Affective Disorders, Psychotic

2024年10月16日，由第一三共自主研发的苯磺酸美洛加巴林片，用于治疗神经病理性疼痛（NP），获批先行先试，作为临床急需的进口药品，正式落地海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区（以下简称“乐城先行区”）。 关于神经病理性疼痛疾病及未满足需求 　　神经病理性疼痛（NP）是由躯体感觉系统损伤或疾病导致的疼痛，包括周围神经病理性疼痛(PNP)和中枢神经病理性疼痛(CNP)。目前中国约有9,000万神经病理性疼痛患者1，其中周围神经病理性疼痛在临床中较常见。周围神经病理性疼痛涵盖了100多种临床疾病，种类繁杂，如糖尿病性周围神经病理性疼痛、带状疱疹后神经痛、三叉神经痛和化疗诱导的周围神经病变；脊髓损伤相关神经性疼痛、卒中后神经性疼痛以及多发性硬化相关神经性疼痛都属于常见的中枢神经病理性疼痛。 　　尽管国内尚无针对神经病理性疼痛患者生存质量的系统性研究数据，但神经病理性疼痛对患者生活质量的影响是显而易见的。长期疼痛不但会影响患者的睡眠、工作和生活能力，还会增加抑郁、焦虑等情感障碍的发病率2。神经病理性疼痛的临床表现复杂多样，具有独特的性质和特点，包括自觉症状和诱发症状，如以牵扯样痛、电击样痛、针刺样痛、撕裂样痛、烧灼样痛、重压性痛、膨胀样痛及麻木样痛较多见。主要表现为病程长，多数超过3个月。通常疼痛部位与其受损区域一致。多数原有致痛的病因已消除或得到控制但仍存留疼痛，严重影响患者的工作和生活1 。中国目前尚无获批用于治疗神经病理性疼痛的药物3-5。 　　2013版《神经病理性疼痛诊疗专家共识》推荐钙离子通道调节剂、抗抑郁药和钠离子通道阻断剂为一线治疗药物。2020版《周围神经病理性疼痛诊疗中国专家共识》推荐抗惊厥药、抗抑郁药和阿片类药物治疗不同类型的周围神经病理性疼痛。根据日本疼痛临床医师学会2022年修订的神经性疼痛药物治疗指南，钙离子通道调节剂如美洛加巴林和普瑞巴林可用作一线治疗。 　　国内已获批的钙离子通道调节剂类药物目前存在较大的未满足需求，比如中枢不良反应多，患者治疗满意度低，患者用药依从性差2。因此，中国患者急需安全、有效的治疗神经病理性疼痛的药物。 　　　关于苯磺酸美洛加巴林片　　　 　　苯磺酸美洛加巴林片，作为第三代选择性钙离子通道调节剂，对钙离子通道α2δ亚基具有较高的亲和力，且与α2δ-1亚基解离缓慢，与α2δ-2亚基解离快速；治疗窗口较宽，安全系数更高。苯磺酸美洛加巴林片（以下简称“美洛加巴林”）已在日本、韩国获批用于治疗神经病理性疼痛6。 　　美洛加巴林在亚洲人群周围神经病理性疼痛和中枢神经病理性疼痛领域均开展了多项RCT研究。针对亚洲糖尿病性周围神经病理性疼痛（DPNP）患者的III期RCT研究7显示美洛加巴林能显著缓解DPNP患者疼痛，安全及耐受性良好；针对亚洲带状疱疹后神经痛（PHN）患者的III期RCT研究8同样证实美洛加巴林有较好的疗效和安全性。上述两项研究还开展了为期52周的长期疗效和安全性研究9,10，2项研究均表明美洛加巴林长期治疗DPNP或PHN具有较好的安全性和有效性。一项在亚洲开展的针对脊髓损伤（SCI）后中枢神经病理性疼痛患者的III期RCT研究11显示，美洛加巴林可以改善患者疼痛评分和生活质量，同时安全性良好；在随后的52周长期研究12中证实，患者经美洛加巴林长期治疗，均可显著改善疼痛评分，且耐受性良好。 　　在日本，基于美洛加巴林在亚洲DPNP7和PHN8患者中开展的两项III期研究，于2019年1月获批治疗周围神经病理性疼痛（PNP）；再基于亚洲脊髓损伤后中枢神经病理性疼痛III期研究9，于2022年3月获批治疗神经病理性疼痛（NP）。 马　柯 教授 上海交通大学医学院附属新华医院 疼痛科主任，博士生导师，主任医师 中华医学会疼痛学分会副主任委员 上海医学会疼痛专科分会主任委员 中国医师协会疼痛科医师分会常务委员 　　神经病理性疼痛是一种常见疾病，中国目前约有9,000万患者，长期疼痛影响患者的睡眠、工作和生活能力，还会增加抑郁、焦虑等合并疾病的风险，严重影响患者生活质量。目前中国尚无获批用于治疗神经病理性疼痛的药物。苯磺酸美洛加巴林作为第三代选择性钙离子通道调节剂具有较好的镇痛效果和较小的不良反应，同时改善患者的睡眠及生活质量。苯磺酸美洛加巴林落地博鳌乐城先行区，对于国内神经病理性疼痛患者来说是一个利好消息，为患者带来了新的希望。 a 内田祥夫 先生 第一三共（中国）总裁 　　苯磺酸美洛加巴林是第一三共(中国)在镇痛领域的重要战略创新产品，得益于国家对于创新药物的政策支持，该药物在乐城先行区快速落地。这是第一三共(中国)以病人为中心理念的重要策略，体现了我们致力于满足中国患者未尽需求的决心。未来，我们将继续加速创新，打造强有力的产品管线，与政府、医疗机构等多方合作，助力提升创新药物的可及性，为中国患者提供高质量的产品，守护中国公众的健康。 a 東山浩 先生 第一三共（中国）医学总部总经理 　　我们很欣喜地看到，苯磺酸美洛加巴林在乐城先行区成功落地，彰显了第一三共（中国）始终提倡以患者为中心的科学理念，该产品将为临床医生提供更多治疗选择，这也将助力提升中国神经病理性疼痛的治疗水平。为改善中国患者的生命质量，我们将努力加速推动更多疾病领域的创新药物落地乐城先行区，惠及更多中国患者。“减轻疼痛，点燃希望”，让我们共同努力。 a 参考文献： 1. 神经病理性疼痛诊疗专家共识. 中国疼痛医学杂志 Chinese Journal of Pain Medicine 2013, 19 (12) 2. 周围神经病理性疼痛诊疗中国专家共识. 中国疼痛医学杂志 Chinese Journal of Pain Medicine 2020, 26 (5) 3. 普瑞巴林说明书- 2020 年 08 月 17 日版 4. 加巴喷丁胶囊说明书-2022年4月1日版 5. 克利加巴林胶囊说明书-2024年5月17日版 6. 美洛加巴林日本说明书-2022年3月第八版 7. Baba M, Matsui N, Kuroha M, Wasaki Y, Ohwada S. Mirogabalin for the treatment of diabetic peripheral neuropathic pain: A randomized, double-blind, placebo-controlled phase III study in Asian patients. J Diabetes Investig. 2019 Sep;10(5):1299-1306. 8. Kato J, Matsui N, Kakehi Y, Murayama E, Ohwada S, Sugihara M. Mirogabalin for the management of postherpetic neuralgia: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 study in Asian patients. Pain. 2019 May;160(5):1175-1185 9. Baba M, Matsui N, Kuroha M, Wasaki Y, Ohwada S. Long-term safety and efficacy of mirogabalin in Asian patients with diabetic peripheral neuropathic pain. J Diabetes Investig. 2020 May;11(3):693-698. 10. Kato J, Matsui N, Kakehi Y, Murayama E, Ohwada S. Long-term safety and efficacy of mirogabalin in Asian patients with postherpetic neuralgia: Results from an open-label extension of a multicenter randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Medicine (Baltimore). 2020 Sep 4;99(36):e21976. 11. Ushida T, Katayama Y,. Mirogabalin for Central Neuropathic Pain After Spinal Cord Injury: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase 3 Study in Asia. Neurology. 2023 Mar 14;100(11):e1193-e1206. 12. Takahiro Ushida,et al.Pain Ther. 2023 Aug;12(4):963-978. a

大脑如何通过整合外部的威胁性刺激与内部状态以协调适当的情绪和行为反应，一直是神经科学的核心问题之一。对外部负面刺激产生恰当的厌恶反应对于学习和生存至关重要，而过度厌恶则与一系列精神疾病如抑郁症、焦虑症甚至是毒品成瘾戒断有关。尽管杏仁核在厌恶处理中的作用已经广为人知，但放大厌恶感觉的具体神经通路一直未被阐明。 2024年9月12日，北京脑科学与类脑研究所罗敏敏团队在Neuron上发表题为A brainstem circuit amplifies aversion的研究论文。该研究被Nature杂志遴选为“研究亮点”（Research Highlights）。该研究表明，位于脑干的脚间核（Interpeduncular nucleus，IPN）-未定核（Nucleus incertus, NI）环路是大脑中对厌恶反应的放大器（Amplifier），这一发现为情感障碍治疗及阿片类药物复吸预防提供了新的理论基础和潜在的治疗靶点。 IPN是位于中脑腹侧的一个卵圆形核团，被认为是将前脑和中脑信息传递到后脑的一个重要中继站，其主要神经元类型为抑制性GABA能神经元。研究人员以Pax7-CreER转基因小鼠作为主要的研究对象，利用Cre-Loxp系统和腺相关病毒载体（AAV），特异而充分地标记了IPN的GABA能神经元（图1）。 为了探究IPN神经元对于各种刺激的反应情况，研究人员采用巴普洛夫式的行为训练模式，将不同的声音信号与足部电击、奎宁溶液以及糖水这三类外界刺激相关联，并通过钙离子指示剂（GCaMP8s）结合光纤记录系统监测小鼠IPN的神经元活动情况。研究发现，IPN神经元能被足部电击和奎宁溶液这些厌恶刺激所激活，并且刺激强度越大，IPN的反应强度越高。另外，IPN神经元能迅速习得厌恶刺激与声音信号之间的关联，并被声音信号激活，激活强度同样与刺激强度正相关（图2）。然而，不论是糖水这一奖赏刺激本身还是其关联的声音信号均不能激活IPN神经元。这说明，IPN能够特异性地编码厌恶刺激及相关的声音信号，其神经元活性能准确反映外界刺激的强弱。 为了探究IPN对厌恶刺激反应的调控作用，研究人员使用基于鼻触的操作条件反射行为模式来评估神经元激活后对厌恶反应的影响。经过为期三天的训练阶段，小鼠学会通过将鼻子伸进指定小孔的方式获得糖水奖励。第四天，在每两次鼻触行为后，小鼠除了会获得同等的糖水奖励外，还会受到一次足底电击（0.3mA）。结果显示，这种轻微的电击不足以使对照组小鼠因对电击的厌恶而回避鼻触。然而，化学遗传学（hM3Dq+CNO）激活IPN神经元却可显著降低实验组小鼠的鼻触次数。这表明提高这些神经元的活性加剧了机体对外界刺激的厌恶感（图3）。需要指出的是，消除IPN神经元并没有改变小鼠的痛阈，直接激活IPN神经元也并未引起条件性位置厌恶。因此，IPN Pax7神经元对厌恶反应的作用并不是直接“有无”的调节，而是起到一个“放大器”的效果。 考虑到IPN Pax7神经元对厌恶刺激关联的声音信号的学习反应，研究人员采用经典的恐惧条件反射实验评估了这些神经元对厌恶学习和记忆行为的影响。在训练（conditioning）阶段，小鼠首先会听到20秒的声音信号，在声音结束前会有持续1秒的足底电击。如此反复关联5次，小鼠逐渐学会声音和电击之间的联系，从而对声音产生恐惧记忆。随后，小鼠在一个新的环境中连续三天接受无足底电击的声音刺激测试（test）。通过计算小鼠凝滞不动（freezing）的时间来评估恐惧记忆学习的效果。结果显示，IPN Pax7神经元的消除导致freezing时间显著减少；相反，如果用化学遗传学激活IPN Pax7神经元，则显著增加了test阶段freezing的时长（图4）。这些发现阐明了IPN神经元对维持正常厌恶学习记忆的必要性以及对调节其强度的充分性。 接着，研究人员利用稀疏标记和断层成像技术发现IPN Pax7神经元主要分为两个亚群，分别是在IPN内部投射的中间神经元（interneuron）和投射到脑干核团未定核（Nucleus incertus, NI）的亚群（NI-projecting）。进一步的研究发现，这个亚群在处理厌恶信号中发挥的作用与IPN整体的效果基本一致，也就是说，NI是IPN放大厌恶反应的主要效应器。 另外，研究人员发现，NI-projecting神经元大量接收μ阿片受体（μ-opioid receptor，MOR）阳性的内侧缰核（medial habenula，MHb）神经元的输入。MORs是内源性阿片类药物的主要靶点，并介导阿片类药物的成瘾特性。长期使用吗啡等阿片类药物后突然戒断会引起身体和情感上的厌恶反应，这也是导致吗啡复吸的重要诱因之一。 鉴于此，研究人员提出了一个问题：这条神经通路是否也调节与阿片类药物戒断相关的厌恶过程？为此，他们探究了在纳洛酮诱导的吗啡戒断过程中IPN-NI通路的神经元发放情况。具体来说，小鼠接受连续四天剂量逐天增加的吗啡注射，建立起对吗啡的依赖。在此基础上，给小鼠腹腔注射阿片受体阻滞剂纳洛酮，即可诱导出其强烈的生理和心理戒断症状。结果表明，当小鼠进入到与纳洛酮注射偶联的环境之时，IPN-NI Pax7通路显示出与对照组相比更高的神经元活性，提示该通路与纳洛酮介导的吗啡戒断反应关联。更进一步，如果损毁IPN-NI通路，则可显著缓解由吗啡戒断诱导的条件位置厌恶（图5）。这些数据表明，IPN-NI通路不仅参与自然条件下的恐惧调节，而且在阿片类药物戒断等特殊过程中也起到重要作用。 综上所述，IPN神经元接受来自MHb和前脑、中脑各区的信息，再通过内部微环路将信息进一步整合，最终传递给其下游NI。IPN-NI环路不仅可以放大恐惧反应，增强回避行为，还参与药物戒断相关的厌恶反应。与杏仁核等相关环路不同，IPN-NI环路并不直接产生厌恶情绪，而是作为厌恶反应的放大器，能够灵活而精确地对外部刺激做出适应性调节，为治疗精神疾病以及药物戒断提供了新的潜在治疗靶点。 北京生命科学研究所梁婧文博士（现为英国MRC分子生物学实验室博后）、北京脑科学与类脑研究所和北京大学联合培养博士生周钰为本文共同第一作者，周钰和罗敏敏博士为共同通讯作者。该论文的其他作者还包括北京生命科学研究所的冯琦茹博士和周宥彤，华中科技大学的江涛博士、贾雪艳和龚辉教授，海南大学的任淼博士，首都医科大学的狄润和北京大学医学部的焦培杰。 本研究受科技部科技创新2030-“脑科学与类脑研究”重大项目、中国医学科学院医学神经生物学创新单元、新基石研究员项目及北京市政府的资助。 论文链接： https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(24)00582-8 原文链接： https://www.cibr.ac.cn/science/result/detail/1458&science?language=cn 本文仅用于学术分享，转载请注明出处。若有侵权，请联系微信：bioonSir 删除或修改！

引言 对外界刺激做出反应是生物的特征之一。对有害刺激而产生的厌恶情绪关乎动物的生存，与其他正向情绪相比在进化上具有更高的保守性。杏仁核是人类发现的第一个可将刺激与情感意义联系起来的特定的大脑区域。人们发现，杏仁核的相关环路对负面情绪是如此的重要以至于损毁它会丧失所有恐惧情绪。从那之后的上百年以来，无数出色的研究帮助建立起了大脑中厌恶处理的神经回路的基本骨架，以杏仁核为中心，与海马、终纹床核、mPFC、下丘脑、PAG、PVN和LHb等多个脑区之间复杂的相互作用。直接激活这些脑区通常能直接触发恐惧和焦虑的情绪。 然而，尽管作为情绪中枢的杏仁核是如此的保守，但即使面对同一种刺激，情绪反应的强度也具有极高的多样性。如果生物体利用杏仁核这个情绪的生产者，针对外界刺激的细微变化而不断从头产生新的情绪，对生物体来说是不经济，也不高效的。如果将杏仁核比作“情绪唱片机”的开关，那么音量调节的旋钮似乎也是必要的。没有人希望自己的唱片机永远保持一个音量，就如同没有人的情绪能够毫无波动一样。这种对情绪细微的调节能力显然在进化上被保留了，许多精神疾病都与之有关，尤其是与对厌恶刺激的反应过度有关。然而，放大厌恶感觉的具体神经通路一直未被阐明。 2024年9月12日，北京脑科学与类脑研究所罗敏敏团队在Neuron上发表题为A brainstem circuit amplifies aversion的研究论文。该研究表明，位于脑干的脚间核（Interpeduncular nucleus，IPN）-未定核（Nucleus incertus, NI）环路是大脑中对厌恶反应的放大器，这一发现为情感障碍治疗及阿片类药物复吸预防提供了新的理论基础和潜在的治疗靶点。 IPN是位于中脑腹侧一个卵圆形核团，被认为是将前脑和中脑的信息传递到后脑的一个重要的中继站。为了探究IPN神经元对于各种刺激的响应情况，研究人员采用巴普洛夫式的行为训练模式，将不同的声音信号与不同的外界刺激相关联，并通过钙离子指示剂（GCaMP8s）结合光纤记录系统监测小鼠IPN的神经元活动情况。结果显示，IPN神经元只能被厌恶刺激而非奖赏刺激所激活，且刺激强度越大，IPN的反应强度越高。另外，IPN神经元能迅速习得厌恶与声音信号之间的关联，并被声音信号激活，激活强度同样与刺激强度成正相关。这说明，IPN能够特异性地编码厌恶刺激及相关的声音信号并且其神经元活性准确反映外界刺激的强弱。为了探究IPN对厌恶刺激反应的调控作用，研究人员通过基于鼻触的操作条件反射行为模式和经典的恐惧条件反射实验，揭示了IPN Pax7神经元对厌恶反应的作用并不是直接“有无”的调节，而是起到一个“放大器”的效果，不仅可以放大厌恶感本身，还可增强对厌恶刺激的学习记忆。 接着，研究人员利用稀疏标记和断层成像技术发现IPN Pax7神经元主要分为两个亚群，分别是在IPN内部投射的中间神经元（interneuron）和投射到脑干核团未定核（Nucleus incertus, NI）的亚群（NI-projecting）。通过进一步的研究发现，这个亚群在处理厌恶信号中发挥的作用与IPN整体的效果基本一致，也就是说，NI是IPN放大厌恶反应的主要效应器。另外，研究人员发现，尽管所有的IPN Pax7神经元都接收vMHb的输入，但那些针对NI-projecting神经元的输入更为特异地分布在外侧的vMHb，并发现这些vMHb的神经元中，约有一半是MOR阳性。MORs是内源性阿片类药物的主要靶点。吗啡等阿片类药物常用于帮助精神放松和缓解疼痛，但长期使用往往会导致诸多不良后果。其中较为突出的便是由突然戒断所引起的身体和情感上的厌恶反应，这也是导致吗啡复吸的重要诱因之一。鉴于IPN-NI通路在放大厌恶中的作用以及其接受大量vMHb MOR高表达神经元的投射，研究人员提出了一个问题：这条神经通路是否也调节与阿片类药物戒断相关的厌恶过程？为此，他们探究了在纳洛酮诱导的吗啡戒断过程中IPN-NI通路的神经元发放情况。具体来说，小鼠接受连续四天剂量逐天增加的吗啡注射，建立起对吗啡的依赖。在此基础上，给小鼠腹腔注射阿片受体阻滞剂纳洛酮，即可诱导出其强烈的生理和心理戒断症状。结果表明，当小鼠进入到与纳洛酮注射偶联的环境之时，IPN-NI Pax7通路显示出与对照组相比更高的神经元活性，提示该通路与纳洛酮介导的吗啡戒断反应关联更进一步，如果损毁IPN-NI通路，则可显著缓解由吗啡戒断诱导的条件位置厌恶。这些数据表明，IPN-NI通路不仅参与自然条件下的恐惧调节，而且在阿片类药物戒断等特殊过程中也起到重要作用。 综上所述，IPN神经元接受来自MHb和前脑，中脑各区的信息，再通过内部微环路将信息进一步整合，最终传递给其下游NI。IPN-NI环路不仅可以放大恐惧反应，增强回避行为，还参与药物戒断相关的厌恶反应。与杏仁核等相关环路不同，IPN-NI环路并不直接产生厌恶情绪，而是作为厌恶反应的放大器，能够灵活而精确地对外部刺激做出适应性调节，为治疗精神疾病以及药物戒断的提供了新的潜在治疗靶点。 参考文献 https://doi.org/10.1016/j.neuron.2024.08.010 责编|探索君 排版|探索君 文章来源|“BioArt” End 往期精选 围观 一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版） 热文 Cell | 是什么决定了细胞的大小？ 热文 Nature | 2024年值得关注的七项技术 热文 Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望 热文 CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述