Neurotic Disorders

本次大会以“创新工艺，成就医药产业未来”为主题，设1场主旨会议与3场平行分会，汇聚50余位来自抗体、ADC、GLP-1与多肽领域的专业讲者，聚焦下游工艺，进阶分离纯化新技术方法，共话医药产业未来！1906年，美国发明家德·福雷斯特发明了电子三极管，奠定了现代电子学的基石。然而，在人类突破电子学瓶颈后，却在医药领域遇到了新的“瓶颈”。在同年11月举行的第37届精神病学家会议上，一位名叫阿洛伊斯·阿尔茨海默的医生，向世界报告了一种全新的精神疾病。在对一例具有进行性痴呆表现的51岁女性遗体进行解剖后，他惊人的发现患者脑内遍布着大量深色淀粉样斑块。四年后，这种疾病被命名为阿尔茨海默病（简称AD）。此后100多年的时间中，无数学者、药企在阿尔茨海默病药物研发中投入大量的时间与金钱，然而换来的却只有一个又一个的失败案例。根据美国药物生产与研发协会发布的研究报告，仅2000-2017年间，全球累计在阿尔茨海默病药物上的研发投入就超过6000亿美元，失败的临床药物超过300种，失败率高达99.6%，占所有药物研发失败率首位。攻克阿尔茨海默病，不仅拥有极大的财富价值，甚至已经成为当今世界医药人迫切想要实现的梦想之一。1AD陷入“技术沉没周期”人们对于AD的探索，犹如盲人摸象，一直没有找到准确的方向。认知下降，是AD的典型特征，但它同时也是自然衰老的特征之一，两者之间的最大区别在于AD会加速认知下降的速度。即使如此，但这种认知下降也是一种极为漫长的过程，很可能长达二十年时间，如此长的时间跨度造成了人类攻克AD的道路举步维艰。图：衰老与阿尔兹海默病，来源：西部证券尽管人类已经与AD奋战百年，但却始终没有准确找到它的发病机制，一切仍旧是个谜团。为了接近真相，科学家提出了多种假说来进行验证，如Aβ级联假说、Tau蛋白异常磷酸化假说、胆碱能假说。但可惜的是，至今为止并没有哪一种假说得到了业界的公认，这才是为何人类在AD领域毫无收获的本质原因。01Aβ级联假说淀粉样斑块是AD的主要病理特征之一，它是由Aβ沉积形成，自然也就被认为是人类攻破AD的突破口之一。Aβ级联假说成为目前最主流的AD药物研发路径。这种假说认为，在正常生理条件下，Aβ的生成与清除处于一个动态平衡的过程，但在病理情况下，Aβ生成增多或者清除减少，导致平衡被打破。Aβ过度沉积在脑内从而引起了一系列的病理过程，这些病理过程反过来又使Aβ增多，形成了级联式的放大效应。图：Aβ级联假说示意图基于此，有科学家提出选择性结合和消除Aβ淀粉样蛋白聚集体的方式，以此来寻求扭转AD中的神经退行性过程。02Tau蛋白异常磷酸化假说AD患者的病理特征并非只有淀粉样斑块，神经元纤维缠结也是主要病理特征之一，它是由神经原纤维异常聚集而形成的，其主要成分是高度磷酸化的Tau蛋白。图：Tau蛋白过度磷酸化假说示意图，来源：中国银河证券当Tau蛋白发生高度磷酸化时，可以从微管中解离出来，失去对微管的稳定作用，导致物质运输受损、神经纤维退化，从而引起AD症状。03胆碱能假说胆碱能假说是最早的一种关于AD致病机理的学说。乙酰胆碱与人的认知和记忆密切相关，而AD患者脑内的胆碱能神经元出现严重缺失的情况，中枢胆碱能神经递质不足，从而导致定向力障碍、记忆减退、行为和个性改变等。目前已经上市的AD药物，大多数根据胆碱能假说研发的，但显然它们并没有完全解决人类在AD上的问题。致病因素成谜、病程进展周期长、临床指标差异大、诊断难度大，AD新药研发陷入长时间的“技术沉没周期”。2药企“研发黑洞”回溯药企AD研发历程，堪称一部人类药物研发失败史。2012年，强生/辉瑞的单抗药物Bapineuzumab的III期临床试验失败；2014年，罗氏宣告Gantenerumab的III期临床试验失败；2016年，礼来宣告III期临床药物Solanezumab没有达到主要临床终点；2017年，默沙东宣布停止开发BACE抑制剂药物Verubecestat；2018年，强生宣布其终止了BACE抑制剂剂Atabecestat II/III期临床试验……无数药企投入巨额资金却都折戟沉沙，不能不让人生出绝望的挫败感。在2021年之前，FDA仅批准过6种治疗AD的药物，包括：他克林（Tacrine）、多奈哌齐（Donepezil）、卡巴拉汀（Revastigmine）、加兰他敏（Galantamine）、美金刚（Menantine）以及美金刚/多奈哌齐复方制剂。图：获批上市的部分AD药物，来源：天风证券其中，前四种都是基于胆碱能假说而开发的乙酰胆碱酶（AchE）抑制剂；美金刚为N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂，但这些药物都只能改善患者的症状，不能减轻AD的病理变化，也不能逆转或减缓疾病进程。同时，目前已获批的AchE抑制剂都有不同程度的副作用。1993年获批的他克林，会损伤线粒体，抑制DNA合成蛋白质，诱导细胞凋亡，导致严重的不良反应，临床表现主要是肝毒性和胃肠道反应，最终无奈退市；多奈哌齐是我国使用最多的AD药物，其严重不良反应表现包括神经紊乱（如躁狂症、攻击性行为和暴力行为等）。2019年，绿谷制药的甘露特钠胶囊在国内获批上市，用于治疗轻度至中度AD，改善患者的认知功能，是我国第一款治疗AD的原创新药。其作用机制是重塑肠道菌群，抑制肠道细菌氨基酸型神经炎症，从而抑制AD。然而，该药自上市以来就一直争议不断，主要疑问指向其Ⅲ期临床试验周期过短、效果评估依据不充分、药物作用机理阐释不明、疗效曲线突变诡异等方面。因此，即使进入医保后价格大幅下降，销售额也远没有想象中的理想。随着全球人口老龄化的加剧，AD患者数量持续升高，据World Alzheimer Report数据显示，2015年AD患者人数为4680万，预计2030年增长至7470万，到2050年时，这个数字将会达到1.3亿。“无药可治”的困境让AD成为全球暗藏机遇最大的药物品类，也有望成为继心血管疾病、脑血管疾病和癌症之后，全球第四大药物市场。3百炼终成钢传统疗法迟迟无法满足AD用药需求的情况下，人类终于在2021年取得了新的突破。2021年6月，FDA批准渤健的Aduhelm上市，这是第一款基于Aβ级联假说的药物，也是第一款治疗AD本身的药物。Aduhelm选择性识别Aβ构象表位的免疫球蛋白G1（IgG1）单克隆抗体，与患者脑组织中的Aβ沉积结合，激活免疫系统，清除大脑中的沉积蛋白，从而影响AD发病进程。基于临床数据，渤健向世人证明，Aduhelm可以显著使患者的淀粉样斑块减少，这也是它之所以能够获得FDA批准的原因。但这种淀粉斑块到底是不是阿尔兹海默症的诱发因素，依然存在争议，而Aduhelm并未向市场证明这一点，同时Aduhelm还存在明显的副作用，这也是它最终商业化失败的原因。不过，Aduhelm的失败并没有让渤健放弃AD药物研发，基于Aduhelm的失败经验，渤健在两年之后带着另一款产品Leqembi重新回到大众视野，让人们再次看到了攻克AD的曙光。2023年1月，FDA宣布完全批准由卫材和渤健联合开发的AD新药仑卡奈单抗（Leqembi），用于治疗早期AD患者的上市，成为全球首个能延缓AD进程的药物。2024年1月，该药在中国获批。III期临床研究结果表明，与安慰剂相比，Leqembi治疗组患者CDR-SB（量化痴呆症状的各种严重程度）下降减少了27%。在意向治疗（ITT）人群的分析中评分差异值为-0.451（p=0.00005）。在安全性方面，Leqembi显著降低了脑肿胀的发生率，接受Leqembi治疗的患者中仅有13%出现脑肿胀。由于其良好的安全性数据，上市后未被添加“黑框警告”。图：Leqembi达到了临床主要终点，来源：卫材公告Leqembi的成功获批初步验证了Aβ假说的有效性，是AD领域药物开发的标志性事件，被认为是AD治疗的新开端。在Leqembi上市的半年之后，礼来也实现了AD领域的突破，披露了AD新药Donanemab的最新完整3期临床数据。与安慰剂相比，接受Donanemab治疗的受试者进展到疾病下一阶段的风险降低了39%；52%的受试者在1年内达到了淀粉样蛋白斑块清除的要求，72% 的受试者在18个月内完成。从临床研究数据来看，Donanemab的疗效更优于Leqembi，礼来也就此提交了上市申请。不过，这并没有帮助Donanemab顺利上市，FDA在今年3月份最终决定推迟Donanemab药物的上市批准，并将组织外部专家会议讨论该药物的安全性和有效性。4AD研发终现曙光Leqembi的成功，打开了AD治疗领域新世界的大门，已然成为AD药物研发新路径。接下来，各大药企或将沿着这一路径开始进行疗效和安全性的比拼。除了Leqembi和Donanemab之外，在AD治疗领域，有127种潜在药物正在进行共164项临床试验。其中，处于III期临床阶段的试验共48项，涵盖32款药物；处于II期临床阶段的试验共90项，涵盖81款药物；处于I期临床阶段的试验共26项，涵盖25款药物。基于Aβ假说的疗法是其中资金和研究投入最多的类型，进入临床开发的产品还有礼来的Remternetug、Annovis Bio的buntanetap、勃林格殷格翰的iclepertin、阿斯利康/ Cerveau Technologies等。图：AD在研药物进展情况除靶向Aβ路径外，还有其他很多研发路线也在不断取得进展，包括在糖尿病和减肥领域大放异彩的GLP-1药物司美格鲁肽，针对AD适应症的开发正处于III期临床阶段。对于AD而言，越早发现，越早治疗，就越容易延缓病程。然而，目前尚没有针对AD的早筛产品上市。基于这一背景，不少药企选择跳过早期诊断环节，直接研发AD疫苗，希望通过自身免疫的方式清除Aβ淀粉样蛋白或Tau 蛋白，为治疗阿尔茨海默病开辟了另一条道路。这其中，AC Immune和强生共同研发的AD的疫苗ACI-24.060于2023年6月获得FDA授予的突破性疗法资格认定，目前正在进行II期临床试验。AD领域又燃起星星之火，有望点燃AD赛道长期被抑制的火焰，随着越来越多的资本入局，人类或将开始在AD赛道全力奔跑。更多优质内容，欢迎关注↓↓↓

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围经期综合征，属于每个女性所必经的阶段。现代医学认为，围经期综合征主要是由于女性患者围经期精神心理、神经、内分泌和代谢变化，所引起的各器官系统的症状和体征综合症候群，平均年龄为45-55岁，进入这一阶段的女性随着卵巢功能下降或丧失，性激素分泌减少，促性腺激素分泌增加，表现出植物神经系统失调症状及全身症状、生殖系统和乳房症状：阵发性烘热、汗出、心悸、失眠、多梦、颜面及全身浮肿、烦躁易激动、头昏、口干口苦、腹胀、关节疼痛、生殖器官及乳房逐渐萎缩、月经紊乱、白带减少、阴道干涩、性欲下降、骨质疏松等全身不适之症。随着我国人口老龄化进程加剧、国民生活水平进一步提高，关注广大女性围经期综合征，帮助其平稳度过这一阶段已成为迫在眉睫之事。中医学亦认为围经期是女性一生中的重要生理转折，是脏腑功能衰退，生理机能丧失的开始。《黄帝内经·上古天真论》有云：“（女子）七七任脉虚，太冲脉衰少，天癸竭，地道不通，故形坏而无子也。”即正常情况下，女性到了七七四十九岁左右，肾气亏虚，任脉空虚，冲任二脉虚衰，月经逐渐枯竭，形体衰老而不能生育。临床工作中可见到部分女性由于平素体质较弱，精神心理因素、其他因素影响等，导致其不能适应这一阶段的生理过渡，阴阳二气平衡失调，脏腑气机不相协调，功能失和，引起心、肝、肾等脏腑功能紊乱。本病多由于肾气虚弱不足，阴阳失衡所致，因此在治疗时，以补肾气、调整阴阳为主要方法。传统辩证论点认为更多围经期女性“阴常不足，阳常有余”，导致其肝肾精亏，心肝火旺。近年来临床调研通过对多位围经期女性辩证分析，七个主要证型排名靠前为肾阴虚证（38%）、肾阴阳两虚证（14%）……阴阳俱虚，绝经之际，精血亏虚，肾阳失温，真阴真阳亏虚，不能激发然而导致烘热汗出、腰背冷痛、乍热乍寒、烦躁易激动、畏寒肢冷、阴道干涩、郁郁寡欢、眩晕耳鸣、失眠多梦等症，舌淡、苔薄白、脉沉细，此乃肾阴阳两虚之症，而临床治以肾阴阳两虚药物缺乏。随着坤心宁颗粒获准上市，该药为中医辩证属肾阴阳两虚证的患者提供新的治疗选择，尤其适用于有激素治疗禁忌症及不愿接受激素治疗的女性，具体方剂如下：地黄、黄芪、仙茅、淫羊藿、赤芍、石决明、合欢皮，君：地黄、黄芪，滋肾养阴；臣：仙茅、淫羊藿，温补肾阳；佐：赤芍、石决明清肝热、敛肝阳，合欢皮安神解郁，七味合用，共达温阳养阴、益阳平肝之功，1次1袋，1日3次，疗程为2-3月，通过临床应用其疗效获得了围经期女性的肯定及认可，在我院临床中已经广泛应用。当然，西医学也可采用“激素补充疗法”，其不仅可以缓解由于卵巢功能下降及衰退雌激素分泌不足出现的诸如潮热出汗、头晕失眠、无名烦躁、阴道干燥、性欲减退等以植物神经紊乱为主，包括心理障碍在内的一系列症状，而且还可以预防因性激素长期缺乏而可能引发的心脑血管疾病、骨质疏松症等疾病。但需要注意的是，为了使围经期女性从激素补充疗法中获得最大利益，承受最小风险，激素补充治疗必须在医生指导下进行以防止其可能带来远期不良后果，降低相关风险。最后，笔者认为围经期综合征防大于治，倡导广大女性应建立健康的生活方式：1.合理调整营养和培养良好的饮食习惯，提倡富含钙、低盐和适量蛋白质的均衡膳食；2.适量运动，坚持体育锻炼，选择合适的运动方式，建立科学的运动习惯；3.改变不良习惯，如戒烟、不酗酒、不熬夜等，保证充足睡眠；4.维持心理平衡，注意心理健康；5.维持正常体重，保持正常体态，定期检测体重和腰围；6.注意个人卫生，保持外阴清洁，勤换内裤，注意月经情况；7.切忌滥用保健品，必要时请在医师指导下合理应用；8.保持和谐的性生活；9.定期进行围经期女性疾病筛查。认识围绝经期是每个女性人生旅途中都必然经历的一个特殊时期，树立信心、加强自我保健，如果遇到问题及时寻求医生帮助，就一定能够顺利度过。作者：曹凯丽（南阳市中医院妇产科）声明：本文谨供行业人士参考，消费者请参照药品说明书或遵医嘱购买，内容的合法合规性由作者或委托发布方承担。投稿及报料请发邮件到872470254@qq.com稿件要求详询米内微信首页菜单栏商务及内容合作可联系QQ：412539092【分享、点赞、在看】点一点不失联哦