主要研究目的：研究重庆圣华曦药业股份有限公司生产的盐酸齐拉西酮胶囊（规格：20mg）在中国健康受试者中空腹状态及高脂餐后以口服途径单次给药的药代动力学特征，并以Pfizer Pharma PFE GmbH持有Pfizer Ireland Pharmaceuticals生产的盐酸齐拉西酮胶囊（商品名：卓乐定® Zeldox®；规格：20mg）为参比制剂，进行生物等效性评价。次要研究目的：考察盐酸齐拉西酮胶囊受试制剂和参比制剂在健康受试者中的安全性。

开始日期2025-02-23

申办/合作机构

重庆圣华曦药业股份有限公司

CTR20243070

/ CompletedN/A

注射用甲磺酸齐拉西酮在健康成年受试者中单次空腹状态肌肉注射给药的随机、开放、两周期、两序列、交叉设计生物等效性试验

主要研究目的：研究重庆圣华曦药业股份有限公司生产的注射用甲磺酸齐拉西酮（规格：每瓶含 30mg（按齐拉西酮计），441mg（磺丁基倍他环糊精钠），临床应用时为 20mg/mL（按齐拉西酮计））在中国健康受试者中空腹状态以肌肉注射途径单次给药的药代动力学特征，并以 Pfizer Inc/VIATRIS SPECIALTY LLC 持有，Pfizer Inc/美国生产的注射用甲磺酸齐拉西酮（商品名：Geodon®；规格：每瓶含 30mg（按齐拉西酮计），441mg（磺丁基倍他环糊精钠），临床应用时为 20mg/mL（按齐拉西酮计））为参比制剂，进行生物等效性评价。次要研究目的：初步考察注射用甲磺酸齐拉西酮受试制剂和参比制剂在健康受试者中的安全性。

开始日期2024-08-10

申办/合作机构

重庆圣华曦药业股份有限公司

ChiCTR2300071259

/ Not yet recruiting临床1期IIT

Human bioequivalence test of ziprasidone mesylate for injection

开始日期2023-05-09

申办/合作机构

中南大学湘雅三医院

100 项与盐酸齐拉西酮相关的临床结果

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100 项与盐酸齐拉西酮相关的转化医学

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100 项与盐酸齐拉西酮相关的专利（医药）

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2,824

项与盐酸齐拉西酮相关的文献（医药）

2026-01-01·JOURNAL OF AFFECTIVE DISORDERS

Long-term treatment with lithium, valproate, and atypical antipsychotics on suicide risk in patients with bipolar disorder: A nationwide retrospective cohort study

Article

作者: Shin, Cheolmin ; Ko, Young-Hoon ; Yoon, Ho-Kyoung ; Tae, Bum Sik ; Choi, Hangseok ; Park, Sol A ; Jeong, Jong-Hyun ; Kwon, Do-Young ; Son, Serhim

BACKGROUND:

Patients with bipolar disorder exhibit higher suicide and mortality rates than the general population, owing to suicidal behaviors. This study examined the long-term effects of lithium, valproate, and atypical antipsychotics on suicide attempts and suicides among Korean patients with bipolar disorder.

METHODS:

This retrospective study used Korean healthcare claims data of 44,694 individuals (mean age 31.09 ± 9.81 years; 58.07 % female) with at least two principal diagnoses of bipolar disorder and at least two prescriptions for lithium, valproate, carbamazepine, or atypical antipsychotics (risperidone, quetiapine, olanzapine, aripiprazole, and ziprasidone) between 2002 and 2020. We examined the risk of suicide attempts and suicide during the period with each drug using Cox proportional regression.

RESULTS:

The risk of suicide incidents decreased by 39.2 % and 26.0 % during treatment with lithium alone (hazard ratio [HR] 0.608, 95 % confidence interval [CI] 0.434-0.852) and valproate alone (HR 0.740, 95 % CI 0.577-0.949), respectively, compared to that without lithium, valproate, or atypical antipsychotics. In the within-individual analysis, the HR for suicide incidents was 0.154 during treatment with lithium and atypical antipsychotics (95 % CI 0.055-0.428). When lithium, valproate, and atypical antipsychotics were combined, the HR was 0.235 (95 % CI 0.056-0.980). The HRs were 0.251 (95 % CI 0.090-0.698) for valproate alone and 0.302 (95 % CI 0.152-0.599) for valproate in combination with atypical antipsychotics.

CONCLUSIONS:

Suicide risk decreased during treatment with lithium or valproate alone. In patients with bipolar disorder who are at a high risk of suicide, atypical antipsychotics were associated with a reduced risk of suicide when combined with lithium or valproate.

2025-12-31·Journal of Maternal-Fetal & Neonatal Medicine

Novel therapeutic targets uncovered by genome-wide integrative analysis in bronchopulmonary dysplasia

Article

作者: Xiong, Zhenyu ; Zhu, Qingxiong ; Hang, Lei

BACKGROUND:

Bronchopulmonary dysplasia (BPD) is the most common chronic respiratory disease in extremely premature infants. This study aims to identify gene expression dysregulation and explore various molecular pathways implicated in BPD.

METHODS:

This study integrated BPD genome-wide association study (GWAS), single-cell transcriptomics (scRNA-seq), and Mendelian randomization (MR) analysis to investigate the causal relationship between gene expression and BPD.

RESULTS:

Cell annotation and ligand-receptor analysis highlighted myofibroblasts as the most interactive cell type. Key genes, including CDH4, ENC1, and PAM, were identified as protective factors against BPD, while GRB10 was associated with increased disease risk. Immune metabolism-related pathways showed elevated activity of PAM, GRB10, and ENC1 in epithelial-mesenchymal transition. The Drug-Gene Interaction Database (DGIdb) predicted three drugs-LM10, navoximod, and ziprasidone-that potentially interact with these key genes.

CONCLUSION:

This integrative genome-wide analysis provides valuable insights into the genetic mechanisms underlying BPD. The findings facilitate the identification of novel therapeutic targets and pave the way for personalized treatment strategies for affected neonates.

2025-10-01·JOURNAL OF AFFECTIVE DISORDERS

Investigation into neuroleptic malignant syndrome triggered by atypical antipsychotics: Insights from FDA adverse event reporting system database

Article

作者: Zhang, Chenning ; Li, Cong ; Luo, Xuehu ; He, Jinhao ; Sun, Mo ; Zhong, Wei

OBJECTIVE:

Neuroleptic malignant syndrome (NMS) is a rare but potentially life-threatening reaction associated with dopamine antagonists, particularly typical antipsychotics. Despite the relatively low incidence of NMS linked to atypical antipsychotics (AAPs), there is a notable lack of extensive real-world studies investigating this condition.

METHODS:

This study utilizes data from the FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) from 2004 to 2024, employing disproportionality analysis to explore the association between fourteen commonly prescribed AAPs and NMS. Multivariate logistic regression was conducted to identify risk factors for mortality related to NMS.

RESULTS:

We analyzed 79,980 primary suspected adverse drug event (ADE) reports for NMS, revealing a slight male predominance and a median age of 48 years (Interquartile Range [IQR]: 31-64). Patients were primarily located in Europe and the United States. Ziprasidone exhibited the strongest pharmacovigilance signal (Reporting Odds Ratio [ROR] = 3.09; 95 % confidence interval [CI]: 2.97-3.21), while lurasidone showed the lowest signal strength (ROR = 1.58; 95 % CI: 1.52-1.65). The median time to onset of NMS was 42 days (IQR: 9-328.25). Significant mortality risk factors included age ≥ 65 years (Odds Ratio [OR] = 4.45; 95 % CI: 3.33-5.95), Parkinson's disease (OR = 32.69; 95 % CI: 14.75-72.46), and malignant hyperthermia (OR = 25.23; 95 % CI: 8.62-73.83), with an area under the curve (AUC) of 0.877.

CONCLUSION:

This study provides vital pharmacovigilance insights regarding NMS related to AAPs, enhancing the understanding of its clinical implications.

项与盐酸齐拉西酮相关的新闻（医药）

2025-07-21

·药学进展

独家原创|赵雪主治医师：抗精神病药、抗抑郁药与不宁腿综合征

“点击蓝字关注我们赵雪毕业于上海交通大学医学院。上海市精神卫生中心主治医师、上海市精神心理疾病临床医学研究中心秘书。主要研究方向为精神药物遗传药理学。主持上海市精神卫生中心院级课题、上海交通大学“医工交叉”等科研项目多项。作为主要研究人员参与国家自然科学基金、上海市申康医院发展中心“促进市级医院临床技能与临床创新三年行动计划”等多项纵向科研课题。作为研究骨干参与多项国际多中心和国内多中心（牵头）临床试验。以第一（含共一）作者发表多篇中英文学术论文。抗精神病药、抗抑郁药与不宁腿综合征 PPS 郭瑛睿1，钱瑞仪1，禹顺英2，沈一峰3，赵雪3*（1.上海交通大学医学院附属精神卫生中心精神科，上海 200030；2.上海交通大学医学院附属精神卫生中心遗传室，上海 200030；3.上海交通大学医学院附属精神卫生中心临床研究中心，上海 200030）[摘要] 不宁腿综合征（restless legs syndrome,RLS）是抗精神病药和抗抑郁药的常见不良反应之一，影响患者夜间睡眠、加重精神症状、降低患者生活质量，但其在临床实践尚未受到广泛重视。针对抗精神病药和抗抑郁药的 RLS 发生风险，这两类药物导致 RLS 的可能机制及相关治疗手段进行综述，以期为 RLS 的临床治疗提供参考。不宁腿综合征（restless legs syndrome，RLS）又称不安腿综合征，是临床常见的运动感觉性神经系统疾病，主要表现为强烈、迫切想要移动肢体的冲动或欲望，常常伴随着肢体深处不舒服或难以描述的感觉，夜间睡眠或安静时出现或加重，具有昼夜节律性，按摩或活动后缓解，可导致严重睡眠障碍。在《精神障碍诊断与统计手册（第 5 版）》（the fifith edition of the diagnostic and statistical manual of mental disorders，DSM-5）中， RLS属于睡眠-觉醒障碍中异常睡眠的一类疾病。一般人群中RLS的发病率为 3%~19%，女性发病率更高[1]，其中约有2.5%的患者症状严重到需要接受医疗干预[2]。根据病因不同，RLS可分为原发性和继发性2种类型。原发性RLS通常在40岁之前发病，主要与遗传因素有关。继发性RLS伴发于各类躯体疾病，如神经系统疾病、铁缺乏症、慢性肾功能衰竭、糖尿病、自身免疫性疾病、甲状腺疾病、血管疾病、精神疾病等[1, 3-4]。RLS也是精神类药物的不良反应之一。据报道，抗精神病药、抗抑郁药和抗癫痫药是引起RLS最常见的3类药物[1]。早在1999年，1例病案报告指出奥氮平可能导致RLS[5]，此后越来越多的精神类药物被报道能够诱发RLS这一不良反应，不同药物发生RLS的风险有所不同。如上所述，引起RLS的精神类药物主要为抗精神病药及抗抑郁药，故本文主要针对抗精神病药和抗抑郁药引起RLS的发生风险，这两类药物导致RLS的可能机制及相关治疗手段进行综述。1抗精神病药、抗抑郁药与不宁腿综合征 Elrassas等[6]开展的横断面研究结果显示，200名接受抗抑郁药和抗精神病药治疗的患者中，服用第1代抗精神病药（除氟哌啶醇外）的患者发生RLS比例最高（58.7%），其次是选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）类药物（52.6%）和阿立哌唑（46.4%），接受曲唑酮（24.2%）和氟哌啶醇（31%）治疗的患者发生RLS可能性最小。 1.1 抗精神病药与不宁腿综合征有研究结果显示，与对照组（9.3%）相比，接受抗精神病药治疗的精神分裂症患者发生RLS的概率（21.4%）明显更高[7]。在各类抗精神病药中，奥氮平、喹硫平和氯氮平引起RLS的报道最多[1]，利培酮、鲁拉西酮等药物引起RLS的报道相对较少（见表1[5,8-29]）。也有部分研究结果显示，喹硫平和阿立哌唑能够改善其他抗精神病药引起的RLS症状[11,30]，可能是因为相对于多巴胺D2受体，这2种药物对5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）受体具有更高亲和力。另有研究报道，抗精神病药与抗抑郁药联用，如喹硫平与文拉法辛[31] 或帕罗西汀[18] 联用会导致RLS，停用2种药物中的一种会改善RLS症状。1.2 抗抑郁药与不宁腿综合征在多种抗抑郁药中，SSRIs、5-HT和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（ serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors，SNRIs）、四环类非典型抗抑郁药米氮平导致RLS的报道较多（见表2[32-46]）。Cetin Erdem 等[47]报道，在198名接受4~8周SSRIs/SNRIs药物治疗的门诊患者中，RLS的发生率为25%。与女性相比，男性使用抗抑郁药后发生RLS的风险增加[48]。Kolla等[49]报道，在各种抗抑郁药中，米氮平可能与较高的RLS发生率有关，也会恶化患者原有的RLS症状[50]，其次是文拉法辛，而安非他酮可能会减轻RLS症状。当联合使用2种或2种以上药物时，如氟西汀与米氮平联用[51]、帕罗西汀与度洛西汀联用[52]、艾司西酞普兰与锂盐或喹硫平联用[53]，患者发生RLS的风险也会相应增加。关于新型抗抑郁药伏硫西汀是否增加RLS风险的研究结果并不一致，有研究发现其可减轻RLS症状[54-55]，但也有研究报道伏硫西汀可诱发RLS[45]。2抗精神病药、抗抑郁药引起不宁腿综合征的可能机制2.1 多巴胺功能紊乱既往神经影像学研究表明，RLS患者脑内存在多巴胺能活性低下表现[56]。RLS包括运动和感觉异常两个维度的症状表现，感觉和运动回路受脊髓投射至大脑的相关区域控制，这些区域与不同神经递质有关，包括背区（5-HT）、丘脑区（去甲肾上腺素）和下丘脑后方的A11区（多巴胺）[57]。多巴胺受体激动剂是治疗RLS的一线药物，多巴胺拮抗剂（如抗精神病药）则会诱发RLS，提示多巴胺活性在RLS中的重要作用。抗精神病药与抗抑郁药增加RLS风险的具体机制目前尚不明确，多巴胺能活性降低被认为可能是抗精神病药诱发RLS的主要原因。阿立哌唑为多巴胺（D2、D3、D4）受体部分激动剂，正电子发射断层显像（positron emission tomography，PET）研究表明在治疗剂量下阿立哌唑受体占有率为95%[58]，阿立哌唑通过激动多巴胺受体改善RLS症状，该效果与罗匹尼罗和普拉克索等多巴胺受体激动剂相似。然而，与其他非典型抗精神病药物（如利培酮）相比，氯氮平和喹硫平的D2受体占有率较低，如果多巴胺功能降低能够诱发RLS，这些药物诱发RLS的可能性应该较小，这与多数研究报道不符。另有研究者认为，喹硫平因其镇静催眠作用，常在夜间使用可改善患者睡眠，而夜间多巴胺受体敏感性较白天增加[59]；另外，喹硫平常被用来与抗抑郁药（如SSRIs、米氮平等）合用改善情感症状，而抗抑郁药能够通过增加5-HT功能减少多巴胺释放 [60]，增加RLS发生风险。此外，有研究表明泌乳素（prolactin，PRL）水平可能在抗精神病药所致 RLS中起重要作用。多巴胺受体激动剂如左旋多巴和卡麦角林能够降低泌乳素水平，这2种药物均可以治疗RLS[61]。抗精神病药（如利培酮、奥氮平）能够增加PRL水平[62]，可能是引起RLS症状的间接原因。阿立哌唑可以降低抗精神病药引起的高泌乳素血症[63]，可能是阿立哌唑能够缓解RLS症状的另一原因 [23]。2.2 铁缺乏有研究发现，RLS患者脑脊液中铁蛋白含量减少[64] 及转铁蛋白含量升高；脑影像学研究也发现，RLS患者大脑中铁含量减少[65]；RLS患者尸检脑神经胶质细胞中铁含量较低[66]。外周铁水平正常的RLS患者补充铁剂也能改善RLS症状，可能是因为血脑屏障使大脑中铁水平独立于外周铁水平[67]。此外，脑内铁水平降低也会导致多巴胺代谢和D2受体状态改变，尤其是在黑质和壳核区域[9]。目前有研究发现，抗精神病药能够影响体内铁稳态[68]和肝脏铁代谢[69]，引起低铁血症。目前仍缺乏直接证据表明使用抗精神病或抗抑郁药出现RLS的患者是否存在外周或中枢铁代谢异常，仍需更多研究证据来明确这一可能机制。 2.3 遗传因素遗传因素是RLS的重要致病因素，大部分家族性RLS呈常染色体显性遗传，少数家族则呈常染色体隐性遗传或非孟德尔遗传模式[70]。既往遗传学研究多集中于原发性 RLS，全基因组关联研究发现位于不同染色体的 RLS 风险基因，包括BTBD9基因（位于染色体6p21）、MEIS1基因（位于染色体2p14）、PTPRD 基因（位于染色体9p24.1-p23）、MAP2K5/SKOR1 基因（位于染色体15q23）和TOX3/BC034767 基因（位于染色体 16q12.1）[71]。近期有研究发现7个全新的RLS易感基因位点：RLS1（位于染色体12q12-q21）、RLS2（位于染色体 14q13-q21）、RLS3（位于染色体 9p24-p22）、RLS4（位于染色体 2q33）、RLS5（位于染色体20p13）、RLS6（位于染色体 19p13）及RLS7（位于染色体16p12.1）[72-73]。截至目前，抗精神病药或抗抑郁药所致RLS的遗传学研究仍较少。有研究发现，MAOA基因VNTR与MAOB基因A644g多态的单倍型频率与抗精神病药引起RLS严重程度有关[74]。另一项研究显示，MAP2K5基因多态性增加了抗精神病药物诱发RLS的风险[75]。3抗精神病药、抗抑郁药引起不宁腿综合征的治疗RLS的治疗分为非药物治疗和药物治疗。非药物治疗包括：消除或减少继发性因素的影响，如尽量避免使用能够诱发或加重RLS的药物（如多巴胺受体拮抗剂、抗抑郁药、抗组胺药等）；保持良好的睡眠卫生习惯；加强体育锻炼；结合物理治疗（如重复经颅磁刺激、重复经颅电刺激）等。药物治疗包括：多巴胺激动剂（如罗匹尼罗、罗替戈汀、普拉克索），α2δ钙通道配体类药物（如普瑞巴林、加巴喷汀-恩那卡比、加巴喷汀），这些药物均为治疗RLS的一线用药 [76]，也可使用苯二氮䓬类镇静药[77] 和抗癫痫药[78] 等。治疗抗精神病药或抗抑郁药引起的RLS具有一定挑战性，目前仍缺乏高水平临床研究或相关指南指导医生用药。在既往相关病例报道中，临床医生一般采取减量或停用现用药物，加用多巴胺受体激动剂或α2δ钙通道配体类药物（具体病例处理方式可参考表1和表2），上述策略均能够有效改善患者RLS症状。值得注意的是，多巴胺受体激动剂和α2δ钙通道配体类药物可能会导致患者精神症状波动或病情复发。在既往病案报道中，加用小剂量阿立哌唑也是改善 RLS症状的常用手段，阿立哌唑剂量为1~10 mg·d-1[23,30]，在临床实践中医生可根据患者具体情况探索使用阿立哌唑的剂量。铁缺乏是RLS病理生理学中重要假说之一。在患者出现RLS症状后，医生可以通过相关检测指标（包括铁蛋白、转铁蛋白、血清铁、总铁结合力、转铁蛋白饱和度等）评估患者外周铁储存情况。如果患者确实存在缺铁表现，可采用铁替代疗法，如口服硫酸亚铁，若患者不能耐受或有效吸收口服铁剂，也可考虑静脉补铁，同时补充维生素C有助于促进消化道对铁的吸收[76]。在补充铁剂后，需动态观察患者RLS症状改善和评估外周铁相关指标变化。4结语精神障碍患者常合并睡眠障碍，而RLS会进一步加重患者睡眠问题，同时伴有强烈心理不适感。此外，RLS能够增加肥胖、抑郁症、焦虑症、高血压及其他心血管疾病的发生风险，显著降低患者生活质量、延缓患者康复[79]。Cetin Erdem等[47]的研究显示，服用抗抑郁药发生RLS的患者生活质量显著下降。一项回顾性队列研究发现，自杀和自残风险与RLS呈正相关[80]。尽管在临床实践中，使用抗精神病药或抗抑郁药后出现RLS的病例并不少见，但与其他药物不良反应（如心血管不良反应、代谢综合征等）相比，RLS仍未得到有效识别和广泛重视。尤其在患者用药后出现新发睡眠问题时，不能简单地归结为疾病症状的一部分，应仔细识别是否存在RLS的可能性。目前关于精神类药物引起RLS的各方面研究仍较少，后续需要更多关注和探索，从而更好地为患者及临床服务。参考文献：[1]Patatanian E, Claborn M K. Drug-induced restless legs syndrome[J]. Ann Pharmacother, 2018, 52(7): 662-672.[2]Yeh P, Walters A S, Tsuang J W. Restless legs syndrome: a comprehensive overview on its epidemiology, risk factors, and treatment[J]. Sleep Breath, 2012, 16(4): 987-1007.[3]Dunvald A D, Henriksen D P, Hallas J, et al. Selective serotonin reuptake inhibitors and the risk of restless legs syndrome: a symmetry analysis[J]. Eur J Clin Pharmacol, 2020, 76(5): 719-722.[4]Lin S, Zhang H, Gao T, et al. The association between obesity and restless legs syndrome: a systemic review and meta-analysis of observational studies[J]. J Affect Disord, 2018, 235: 384-391.[5]Kraus T, Schuld A, Pollmächer T. Periodic leg movements in sleep and restless legs syndrome probably caused by olanzapine[J]. J Clin Psychopharmacol, 1999, 19(5): 478-479.[6] Elrassas H H, Elsayed Y A R, Abdeen M S, et al. Restless legs syndrome among patients receiving antipsychotic and antidepressant drugs[J]. Hum Psychopharmacol, 2022, 37(2): e2817.[7]Kang S G, Lee H J, Jung S W, et al. Characteristics and clinical correlates of restless legs syndrome in schizophrenia[J]. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 2007, 31(5): 1078-1083.[8] Das S, Prasad S, Anand A, et al. Olanzapine-induced restless leg syndrome (Willis-Ekbom disease): a case report[J]. SAGE Open Med Case Rep, 2022, 10: 2050313X221145583.[9]Basu A, Kundu S, Khurana H. Olanzapine-induced restless leg syndrome: a case report and review of literature[J]. Indian J Pharmacol, 2014, 46(4): 450-452.[10] Zhao M, Geng T, Qiao L, et al. Olanzapine-induced restless legs syndrome[J]. J Clin Neurosci, 2014, 21(9): 1622-1625.[11] Aggarwal S, Dodd S, Berk M. Restless leg syndrome associated with olanzapine: a case series[J]. Curr Drug Saf, 2010, 5(2): 129-131.[12] Khalid I, Rana L, Khalid T J, et al. Refractory restless legs syndrome likely caused by olanzapine[J]. J Clin Sleep Med, 2009, 5(1): 68-69.[13] Kang S G, Lee H J, Kim L. Restless legs syndrome and periodic limb movements during sleep probably associated with olanzapine[J]. J Psychopharmacol, 2009, 23(5): 597-601.[14] Soyata A Z, Celebi F, Yargc L I. Restless legs syndrome after single low dose quetiapine administration[J]. Curr Drug Saf, 2016, 11(2): 172-173.[15] Vohra A. Quetiapine induced restless legs syndrome: a series of four cases[J]. Asian J Psychiatr, 2015, 16: 73-74.[16] Rittmannsberger H, Werl R. Restless legs syndrome induced by quetiapine: report of seven cases and review of the literature[J]. Int J Neuropsychopharmacol, 2013, 16(6): 1427-1431.[17] Webb J. Co-occurring akathisia and restless legs syndrome likely induced by quetiapine[J]. J Neuropsychiatry Clin Neurosci, 2012, 24(2): E46-E47.[18] Chou K J, Chen P Y, Huang M C. Restless legs syndrome following the combined use of quetiapine and paroxetine[J].Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 2010, 34(6): 1139-1140.[19] Urbano M R, Ware J C. Restless legs syndrome caused by quetiapine successfully treated with ropinirole in 2 patients with bipolar disorder[J]. J Clin Psychopharmacol, 2008, 28(6): 704-705.[20] Pinninti N R, Mago R, Townsend J, et al. Periodic restless legs syndrome associated with quetiapine use: a case report[J]. J Clin Psychopharmacol, 2005, 25(6): 617-618.[21] Kumar V, Venkatasubramanian G. Gabapentin treatment in clozapineinduced restless legs syndrome: two cases and a review of the literature[J]. Ther Adv Psychopharmacol, 2017, 7(1): 42-47.[22] John A P, Adriana S, La’Brooy J A, et al. Successful treatment of clozapine-associated restless leg syndrome with pramipexole[J]. J Clin Psychopharmacol, 2014, 34(6): 764-766.[23]Raveendranathan D, Shiva L, Venkatasubramanian G, et al.Clozapine-induced restless legs syndrome treated with aripiprazole[J]. J Neuropsychiatry Clin Neurosci, 2013, 25(2): E62-E63.[24] Chathanchirayil S J. Restless legs syndrome probably due to clozapine[J]. Aust N Z J Psychiatry, 2011, 45(11): 1005-1006.[25] Duggal H S, Mendhekar D N. Clozapine-associated restless legs syndrome[J]. J Clin Psychopharmacol, 2007, 27(1): 89-90.[26] Bolaños-Vergaray J, Obaya J C, Gonzalez R, et al. Restless legs syndrome due to aripiprazole[J]. Eur J Clin Pharmacol, 2011, 67(5): 539-540.[27] Ghori A K, Sajatovic M, Tampi R R. A case of emergent restless legs syndrome with lurasidone therapy[J]. J Clin Psychopharmacol, 2016, 36(3): 293-294.[28] Wetter T C, Brunner J, Bronisch T. Restless legs syndrome probably induced by risperidone treatment[J]. Pharmacopsychiatry, 2002, 35(3): 109-111.[29] Zhu C, Bi R, Hu Y, et al. Restless legs syndrome following the use of ziprasidone: a case report[J]. Gen Psychiatr, 2020, 33(2): e100112.[30] Lee E K, Spitale N, Robillard R. Aripiprazole, a novel option in the management of restless legs syndrome (RLS) patients with augmentation and/or severe RLS symptoms: a report of 4 cases[J]. Nat Sci Sleep, 2023, 15: 779-784.[31] Michopoulos I, Ferentinos P, Oulis P, et al. Restless legs syndrome associated with the combined use of quetiapine and venlafaxine[J]. J Clin Psychopharmacol, 2014, 34(1): 159-161.[32] Makiguchi A, Nishida M, Shioda K, et al. Mirtazapine-induced restless legs syndrome treated with pramipexole[J]. J Neuropsychiatry Clin Neurosci, 2015, 27(1): e76.[33] Chopra A, Pendergrass D S, Bostwick J M. Mirtazapine-induced worsening of restless legs syndrome (RLS) and ropinirole-induced psychosis: challenges in management of depression in RLS[J]. Psychosomatics, 2011, 52(1): 92-94.[34] Park Y M, Lee H J, Kang S G, et al. Resolution of pregabalin and mirtazapine associated restless legs syndrome by bupropion in a patient with major depressive disorder[J]. Psychiatry Investig, 2009, 6(4): 313-315.[35] Pae C U, Kim T S, Kim J J, et al. Re-administration of mirtazapine could overcome previous mirtazapine- associated restless legs syndrome [J]. Psychiatry Clin Neurosci, 2004, 58(6): 669-670.[36] Ağargün M Y, Kara H, Ozbek H, et al. Restless legs syndrome induced by mirtazapine[J]. J Clin Psychiatry, 2002, 63(12): 1179.[37] Bahk W M, Pae C U, Chae J H, et al. Mirtazapine may have the propensity for developing a restless legs syndrome? A case report[J]. Psychiatry Clin Neurosci, 2002, 56(2): 209-210.[38] Hargrave R, Beckley D J. Restless leg syndrome exacerbated by sertraline[J]. Psychosomatics, 1998, 39(2): 177-178.[39] Oztürk O, Eraslan D, Kumral E. Oxcarbazepine treatment for paroxetine-induced restless leg syndrome[J]. Gen Hosp Psychiatry, 2006, 28(3): 264-265.[40] Sanz-Fuentenebro F J, Huidobro A, Tejadas-Rivas A. Restless legs syndrome and paroxetine[J]. Acta Psychiatr Scand, 1996, 94(6): 482- 484.[41] Bakshi R. Fluoxetine and restless legs syndrome[J]. J Neurol Sci,1996, 142(1/2): 151-152.[42] Nader P, Coralie L, Baleydier B, et al. Restless legs syndrome induced by citalopram: a psychiatric emergency[J]. Gen Hosp Psychiatry, 2007, 29(1): 72-74.[43] Page R L 2nd, Ruscin J M, Bainbridge J L, et al. Restless legs syndrome induced by escitalopram: case report and review of the literature[J]. Pharmacotherapy, 2008, 28(2): 271-280.[44] Yilbaş B. Restless legs syndrome due to the use of trazodone: a case report[J]. Turk Psikiyatri Derg, 2022, 33(1): 70-72.[45] Romigi A, Vitrani G, Caccamo M, et al. Restless legs syndrome related to vortioxetine: a case report[J]. J Clin Psychopharmacol, 2019, 39(5): 514-516.[46] Abdul Karim M, Al-Baz N, Ouanes S, et al. Suspected agomelatineinduced restless legs syndrome: a case report[J]. BMC Psychiatry, 2021, 21(1): 180.[47] Cetin Erdem H, Kara H, Ozcelik O, et al. Frequency, risk factors,and impacts on quality of life of the restless legs syndrome and side effects among antidepressant users in a tertiary hospital: an observational cross-sectional study[J]. Int Clin Psychopharmacol, 2023, 38(4): 209-215.[48] Odabaş F Ö, Uca A U. Is there any association between antidepressants and restless legs syndrome in a large Turkish population receiving mono or combined treatment? A cross-sectional comparative study[J]. Psychiatry Clin Psychopharmacol, 2019, 29(4): 565-569.[49] Kolla B P, Mansukhani M P, Bostwick J M. The influence of antidepressants on restless legs syndrome and periodic limb movements: a systematic review[J]. Sleep Med Rev, 2018, 38: 131- 140.[50] Teive H A G, de Quadros A, Barros F C, et al. Worsening of autosomal dominant restless legs syndrome after use of mirtazapine: case report[J]. Arq Neuropsiquiatr, 2002, 60(4): 1025-1029.[51] Prospero-Garcia K A, Torres-Ruiz A, Ramirez-Bermudez J, et al. Fluoxetine-mirtazapine interaction may induce restless legs syndrome: report of 3 cases from a clinical trial[J]. J Clin Psychiatry, 2006, 67(11): 1820.[52] Nikolaou K N, Michopoulos I, Douzenis A, et al. Restless legs syndrome associated with the combined use of duloxetine plus paroxetine[J]. J Clin Psychopharmacol, 2015, 35(3): 345-346.[53] Chen P H. Restless leg syndrome induced by escitalopram and lithium combined with quetiapine treatment in bipolar II disorder: a case report[J]. Clin Neuropharmacol, 2016, 39(2): 118-119.[54] Alıcı Y H, Kumcu M K. Potential effect of vortioxetine on restless leg syndrome[J]. Clin Psychopharmacol Neurosci, 2023, 21(3): 599-603.[55] Yılbas B. The use of vortioxetine in major depression disorder accompanying restless legs syndrome: a case report[J]. Arch Neuropsychiatry, 2022: 27827.[56] Cervenka S, Pålhagen S E, Comley R A, et al. Support for dopaminergic hypoactivity in restless legs syndrome: a PET study on D2-receptor binding[J]. Brain, 2006, 129(Pt 8): 2017-2028[57] Kocar T D, Müller H P, Kassubek J. Differential functional connectivity in thalamic and dopaminergic pathways in restless legs syndrome: a meta-analysis[J]. Ther Adv Neurol Disord, 2020, 13: 1756286420941670.[58] Grunder G, Carlsson A, Wong D F. Mechanism of new antipsychotic medications: occupancy is not just antagonism[J]. Arch Gen Psychiatry, 2003, 60(10): 974-977.[59] Garcia-Borreguero D, Larrosa O, Granizo J J, et al. Circadian variation in neuroendocrine response to L-dopa in patients with restless legs syndrome[J]. Sleep, 2004, 27(4): 669-673.[60] Zhou F M, Liang Y, Salas R, et al. Corelease of dopamine and serotonin from striatal dopamine terminals[J]. Neuron, 2005, 46(1): 65-74.[61] Trenkwalder C, Benes H, Grote L, et al. Cabergoline compared to levodopa in the treatment of patients with severe restless legs syndrome: results from a multi-center, randomized, active controlled trial[J]. Mov Disord, 2007, 22(5): 696-703.[62] Koch M T, Carlson H E, Kazimi M M, et al. Antipsychotic-related prolactin levels and sexual dysfunction in mentally ill youth: a 3-month cohort study[J]. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2023, 62(9): 1021-1050.[63] Jiang Q, Li T, Zhao L, et al. Treatment of antipsychotic-induced hyperprolactinemia: an umbrella review of systematic reviews and meta-analyses[J]. Front Psychiatry, 2024, 15: 1337274.[64] Clardy S L, Earley C J, Allen R P, et al. Ferritin subunits in CSF are decreased in restless legs syndrome[J]. J Lab Clin Med, 2006, 147(2): 67-73.[65] Allen R P, Barker P B, Wehrl F W, et al. MRI measurement of brain iron in patients with restless legs syndrome[J]. Neurology, 2001, 56(2): 263-265.[66] Connor J R, Boyer P J, Menzies S L, et al. Neuropathological examination suggests impaired brain iron acquisition in restless legs syndrome[J]. Neurology, 2003, 61(3): 304-309.[67] Yu P, Chang Y Z. Brain iron metabolism and regulation[J]. Adv Exp Med Biol, 2019, 1173: 33-44.[68] Schoretsanitis G, Nikolakopoulou A, Guinart D, et al. Iron homeostasis alterations and risk for akathisia in patients treated with antipsychotics: a systematic review and meta-analysis of crosssectional studies[J].Eur Neuropsychopharmacol, 2020, 35: 1-11.[69] May M, Barlow D, Ibrahim R, et al. Mechanisms underlying antipsychotic-induced NAFLD and iron dysregulation: a multi-omic approach[J]. Biomedicines, 2022, 10(6): 1225.[70] Jiménez-Jiménez F J, Alonso-Navarro H, García-Martín E, et al.Genetics of restless legs syndrome: an update[J]. Sleep Med Rev, 2018, 39: 108-121.[71] Akçimen F, Sarayloo F, Liao C, et al. Transcriptome-wide association study for restless legs syndrome identifies new susceptibility genes[J]. Commun Biol, 2020, 3(1): 373.[72] Estiar M A, Senkevich K, Yu E, et al. Lack of causal effects or genetic correlation between restless legs syndrome and Parkinson’s disease[J]. Mov Disord, 2021, 36(8): 1967-1972.[73] Lin W S. The conundrum of the origin of restless legs syndrome[J].Sleep, 2022, 45(5): zsac018.[74] Kang S G, Park Y M, Choi J E, et al. Association study between antipsychotic-induced restless legs syndrome and polymorphisms of monoamine oxidase genes in schizophrenia[J]. Human Psychopharmacology, 2010, 25(5): 397-403.[75] Kang S G, Lee Y J, Park Y M, et al. Haplotype association of the MAP2K5 gene with antipsychotics-induced symptoms of restless legs syndrome among patients with schizophrenia[J]. Psychiatry Investig, 2018, 15(1): 84-89.[76] Liu Z, Guan R, Pan L. Exploration of restless legs syndrome under the new concept: a review[J]. Medicine (Baltimore), 2022, 101(50): e32324.[77] Walters A S, Spruyt K, Ba D M, et al. A historical overview of the role of benzodiazepines including clonazepam in the treatment of adult restless legs syndrome and periodic limb movements in sleep[J]. Tremor Other Hyperkinet Mov (N Y), 2024, 14: 21.[78] Al-Kassmy J, Alsalmi M, Kang W, et al. Anticonvulsant agents for treatment of restless legs syndrome: a case report with lamotrigine and a review of the literature[J]. Neurologist, 2024, 29(3): 173- 178.[79] Shen Y, Liu H, Dai T, et al. Association between restless legs syndrome and hypertension: a meta-analysis of nine population-based studies[J]. Neurol Sci, 2018, 39(2): 235-242.[80] Zhuang S, Na M, Winkelman J W, et al. Association of restless legs syndrome with risk of suicide and self-harm[J]. JAMA Netw Open, 2019, 2(8): e199966.美编排版：覃冰冰感谢您阅读《药学进展》微信平台原创好文，也欢迎各位读者转载、引用。本文选自《药学进展》2025年第 6 期。《药学进展》杂志由教育部主管、中国药科大学主办，中国科技核心期刊（中国科技论文统计源期刊）。刊物以反映药学科研领域的新方法、新成果、新进展、新趋势为宗旨，以综述、评述、行业发展报告为特色，以药学学科进展、技术进展、新药研发各环节技术信息为重点，是一本专注于医药科技前沿与产业动态的专业媒体。《药学进展》注重内容策划、加强组稿约稿、深度挖掘、分析药学信息资源、在药学学科进展、科研思路方法、靶点机制探讨、新药研发报告、临床用药分析、国际医药前沿等方面初具特色；特别是医药信息内容以科学前沿与国家战略需求相合，更加突出前瞻性、权威性、时效性、新颖性、系统性、实战性。根据最新统计数据，刊物篇均下载率连续三年蝉联我国医药期刊榜首，复合影响因子1.216，具有较高的影响力。《药学进展》编委会由国家重大专项化学药总师陈凯先院士担任主编，编委由新药研发技术链政府监管部门、高校科研院所、制药企业、临床医院、CRO、金融资本及知识产权相关机构近两百位极具影响力的专家组成。联系《药学进展》↓↓↓编辑部官网：pps.cpu.edu.cn；邮箱：yxjz@163.com；电话：025-83271227。欢迎投稿、订阅！往期推荐聚焦“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”盛大启幕！院士专家齐聚杭城，绘就生物医药前沿赛道新蓝图“兴药强刊”青年学者论坛暨《药学进展》第二届青年编委会议成功召开“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”路演专场圆满收官！校企合作新旅程已启航我知道你在看哟

临床研究

2025-07-02

·药学进展

独家原创 | 王玉珠研究员、谢海棠教授：生理药动学模型在抗精神病药物研究中的应用进展

“点击蓝字关注我们王玉珠国家药品监督管理局药品审评中心研究员，国家药审中心统计与临床药理学部的临床药理学专业主审，药理学博士。主要负责实体瘤、血液等系统的创新药和仿制药审评，在一致性评价工作中承担多专业综合工作。近两年主持完成7个创新药临床药理指南和7个仿制药指南，此外还主持制定了群体PK、肿瘤药扩展队列研究、单/多次给药剂量递增、肾功能不全患者PK、生物类似药临床药理学研究等指南。谢海棠皖南医学院第一附属医院研究员，博士，教授，硕士生导师。皖南医学院弋矶山医院药物评价中心主任。《中国临床药理学与治疗学》执行主编，华东地区优秀主编。中国药理学会定量药理学专业委员会副主任委员，全国优秀科技工作者，国家药品监督管理局药品审评中心首批外聘专家，国家药品监督管理局药品审核查验中心检查员，国家药品监督管理局高级研修学院授课教师。以第一和通信作者发表期刊论文80余篇。获省级科学技术进步奖5项，软件著作权2项，发明专利3项，主编参编专著10余部。多次主办“定量药理与新药评价”国际学术会议及国家级继续教育项目，多次应邀作国内外学术报告。生理药动学模型在抗精神病药物研究中的应用进展 PPS 陈涛1, 2，王文慧1, 2，陈右君1, 2，王玉珠3*, 谢海棠1**（1．皖南医学院弋矶山医院安徽省药物临床评价中心，安徽芜湖，241001；2. 皖南医学院研究生学院，安徽芜湖，241002； 3. 国家药品监督管理局药品审评中心，北京 100076）[摘要] 抗精神病药物包括氯氮平、利培酮、奥氮平、喹硫平和阿立哌唑等，在临床上广泛用于治疗精神分裂症，同时也可用于治疗其他精神类疾病。抗精神病药一般按照固定剂量口服，但对于肝肾功能不全、高龄、儿童、孕妇和联合用药等特殊人群，其体内药物代谢可能会发生变化，导致抗精神病药血药浓度增加或减少，进而导致药效和毒性差异。因此，抗精神病药的体内药动学在个体化用药中具有重要意义。生理药物代谢动力学模型（physiologically based pharmacokinetic model，PBPK）可调节人体的量化生理参数，以此预测抗精神病药物在复杂临床用药情况下的药动学特征，对于调整特殊人群临床安全有效的治疗方案至关重要。通过对常见抗精神病药在特殊人群中的生理药动学模型研究进行详细综述，希望为抗精神病药物研发及临床合理应用提供参考。抗精神病药物是主要用于治疗精神分裂症和伴有精神病性症状的其他精神障碍的一类药物[1]。在我国，已有多种经批准上市的抗精神病药物，包括以氯丙嗪为代表的典型抗精神病药和氯氮平、利培酮、奥氮平、喹硫平和齐拉西酮等非典型抗精神病药[2]。抗精神病药在临床应用中，通常根据患者的具体病情，从较小剂量起步，逐渐调整至治疗剂量或最低有效剂量，以实现精准用药[3]。因此，关于抗精神病药的定量药理学研究较为常见，如通过建模和模拟的方法来预测药物在体内变化的生理药物代谢动力学（physiologically based pharmacokinetic model，PBPK）模型[4-7]。PBPK模型基于解剖学、生理学和药物的理化性质等信息，通过模拟机体循环系统的血液流动，连接机体各组织或器官，并遵循质量平衡原理，以预测药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程[8]。该模型概念最早是由Theorell于1937年提出，并在 20 世纪60年代后逐步发展[9]。PBPK模型基于计算机模拟，能够提供药物及其代谢产物在血浆和特定组织器官中的药物浓度-时间曲线，进而预测药物在儿童（0 ~ 18岁）、老年人（60岁以上）、孕妇及肝肾功能损害等特殊人群中的系统暴露情况，以及药物的吸收、分布、代谢和排泄过程（见图1），为此类人群提供了精确的用药指导，并有助于减少药物引起的肝肾毒性及其他不良反应的发生风险，PBPK 模型还能为药物剂型的设计提供科学依据[10-15]。因此，本综述旨在通过分析PBPK模型在抗精神病药物中的应用及最新研究进展，为抗精神病药的临床合理应用提供新的策略。1模型指导的药物新剂型研发抗精神病药长期治疗的依从性较差，纳米技术为改善剂型提供了新方向。例如，奥氮平具有首过效应显著，生物利用度低等问题，Ammar等[16]利用 PBPK 模型评估其纳米结构脂质载体（nanostructured lipid carrier，NLC）的体内释放过程，并将预测的介孔-NLC药代动力学参数与临床研究报告的结果进行了比较。结果显示，峰浓度（peak concentration，Cmax）比报告值高2.4倍，药时曲线下面积（area under the curve，AUC）比报告数据高出1.5 倍，而达峰时间（time to maximum concentration，Tmax）降低了约45%。这些结果表明，奥氮平在体内的释放具有持续性。所有这些结果都与先前的体内试验结果一致，即将奥氮平载入介孔纳米颗粒可以有效提高其生物利用度。同时将体外释放曲线的高级溶解、吸收和代谢（advanced dissolution, absorption and metabolism， ADAM）模型应用于PBPK模型中，模拟了奥氮平 NLC 的药代动力学曲线，结果成功地再现了与报告数据相符的药代动力学参数，进一步避免了在患者身上进行奥氮平临床试验。2模型指导的人体首次剂量研究包括PBPK建模在内的大多数监管提交主要集中在药物间相互作用和儿科建模方面。然而，近期关于PBPK模型应用的行业观点强调了其在药物发现和开发中的多种用途，包括从临床前预测到不同临床人群变异性的模拟，显示了监管应用扩展的潜力[17]。在2014 年美国食品药品监督管理局主办的 PBPK 建模会议上，用于人体首次（first-in-human， FIH）剂量预测的PBPK模型被认为对药物开发人员尤为有用[18]。随着PBPK模型在药品监管中的应用日益增多，它已被欧洲药品管理局认定为评估健康志愿者适当起始剂量的有效工具，从而推算出用于临床试验的安全有效剂量并估计药物暴露水平[19]。3模型在药物-药物相互作用研究中的应用抗精神病药多需联合用药，增加了药物-药物相互作用（drug-drug interaction，DDI）的发生率。 DDI 的发生不仅会降低药物的疗效或安全性，还可能导致罕见但致命的不良反应，甚至是药物退出市场的主要原因[20]。为此，基于PBPK模型的体外 DDI 研究正在逐渐增多。抗精神病药奥氮平与阿片受体拮抗剂沙米多芬的联合应用旨在发挥奥氮平的抗精神病疗效，同时减轻奥氮平相关的体质量的增加。Sun等[21] 建立了奥氮平/沙米多芬的PBPK模型，以研究在细胞色素P450 3A4/1A2 酶（cytochrome P450 3A4/1A2 enzyme，CYP3A4/CYP1A2）抑制剂/诱导剂作用下，奥氮平和沙米多芬的药物代谢动力学（pharmacokinetic，PK）变化及剂量调整。最终模型结果显示，在强CYP3A4抑制剂伊曲康唑和中度 CYP3A4 抑制剂氟康唑存在下，沙米多芬的AUC分别增加60%和39%，而奥氮平的AUC几乎不变；在中度CYP3A4诱导剂依非韦伦作用下，奥氮平 AUC降低14%，沙米多芬AUC降低41%。喹硫平属于第2代非典型抗精神病药物，其主要代谢酶为CYP3A4。Sampson等[22]利用现有的临床数据建立并验证了喹硫平在健康人群中的PBPK模型，并基于该模型分别预测了喹硫平与酮康唑和利托那韦的药物相互作用。模型最终结果表明，与利托那韦联合给药时，喹硫平平均AUC为6.2，90%置信区间（confidence interval，CI）为 4.9 ~ 7.8，分析预测喹硫平与利托那韦合用时，喹硫平的AUC会增加9倍，而加入酮康唑则不会进一步增加喹硫平的AUC。氟哌啶醇是一种典型的第1代抗精神病药物，主要用于治疗心理障碍，特别是精神分裂症，且在肝中广泛代谢。Alasmari等[23]开发了氟哌啶醇 PBPK 模型，并引入利福平作为联合用药，以预测二者间的DDI。该模型精确预测了作为CYP3A4酶诱导剂的利福平对氟哌啶醇血浆浓度的影响，与单独服用氟哌啶醇（对照组）相比，接受利福平治疗的患者氟哌啶醇的AUC和半衰期减少了约50%，同时对照组和利福平组的预测AUC和半衰期的相应比率分别为0.6和0.4，表明氟哌啶醇与利福平的相互作用导致氟哌啶醇的药物暴露量减少约50%，此外，通过增加75%的氟哌啶醇剂量，可以使联合使用利福平的患者的药物暴露量与单独使用氟哌啶醇的对照组相当。4模型指导特殊人群用药大多数已上市的抗精神病药物在一些患者群体中仍未得到充分研究，例如肝肾功能损害人群、老年人、儿童和孕妇。因此，目前使用的给药方案可能无法确保这些患者的最佳疗效或最小毒性[24]。针对该类人群开发合适的给药方案所需的临床试验面临诸多挑战，并且在所有特殊患者群体中开展试验的成本非常高[25]。PBPK模型通过分析多个个体的药理学数据，并在人群水平上表征药物药代动力学和/或药效学，能够量化个体间的变异性，研究人群中观察到药物暴露或暴露-反应关系的差异，从而为个体化药物治疗提供理论基础[26-27]。不仅应对了特殊受试者群体数据匮乏的挑战，更为其虚拟药物评估体系的开发提供了量化建模支撑（见表1）。4.1 肝肾功能受损人群若研究药物和/或活性代谢产物主要经肾排泄，在肾功能不全不同分级的患者中需进行独立PK 研究，主要变化考量为肾小球滤过率（glomerular f iltration rate，GFR），因此在进行建模时，需要在健康成人模型的基础上对GFR参数进行相应的修改，对应的公式为公式1：其中，CLr,obs 是肾脏清除率的观测值，fu是血浆蛋白未结合分数，GFR是肾小球滤过率，fGFR是用于被动肾脏消除的肾小球滤过率分数。如果肝代谢和/或排泄的量占原型药物或活性代谢产物清除量的相当大部分（大于所吸收药物的 20%）建议进行肝损害患者的PK研究，主要变化考量为清除率（clearance，CL），因此在进行建模时，需要在健康成人模型的基础上对CL参数进行相应的修改，对应的公式为公式2：其中CLspecific 定义为特殊人群的清除率，CLint 定义为内在清除率，V定义为肝脏体积，fcell定义为肝中的细胞内分数。Sun 等[28] 利用药物的理化性质和已发表的临床数据开发了奥氮平和沙米多芬在健康成人中的 PBPK 模型，并基于该模型预测了奥氮平与沙米多芬联合用药在肝功能损害受试者中的系统暴露。研究结果显示，与肝功能正常的受试者相比，轻度肝功能损害受试者的奥氮平和沙米多芬的Cmax分别增加了1.2倍和1.5倍，AUC则分别增加了1.1倍和1.2 倍；对于中度肝功能损害受试者，给药后奥氮平和沙米多芬的Cmax分别增加了1.5 倍和1.8倍，AUC 分别增加了1.5倍和1.9倍；而在重度肝功能损害受试者中，奥氮平和沙米多芬的Cmax分别增加了1.6 倍和2.1倍，AUC分别增加了1.6倍和2.3倍。基于这一模型，研究者调整了药物在肝损害人群中的用药剂量，指导临床合理用药。Ghoneim 等 [29] 应用 PBPK 模型预测氯氮平在肝肾功能受损的年轻和老年人群中的药动学特征。研究显示，与健康人群相比，轻度肝损害年轻人群的 CL降低了38%，导致Cmax增加了1.4倍，AUC0-t增加了1.5倍；而在老年人群中，CL降低了48%，但只导致Cmax增加了1.1倍，AUC0-t增加了1.6倍；对于中度肝损害患者，年轻和老年人群的CL降低了65%。Cmax 分别增加了2.1倍和1.6倍，AUC分别增加了2.4倍和2.5倍。严重肝功能损害患者的氯氮平全身暴露量明显增加，在年轻和老年人群中 CL 降低了70%，Cmax分别增加了2.5倍和1.8倍，AUC0-t 分别增加了3.0倍和2.9倍。在肾损害人群中，中度和重度肾损害年轻患者CL降低了35%， Cmax 分别高出1.4倍和2.0倍，AUC分别提高了1.5 倍和1.7倍。同时，在中度和重度肾损害老年人群中，CL分别降低了48%和45%，Cmax分别高出1.2倍和1.1倍，基本未发生变化，而AUC分别增加了 1.7 倍和1.6 倍。因此，建议中、重度肝肾功能损害患者采用氯氮平减量方案。4.2 老年人在缺乏针对老年人群体（60岁以上）的精心设计的临床试验的情况下，PBPK模型可作为一种替代方法。对于老年人，假定随着年龄的增长，活性肾小管分泌过程与GFR成比例地减少，通过分析年龄相关的器官参数、血浆蛋白结合率及血细胞比容变化，可揭示药代/药效动力学的个体差异机制，为老年患者的剂量调整提供科学依据。为研究利培酮及其代谢物在老年人群中的药代动力学变化，Kneller等[30] 基于先前发表的临床数据验证开发了利培酮和9-羟基利培酮PBPK模型，以此来模拟年轻人群与老年人群的药动学情况，并将老年人群细分为年轻老年人（65 ~ 74岁）、中老年人（75 ~ 84岁）和最老年（85 ~ 100岁）。研究结果显示，Cmax会随着年龄的增长而增加，将年轻人群与最老年人群进行比较，利培酮在稳态时的 Cmax 增加了24% ~ 44%，活性代谢物的Cmax增加了 35% ~ 37%。与年轻人群相比，老年人群的预测 AUC变化最大，利培酮最多相差1.52倍，活性代谢物则最多相差1.39倍。与Cmax和AUC相反，PK 参数Tmax 并未随年龄增长而发生变化，利培酮及其活性代谢物均表现出这一趋势。因此，基于当前研究结果，在65岁以上的老年患者中，应考虑减少每日剂量，每日口服剂量通常需要降低50%以上。4.3 儿童使用 PBPK 方法实现从成人到儿童群体的外推，需要重点考虑几个方面因素的变化：解剖生理学参数、血浆蛋白结合、药物代谢酶、药物肾脏排泄[31]，基于此开发合适的剂量方案，降低儿童用药风险。在进行PBPK模型建模时，对于种间缩放使用的公式一般为公式3和公式4：其中，Pchild 为儿童血浆白蛋白浓度，Padult为成人血浆白蛋白浓度，fu, child为儿童血浆蛋白未结合分数，fu, adult 为成人血浆蛋白未结合分数。其中，CLGFR, adult 和 CLGFR, child 分别对应成人和儿童的药物肾小球滤过清除率，GFRadult和GFRchild 分别为成人和儿童的肾小球滤过率，fu, child为儿童血浆蛋白未结合分数，fu, adult为成人血浆蛋白未结合分数。Johnso 等[32]基于成人喹硫平的临床PK数据和儿童喹硫平速释制剂的临床PK数据开发了PBPK 模型，并应用于儿童喹硫平缓释制剂的预测。最终模型结果显示：对于喹硫平缓释制剂剂量方案，10 ~ 12 岁儿童的AUC为4 227 ng · mL-1 · h-1，高出成人 AUC 1.6 倍，其Cmax为523 g · L-1，高出成人2.1倍。但13 ~ 17岁年龄段的AUC与成人相当，仅高出1.2 倍，Cmax 则高出1.4倍。结合先前发表的群体药动学研究数据，成人、13 ~ 17岁儿童和10 ~ 12岁儿童服用缓释制剂后的相对暴露量与速释制剂相当，各年龄段的AUC和Cmax比值为0.98 ~ 1.14。郑亮等[33] 建立了奥氮平健康人群PBPK模型并外推至儿童人群。研究结果显示，奥氮平给药方案呈现显著年龄依赖性特征。成人患者（18岁以上）采用10 mg（qd）给药时，稳态血药浓度中位数可稳定维持在治疗窗内。针对发育阶段差异，青少年（12 ~ 18岁）需减量至每日7.5 mg，儿童（6 ~ 12岁）剂量应调整至每日5 mg方可达成等效暴露量。特别值得注意的是，学龄前儿童组（2 ~ 5岁）的剂量需实施50% ~ 75%的阶梯式减量策略。4.4 孕妇孕妇合理用药是医师和药师必须认真对待的临床问题，超说明书用药现象在孕妇中十分普遍,但出于伦理的考虑，能用于指导剂量调整的完整的药动学和药效学评价在孕妇中难以开展[34]。PBPK建模可以有效弥补招募受试者的困难，将孕龄相关的解剖生理学参数变化引入模型，并考虑fu和代谢系统的变化。孕妇的fu可在考虑了孕龄相关的血浆蛋白浓度变化后通过普通成人群体的值计算而得，见公式5：其中，KA为血浆蛋白和药物的结合常数，Cu为游离药物浓度，[P]为能提供结合位点的血浆蛋白浓度，在正常情况下，[P]与血浆蛋白浓度P基本相等。Mahdy 等[35] 建立了利培酮的孕妇PBPK模型，精确预测了利培酮在妊娠0 ~ 40周个体体内参数的变化。相比于0周的个体，40周个体的口服生物利用度由0.52下降到0.26，下降50%，总药物CL从 27.1 上升至43.8 L · h-1，升高1.6 倍。同时，模型结果还表明在妊娠期间，利培酮及其代谢物潘帕立酮的药物血清浓度均降低，代谢物潘帕立酮的Cmax由7.05 下降至5.03 mg · L-1，利培酮的Cmax未发生改变。这些结果表明，在妊娠期内，常规利培酮的使用剂量可能不足以确保有效浓度，需根据具体情况调整其使用剂量。Biesdorf等[36]开发了齐拉西酮的PBPK模型，并将其应用于孕妇群体。模拟涵盖了妊娠的第6、20和34周，分别对应孕早期、孕中期和孕晚期的情况，模拟剂量为每日两次40 mg的齐拉西酮。模拟结果显示，与未受孕人群相比，齐拉西酮在妊娠期的前3个月、后3个月以及孕晚期的未结合率分别增加了3%、12%和28%，同时内在清除率分别下降了6%、11%和20%。此外，与未受孕人群相比，孕中期和孕晚期个体的分布容积分别增加了12%和 24%。从孕晚期开始，Cmax值相应下降了10%。Zheng 等 [37] 首先开发了喹硫平、阿立哌唑和活性阿立哌唑代谢物脱氢阿立哌唑在成人体内的 PBPK 模型，并基于此模型外推至孕妇群体。结果显示，模型预测喹硫平在第1、2和3孕期的AUC分别下降了8.7%、35.0%和49.1%，阿立哌唑活性分子的AUC分别下降了12.6%、38.8%和60.9%。在大部分时间间隔内，喹硫平的第3孕期血浆浓度低于治疗范围的下限，而阿立哌唑则完全无法达到其有效浓度。基于 PBPK 模型的预测，建议在后两个孕期增加药物剂量。 5结语与展望在抗精神病药的早期研究中，通过简单的房室模型可以快速估算药物的消除半衰期等基本参数，从而初步了解药物在体内的停留时间。但传统方法对药物在体内复杂的生理过程的描述过于简化，没有充分考虑个体间生理差异对药物药动学的影响[38]。并且传统方法在预测抗精神病药物在特殊人群中的药动学行为时准确性也较差。相较于传统方法，PBPK模型可以根据个体的生理参数进行个性化的模拟[39]。通过 PBPK 模型模拟不同给药方案下药物的体内过程，可以优化给药方案，提高治疗效果并减少不良反应，对于抗精神病药，这意味着可以更准确地预测不同个体患者药物的药动学行为。在精神疾病治疗中，患者常常同时服用多种药物，PBPK模型能够考虑DDI的复杂机制，模拟不同药物在体内的相互影响，预测联合用药时药物浓度的变化，而传统方法在这方面的预测能力较弱。作为系统药理学领域的前沿建模范式，PBPK技术通过整合药物分子特性与生物系统参数构建多尺度仿真平台，在人工智能与云计算技术的驱动下，可精准模拟化合物在人体内的时空分布特征。该技术已成功应用于新型递药系统开发、多病理状态下的剂量优化、复杂DDI网络解析和儿科/妊娠等特殊人群暴露量外推等方面。但随着模型的复杂化、缺乏可靠的临床数据以及药物的更新迭代，如何进一步拓展PBPK模型的应用依然存在挑战，需要研究人员通过跨学科协作构建高质量临床数据库，开379发模型动态更新机制，建立基于真实世界证据的验证体系，并融合人工智能技术提升模型的预测精度和适用范围。参考文献：[1] Hamina A, Taipale H, Lieslehto J, et al. Comparative effectiveness of antipsychotics in patients with schizophrenia spectrum disorder[J/ OL]. JAMA Netw Open, 2024, 7(10): e2438358[2025-01-25]. https:// pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11465102/. DOI: 10.1001/ jamanetworkopen.2024.38358.[2] 潘飞, 贾菲, 李思瑶, 等. 抗精神病药的药物剂型发展概述[J] . 临床药物治疗杂志, 2023, 21(9): 6-10.[3] Leucht S, Priller J, Davis J M. Antipsychotic drugs: a concise review of history, classification, indications, mechanism, efficacy, side effects, dosing, and clinical application[J]. Am J Psychiatry, 2024, 181(10): 865-878.[4] Han L, Gu J Q, Mao J H, et al. Insights into the population pharmacokinetics and pharmacodynamics of quetiapine: a systematic review[J]. Expert Rev Clin Pharmacol, 2024, 17(1): 57-72.[5] Funguetto-Ribeiro A C, Maciel T R, Lunardi A G, et al. Clozapine loaded nanocapsules improve antipsychotic activity in rats: building a sequential PopPK/PD model to discriminate nanocarriers in the preformulation step[J]. Pharm Res, 2023, 40(7): 1751-1763.[6] Huang S Q, Li L, Wang Z Z, et al. Modeling and simulation for individualized therapy of amisulpride in Chinese patients with schizophrenia: focus on interindividual variability, therapeutic reference range and the laboratory alert level[J/OL]. Drug Des Devel Ther, 2021, 15: 3903-3913[2025-01-25]. https://pmc.ncbi.nlm.nih. gov/articles/PMC8449641/. DOI: 10.2147/DDDT.S327506.[7] Mostafa S, Rafizadeh R, Polasek T M, et al. Virtual twins for model informed precision dosing of clozapine in patients with treatment resistant schizophrenia[J]. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol, 2024, 13(3): 424-436.[8] Lin W, Chen Y, Unadkat J D, et al. Applications, challenges, and outlook for pbpk modeling and simulation: a regulatory, industrial and academic perspective[J]. Pharm Res, 2022, 39(8): 1701-1731.[9] Espié P, Tytgat D, Sargentini-Maier M L, et al. Physiologically based pharmacokinetics (PBPK)[J]. Drug Metab Rev, 2009, 41(3): 391 407.[10] Alasmari M S, Albusaysi S, Elhefnawy M, et al. Model-informed drug discovery and development approaches to inform clinical trial design and regulatory decisions: a primer for the MENA region[J/ OL]. Saudi Pharm J, 2024, 32(12): 102207[2025-01-25]. https:// pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11653594/. DOI:10.1016/ j.jsps.2024.102207.[11] Shen C Z, Shao W X, Wang W H, et al. Physiologically based pharmacokinetic modeling of levetiracetam to predict the exposure in hepatic and renal impairment and elderly populations[J]. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol, 2023, 12(7): 1001-1015.[12] Cho C K, Kang P, Jang C G, et al. Physiologically based pharmacokinetic (PBPK) modeling to predict the pharmacokinetics of irbesartan in different CYP2C9 genotypes[J]. Arch of Pharl Res, 2023, 46(11/12): 939-953.[13] Allegaert K, Abbasi M Y, Annaert P, et al. Current and future physiologically based pharmacokinetic (PBPK) modeling approaches to optimize pharmacotherapy in preterm neonates[J]. Expert Opin Drug Metab Toxicol, 2022, 18(5): 301-312.[14] Allegaert K, Quinney S K, Dallmann A. Physiologically based pharmacokinetic modeling in pregnancy, during lactation and in neonates: achievements, challenges and future directions[J/ OL]. Pharmaceutics, 2024, 16(4): 500[2025-01-25]. https:// pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11053422/. DOI: 10.3390/ pharmaceutics16040500.[15] Chu X Y, Prasad B, Neuhoff S, et al. Clinical implications of altered drug transporter abundance/function and PBPK modeling in specific populations: an ITC perspective[J]. Clin Pharmacol Ther, 2022, 112(3): 501-526.[16] Ammar H O, Ghorab M M, Saleh M S, et al. Olanzapine mesoporous nanostructured lipid carrier: optimization, characterization, in vivo assessment, and physiologically based pharmacokinetic modeling[J]. IEEE Trans Nanobioscience, 2021, 20(2): 166-174.[17] Gill J, Moullet M, Martinsson A, et al. Comparing the applications of machine learning, PBPK, and population pharmacokinetic models in pharmacokinetic drug–drug interaction prediction[J]. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol, 2022, 11(12): 1560-1568.[18] Naga D, Parrott N, Ecker G F, et al. Evaluation of the success of high-throughput physiologically based pharmacokinetic (HT-PBPK) modeling predictions to inform early drug discovery[J]. Mol Pharm, 2022, 19(7): 2203-2216.[19] Yau E, Gertz M, Ogungbenro K, et al. A "middle-out approach" for the prediction of human drug disposition from preclinical data using simplified physiologically based pharmacokinetic (PBPK) models[J]. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol, 2023, 12(3): 346-359.[20] Dagnew E M, Ergena A E, Wondm S A, et al. Potential drug-drug interactions and associated factors among admitted patients with psychiatric disorders at selected hospitals in Northwest Ethiopia[J/ OL]. BMC Pharmacol Toxicol, 2022, 23(1): 88[2025-01-25]. https:// pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9710177/. DOI: 10.1186/s40360 022-00630-1.[21] Sun L, Moltke L, Rowland Yeo K. Physiologically-based pharmacokinetic modeling for predicting drug interactions of a combination of olanzapine and samidorphan[J]. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol, 2020, 9(2): 106-114.[22] Sampson M R, Cao K Y, Gish P L, et al. Dosing recommendations for quetiapine when coadministered with HIV protease inhibitors[J]. J Clin Pharmacol, 2019, 59(4): 500-509.[23] Alasmari M S, Alasmari F, Alasmari A F, et al. Development and evaluation of a physiologically based pharmacokinetic model for predicting haloperidol exposure in healthy and disease populations[J/ OL]. Pharmaceutics, 2022, 14(9): 1795[2025-01-25]. https:// pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9506126/. DOI: 10.3390/ pharmaceutics14091795.[24] Gerhart J G, Balevic S, Sinha J, et al. Characterizing pharmacokinetics in children with obesity-physiological, drug, patient, and methodological considerations[J/OL]. Front Pharmacol, 2022, 13: 818726[2025-01-25]. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/ PMC8960278/. DOI: 10.3389/fphar.2022.818726.[25] Palmer A K, Jensen M D. Metabolic changes in aging humans: current evidence and therapeutic strategies[J/OL]. J Clin Invest, 2022,132(16): e158451[2025-01-25]. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/ articles/PMC9374375/. DOI: 10.1172/JCI158451.[26] Groen B D, Allegaert K, Tibboel D, et al. Innovative approaches and recent advances in the study of ontogeny of drug metabolism and transport[J]. Br J Clin Pharmacol, 2022, 88(10): 4285-4296.[27] Hirsch E, Weil-Dubuc P L. Ethical issues in clinical trials involving older subjects: the right to participate in clinical trials and have access to care; the protection of vulnerable subjects and the issue of informed consent[J]. Clin Trials Older Adults, 2015,10(2): 45-59.[28] Sun L, Barter Z, von Moltke L, et al. Using physiologically-based pharmacokinetic modeling for predicting the effects of hepatic impairment on the pharmacokinetics of olanzapine and samidorphan given as a combination tablet[J]. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol, 2021, 10(9): 1071-1080.[29] Ghoneim A M, Mansour S M. The effect of liver and kidney disease on the pharmacokinetics of clozapine and sildenafil: a physiologically based pharmacokinetic modeling[J/OL]. Drug Des Devel Ther, 2020, 14: 1469-1479[2025-01-25]. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/ PMC7166056/. DOI: 10.2147/DDDT.S246229.[30] Kneller L A, Hempel G. Modelling age-related changes in the pharmacokinetics of risperidone and 9-hydroxyrisperidone in different CYP2D6 phenotypes using a physiologically based pharmacokinetic approach[J/OL]. Pharm Res, 2020, 37(6): 110[2025-01-25]. https:// pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7261739/. DOI: 10.1007/s11095 020-02843-7.[31] Zhang M, Yu Z H, Liu H, et al. Model-informed drug development: the mechanistic HSK3486 physiologically based pharmacokinetic model informing dose decisions in clinical trials of specific populations[J]. Biopharm Drug Dispos, 2023, 44(3): 259-273.[32] Johnson T N, Zhou D, Bui K H. Development of physiologically based pharmacokinetic model to evaluate the relative systemic exposure to quetiapine after administration of IR and XR formulations to adults, children and adolescents[J]. Biopharm Drug Dispos, 2014, 35(6): 341-352.[33] 郑亮. 基于生理药动学模拟的奥氮平、喹硫平和阿立哌唑在儿童和妊娠群体的给药方案研究[D] .成都：四川大学, 2021.[34] Abrams E M, Shaker M S, Chan E S, et al. Prevention of food allergy in infancy: the role of maternal interventions and exposures during pregnancy and lactation[J]. Lancet Child Adolesc Health, 2023, 7(5): 358-366.[35] Mahdy W Y B, Yamamoto K, Ito T, et al. Physiologically-based pharmacokinetic model to investigate the effect of pregnancy on risperidone and paliperidone pharmacokinetics: application to a pregnant woman and her neonate[J]. Clin Transl Sci, 2023, 16(4): 618-630.[36] Biesdorf C, Martins F S, Sy S K B, et al. Physiologically-based pharmacokinetics of ziprasidone in pregnant women[J]. Br J Clin Pharmacol, 2019, 85(5): 914-923.[37] Zheng L, Tang S W, Tang R, et al. Dose adjustment of quetiapine and aripiprazole for pregnant women using physiologically based pharmacokinetic modeling and simulation[J]. Clin Pharmacokinet, 2021, 60(5): 623-635.[38] 桑澜, 徐胜, 何华, 等. 脑组织生理药代动力学模型研究进展[J] . 药学进展, 2020, 44(12): 942-953.[39] Heimbach T, Chen Y, Chen J, et al. Physiologically-based pharmacokinetic modeling in renal and hepatic impairment populations: a pharmaceutical industry perspective[J]. Clin Pharmacol Ther, 2021, 110(2): 297-310.美编排版：陈鑫茹感谢您阅读《药学进展》微信平台原创好文，也欢迎各位读者转载、引用。本文选自《药学进展》2025年第 5 期。《药学进展》杂志由教育部主管、中国药科大学主办，中国科技核心期刊（中国科技论文统计源期刊）。刊物以反映药学科研领域的新方法、新成果、新进展、新趋势为宗旨，以综述、评述、行业发展报告为特色，以药学学科进展、技术进展、新药研发各环节技术信息为重点，是一本专注于医药科技前沿与产业动态的专业媒体。《药学进展》注重内容策划、加强组稿约稿、深度挖掘、分析药学信息资源、在药学学科进展、科研思路方法、靶点机制探讨、新药研发报告、临床用药分析、国际医药前沿等方面初具特色；特别是医药信息内容以科学前沿与国家战略需求相合，更加突出前瞻性、权威性、时效性、新颖性、系统性、实战性。根据最新统计数据，刊物篇均下载率连续三年蝉联我国医药期刊榜首，复合影响因子1.216，具有较高的影响力。《药学进展》编委会由国家重大专项化学药总师陈凯先院士担任主编，编委由新药研发技术链政府监管部门、高校科研院所、制药企业、临床医院、CRO、金融资本及知识产权相关机构近两百位极具影响力的专家组成。联系《药学进展》↓↓↓编辑部官网：pps.cpu.edu.cn；邮箱：yxjz@163.com；电话：025-83271227。欢迎投稿、订阅！往期推荐聚焦“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”盛大启幕！院士专家齐聚杭城，绘就生物医药前沿赛道新蓝图“兴药强刊”青年学者论坛暨《药学进展》第二届青年编委会议成功召开“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”路演专场圆满收官！校企合作新旅程已启航我知道你在看哟

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5亿国产明星药迎来首家抢仿！南京正大天晴剑指西达本胺片

6月14日，CDE官网公示一则重磅动态：南京正大天晴制药提交西达本胺片仿制上市申请，成为国内首家布局该5亿级国产原研药市场的仿制药企！西达本胺片由深圳微芯生物2014年作为1.1类新药上市，2024年三大终端销售额突破5.6亿元。这场“首仿争夺战”的开启，或将重塑淋巴瘤、乳腺癌用药市场格局。015.6亿明星药的前世今生西达本胺片作为首个国产表观遗传调控抗肿瘤药，自问世以来便备受瞩目。2014年，西达本胺片获批用于治疗外周T细胞淋巴瘤（R/RPTCL），为癌症患者带来了新的希望，也标志着我国在抗肿瘤药物研发领域迈出了坚实的一步。随着科研人员不断探索其临床应用潜力，2019年，西达本胺片获批联合依西美坦治疗激素受体（ER）阳性晚期乳腺癌，适应症得到了首次扩展。这一突破为乳腺癌患者提供了更有效的治疗方案，进一步提升了西达本胺片的临床价值。到了2024年，西达本胺片再传捷报，新增联合R-CHOP方案治疗MYC和BCL2表达双阳性弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）适应症，这使其在肿瘤治疗领域的应用更加广泛。从市场表现来看，西达本胺片的销售额呈现出爆发式增长的态势。据公开资料显示，2021年其销售额为3.8亿元，而到了2024年，这一数字已跃升至5.6亿元，涨幅显著。在销售渠道方面，公立医院终端（城市公立医院+县级公立医院）占据了主导地位，占比超过80%。凭借其出色的销售业绩和广泛的临床应用，西达本胺片成为了实体瘤靶向治疗领域当之无愧的“国产药王”。然而，随着原研药专利到期窗口的临近，西达本胺片的市场格局即将面临重大变化。专利悬崖的到来，意味着其他药企有机会参与仿制，一场激烈的5亿级市场仿制争夺战正式打响。在这场竞争中，谁能率先推出高质量的仿制药，谁就能在市场中抢占先机，分得一杯羹。02闪电战！南京正大天晴的抢仿谋局在这场激烈的西达本胺片仿制争夺战中，南京正大天晴制药展现出了强大的实力和高效的执行力，以闪电战的姿态迅速布局，抢占先机。2024年12月，南京正大天晴果断启动西达本胺片的生物等效性试验，目标直指淋巴瘤、乳腺癌这两大核心适应症。这一决策具有重要战略意义，因为这两个适应症正是西达本胺片临床应用的关键领域，市场需求巨大。在试验过程中，南京正大天晴充分发挥其专业优势和高效的组织协调能力，仅用了短短3个月的时间，便在2025年3月顺利完成临床试验。如此惊人的速度，创造了行业新纪录，也为其后续的申报工作赢得了宝贵的时间。作为首家提交西达本胺片仿制上市申请的企业，南京正大天晴拥有着明显的首仿优势。这种优势不仅体现在时间上的领先，更体现在其背后强大的资源支持和市场运作能力。依托正大集团庞大的供应链资源，南京正大天晴能够确保原材料的稳定供应，降低生产成本，从而在价格上具备更强的竞争力。同时，正大集团广泛的渠道优势，也为西达本胺片仿制药的市场推广提供了有力保障。凭借这些优势，南京正大天晴有望率先抢占原研药10%以上的市场份额，在竞争激烈的市场中分得一杯羹。西达本胺片的仿制申报，对于南京正大天晴来说，不仅仅是一款产品的布局，更是其战略发展的重要一步。作为该公司2025年申报的首个抗肿瘤药，西达本胺片仿制药的成功上市，将填补其在抗肿瘤药物领域的管线空白，进一步完善其产品线布局。这有助于南京正大天晴在肿瘤治疗领域形成更完整的治疗方案，提高其在该领域的综合竞争力，为未来的业务拓展和市场深耕奠定坚实的基础。03首仿收割机！三年斩获十款重磅仿制药南京正大天晴在仿制药领域的实力不容小觑，堪称“首仿收割机”。在2021-2024年这短短三年时间里，公司凭借其卓越的研发能力和高效的申报流程，连续斩获10款首仿药（含同日获批），这一成绩在国内仿制药企业中名列前茅，首仿获批数量位列国内TOP3。这些首仿药涵盖了多个治疗领域，其中不乏西格列汀二甲双胍缓释片、来特莫韦注射液等明星品种。西格列汀二甲双胍缓释片作为糖尿病治疗领域的重要药物，将高度选择性二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂磷酸西格列汀与一线降糖药二甲双胍联合，有效提高了血糖控制达成率，且服用方便，每日仅需服药1次，为2型糖尿病患者带来了更优的治疗选择。来特莫韦注射液则是一种新型巨细胞病毒末端酶抑制剂，对巨细胞病毒具有高选择性和强作用强度，主要用于接受异基因造血干细胞移植的巨细胞病毒血清学阳性成人受者的感染预防，为免疫缺陷患者提供了关键的治疗保障。在产品布局上，南京正大天晴积极涉足多个热门治疗赛道，形成了多元化的产品矩阵。在糖尿病领域，公司凭借西格列汀二甲双胍缓释片等产品，切入了庞大的糖尿病治疗市场。随着全球糖尿病患者数量的不断攀升，糖尿病治疗药物市场需求持续增长，南京正大天晴的相关产品有望在这一领域占据一席之地。在抗凝药领域，马来酸阿伐曲泊帕片的获批，使公司进入了慢性肝病相关血小板减少症治疗市场，为患者提供了重要的治疗手段。在抗病毒药领域，来特莫韦片和注射液的首仿成功，进一步巩固了公司在该领域的地位，满足了临床对抗病毒药物的需求。2024年，南京正大天晴更是凭借注射用甲磺酸齐拉西酮，成功攻破精神科用药市场，为精神疾病患者带来了新的治疗选择。为了在激烈的市场竞争中脱颖而出，南京正大天晴采用了“仿创结合”的战略。一方面，公司通过快速抢仿，在原研药专利到期后，迅速推出仿制药，抢占市场先机；另一方面，公司注重剂型创新，通过研发缓释片、软胶囊等新型剂型，提升药物的疗效和患者的用药便利性，构建了差异化竞争壁垒。例如，西格列汀二甲双胍缓释片相比普通片剂，减少了患者的服药次数，提高了患者的用药依从性；芦比前列酮软胶囊则通过独特的剂型设计，更好地保护药物活性，提高了药物的生物利用度。04结语南京正大天晴此次抢仿西达本胺片，不仅是国产药企对原研成果的高效转化，更是中国仿制药从“跟跑”到“并跑”的缩影。随着首仿药红利期的到来，患者用药成本有望下降30%-50%。未来三年，西达本胺仿制药市场或将上演“一超多强”格局——但首仿者的先发优势，已为南京正大天晴在抗肿瘤战场插上第一面旗帜。参考：CDE官网；公开资料整理喜欢我们文章的朋友点个“在看”和“赞”吧，不然微信推送规则改变，有可能每天都会错过我们哦~免责声明“汇聚南药”公众号所转载文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请在留言栏及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。信息来源：药闻天下往期推荐本平台不对转载文章的观点负责，文章所包含内容的准确性、可靠性或完整性提供任何明示暗示的保证。

专利到期申请上市

100 项与盐酸齐拉西酮相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
-	盐酸齐拉西酮	N05AE04	DBSALT000810

研发状态

批准上市

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适应症	国家/地区	公司	日期
躁动	美国	Viatris Specialty LLC	2004-08-19
躁郁症1型	澳大利亚	Viatris Pty Ltd.	2001-10-29
躁狂	澳大利亚	Viatris Pty Ltd.	2001-10-29
躁郁症	瑞典	Pfizer Inc.	1998-01-01
精神分裂症	瑞典	Pfizer Inc.	1998-01-01

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
代谢综合征	临床3期	加拿大	Viatris, Inc.	2010-07-01
重度抑郁症	临床3期	美国	Pfizer Inc.	2006-05-01
2型糖尿病	临床3期	美国	Pfizer Inc.	2003-09-01
慢性精神分裂症	临床3期	西班牙	Viatris, Inc.	2003-06-01
精神病性情感障碍	临床3期	美国	Pfizer Inc.	2003-04-01
精神病性情感障碍	临床3期	埃及	Pfizer Inc.	2003-04-01
精神病性情感障碍	临床3期	印度	Pfizer Inc.	2003-04-01
分裂情感性障碍	临床3期	丹麦	Viatris, Inc.	2001-11-01
分裂情感性障碍	临床3期	芬兰	Viatris, Inc.	2001-11-01
分裂情感性障碍	临床3期	冰岛	Viatris, Inc.	2001-11-01

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT01172652 (PfizerAnxty, CTgov)	临床4期	躁郁症 \| 恐慌 \| 惊恐障碍 ... 更多	49	ziprasidone (Ziprasidone)	餘選遞鹹壓鬱願網壓選(鹽鹹鹹構鹽遞觸願襯顧) = 鹽鏇積憲醖鹽鬱範艱夢顧鏇願窪觸遞願襯壓膚 (糧觸糧鹹鹹選選鹹餘艱, 1.7) 更多	-	2025-04-08
				Placebo (Placebo)	餘選遞鹹壓鬱願網壓選(鹽鹹鹹構鹽遞觸願襯顧) = 醖淵窪餘繭衊膚築範觸顧鏇願窪觸遞願襯壓膚 (糧觸糧鹹鹹選選鹹餘艱, 4.5) 更多
NCT03768726 (CTgov)	临床3期	躁郁症1型	23	A1281198+Ziprasidone (Ziprasidone in A1281198 and A1281201)	襯構鑰鏇範鬱鹹繭夢廠 = 鏇選積夢遞積艱顧遞鹽鹹醖壓餘鏇憲餘鹽積艱 (膚壓網鹽願選窪鏇範願, 構鏇襯蓋糧築糧遞膚憲 ~ 選遞廠鹽壓範壓膚簾餘) 更多	-	2021-04-27
				A1281198+Ziprasidone (Placebo in A1281198 Then Ziprasidone in A1281201)	襯構鑰鏇範鬱鹹繭夢廠 = 網窪鬱製鑰鹽顧獵鹽願鹹醖壓餘鏇憲餘鹽積艱 (膚壓網鹽願選窪鏇範願, 獵淵壓壓製顧築觸網廠 ~ 醖顧壓選製觸衊築膚襯) 更多
NCT02075047 (CTgov)	临床3期	躁郁症1型	171	ziprasidone	糧窪鬱鹹鹹顧築鏇艱夢(餘膚積繭範鹽網醖憲願) = 壓遞醖觸鹹夢壓選觸積廠壓淵蓋衊積夢醖壓淵 (淵鑰窪蓋淵艱鏇獵壓鬱, 1.15) 更多	-	2021-04-01
NCT00515723 (Glulipid, CTgov)	N/A	2型糖尿病 \| 分裂情感性障碍 \| 精神分裂症 ... 更多	96	Olanzapine (Olanzapine)	製艱遞淵簾鹹製淵憲築(觸淵鹽淵簾顧糧範醖獵) = 齋獵廠鏇鏇簾積構鹹築網鏇醖製鹽範網製憲顧 (鑰艱獵鬱鏇膚襯餘壓淵, 2.48) 更多	-	2019-10-02
				risperidone (Risperidone)	製艱遞淵簾鹹製淵憲築(觸淵鹽淵簾顧糧範醖獵) = 簾遞遞鑰鏇壓餘顧醖蓋網鏇醖製鹽範網製憲顧 (鑰艱獵鬱鏇膚襯餘壓淵, 2.64) 更多
NCT01211522 (MIND-USA, CTgov)	临床3期	认知功能障碍 \| 心理压力 \| 谵妄	566	Haloperidol (Haloperidol)	窪顧艱遞壓壓獵鏇遞簾(構廠艱構夢範壓鑰顧構) = 顧廠築鬱夢憲襯觸願鹹夢襯構鏇鏇構顧顧鏇壓 (鹹鑰簾繭遞鬱窪選鹹網, 襯齋齋積鏇獵築壓獵醖 ~ 膚願鏇簾艱鬱壓廠蓋壓) 更多	-	2019-08-20
				ziprasidone (Ziprasidone)	窪顧艱遞壓壓獵鏇遞簾(構廠艱構夢範壓鑰顧構) = 築鹹積遞膚鏇繭壓範憲夢襯構鏇鏇構顧顧鏇壓 (鹹鑰簾繭遞鬱窪選鹹網, 觸鑰齋顧簾壓遞夢觸壓 ~ 膚構醖願鑰鹽鏇醖膚醖) 更多
NCT00288366 (CTgov)	N/A	躁郁症 \| 胰岛素抵抗 \| 分裂情感性障碍 ... 更多	49	Aripiprazole (Aripiprazole)	夢壓鏇艱範鹹鹹鹹鏇壓(淵襯構壓觸窪艱鑰鏇網) = 選齋獵範觸艱鏇鑰願憲齋壓醖糧觸築襯鹹淵艱 (鬱夢憲鏇構艱艱製顧簾, 1.6) 更多	-	2019-08-06
				Ziprasidone (Ziprasidone)	夢壓鏇艱範鹹鹹鹹鏇壓(淵襯構壓觸窪艱鑰鏇網) = 餘衊顧憲構蓋鏇願製淵齋壓醖糧觸築襯鹹淵艱 (鬱夢憲鏇構艱艱製顧簾, 1.5) 更多
NCT00403546 (HDZ, CTgov)	临床3期	精神分裂症	131	Ziprasidone 160 mg/d (High-Dose Ziprasidone)	簾窪膚窪壓餘製醖獵醖 = 鹹蓋醖淵觸簾鹽繭築淵蓋積鏇餘遞鹹壓網醖蓋 (選鹽觸願顧顧繭醖製製, 繭襯積鏇構鏇積壓製遞 ~ 積艱積構簾醖範夢鬱遞) 更多	-	2017-06-06
				Placebo+Ziprasidone 160 mg/d (Placebo, Standard Treatment Ziprasidone)	簾窪膚窪壓餘製醖獵醖 = 鑰簾鏇膚窪構簾製鏇觸蓋積鏇餘遞鹹壓網醖蓋 (選鹽觸願顧顧繭醖製製, 憲窪鹹願觸範鏇鹽壓製 ~ 願築網獵蓋蓋遞鬱糧築) 更多
NCT00633399 (Pubmed \| J Clin Psychiatry)	临床2期	重度抑郁症	139	Escitalopram + Ziprasidone	鹹艱餘鹹齋衊艱糧襯鬱(顧構顧鹽艱構鏇鬱鬱顧) = 遞廠鬱夢鑰鏇構築繭餘鑰鑰製夢餘鹽鏇願憲窪 (積齋觸鬱糧窪願糧廠遞 ) 更多	-	2017-04-26
				Escitalopram + Placebo	鹹艱餘鹹齋衊艱糧襯鬱(顧構顧鹽艱構鏇鬱鬱顧) = 鹽廠範廠鹽窪餘廠蓋網鑰鑰製夢餘鹽鏇願憲窪 (積齋觸鬱糧窪願糧廠遞 ) 更多
NCT01168674 (CTgov)	临床4期	躁郁症 \| 重度抑郁症	49	ziprasidone	襯獵製壓獵觸蓋網網餘(鹽積膚衊廠鬱築繭願鏇) = 遞夢網鑰積膚壓鏇壓膚餘艱積願簾糧襯蓋廠憲 (醖製簾膚獵衊憲襯鬱網, 8.2) 更多	-	2017-02-13
NCT00421954 (CTgov)	临床3期	躁郁症 \| 分裂情感性障碍 \| 重度抑郁症	8	ziprasidone	鹽蓋繭夢觸窪餘積衊壓(鏇顧夢齋夢範獵憲餘製) = 窪鹹獵觸窪壓製衊餘網簾憲齋觸觸醖夢鬱遞觸 (憲淵廠齋鹽廠醖範襯壓, 鹽廠網醖選廠願壓築網 ~ 鑰憲夢鹽醖獵憲製鏇淵) 更多	-	2017-01-13