 研究发现的IBGs为靶向蛋白质降解提供了一种新的策略，具有高效、选择性强等优点，为治疗癌症等疾病提供了新的治疗手段，也为进一步理解蛋白质-蛋白质相互作用和靶向蛋白质降解机制提供了重要的理论依据。 06   结语 这些新型蛋白降解技术为疾病治疗提供了新的思路和方法。例如，IBGs 和 TransTACs 等技术可用于靶向降解与疾病相关的蛋白质，如癌症细胞中的特定蛋白靶点，为癌症治疗提供了更有效的治疗手段。同时，新型蛋白降解技术的发展也为药物研发带来了启示。通过设计和优化降解子，可以提高药物的特异性和疗效，减少药物的副作用。此外，这些技术还可以用于发现新的药物靶点和治疗药物，为药物研发领域的创新发展提供了重要的支持。 Ref. [1] Zhang, Dingpeng et al. “Transferrin receptor targeting chimeras for membrane protein degradation.” Nature, 10.1038/s41586-024-07947-3. [2] Lu, Panrui et al. “Selective degradation of multimeric proteins by TRIM21-based molecular glue and PROTAC degraders.” Cell vol. 187,25 (2024): 7126-7142.e20. [3] Huang, Buwei et al. “Designed endocytosis-inducing proteins degrade targets and amplify signals.” Nature, 10.1038/s41586-024-07948-2. [4] Mercer, Jaron A M et al. “Continuous evolution of compact protein degradation tags regulated by selective molecular glues.” Science (New York, N.Y.) vol. 383,6688 (2024): eadk4422. [5] Hsia, Oliver et al. “Targeted protein degradation via intramolecular bivalent glues.” Nature vol. 627,8002 (2024): 204-211. 推文用于传递知识，如因版权等有疑问，请于本文刊发30日内联系医药速览。 原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。 有问题可发邮件至yong_wang@pku.edu.cn获取更多信息。 ©2021 医药速览 保留所有权利 往期链接 “小小疫苗”养成记 | 医药公司管线盘点  人人学懂免疫学 | 人人学懂免疫学（语音版）    综述文章解读 | 文献略读 | 医学科普 | 医药前沿笔记 PROTAC技术 | 抗体药物 | 抗体药物偶联-ADC 核酸疫苗 | CAR技术 | 化学生物学 温馨提示 医药速览公众号目前已经有近12个交流群（好学，有趣且奔波于医药圈人才聚集于此）。进群加作者微信（yiyaoxueshu666）或者扫描公众号二维码添加作者，备注“姓名/昵称-企业/高校-具体研究领域/专业”，此群仅为科研交流群，非诚勿扰。 简单操作即可星标⭐️医药速览，第一时间收到我们的推送 ①点击标题下方“医药速览”   ②至右上角“...”  ③点击“设为星标