Metastatic gastric adenocarcinoma

此次医博会由同写意策划，以“发展新质生产力，共享健康新未来”为主题，用全新的视角瞄准国内外医药及大健康产业发展前沿。诚邀海内外医药及大健康各界嘉宾齐聚中国医药城，共赴时代之约。展位/报告火热征集中！ 2019年至今，顺利获得美国FDA批准上市的国产创新药已有7款；而在掌声和欢呼的背面，更多的创新药在出海之路上失去航向：刊载在Nature Reviews Drug Discovery期刊上的一项研究显示，2007年1月1日至2023年12月31日期间，177家中国制药公司的350个创新药物从I期走到FDA批准的成功率仅1.7%。 2023年除夕，凌晨，一封来自美国食品药品监督管理局（FDA）的邮件躺进了邮箱，35个问题覆盖了临床和药学两大专业。从除夕到大年初六，几十号人一起讨论、斟酌、逐句敲定英语描述。最后那天，会议长达6个小时，仿佛一场马拉松，漫长到复宏汉霖药政注册负责人严皓珩几乎不能承受，“逐字逐句核对完所有回复和数据后，整个人都虚脱了。” 2023年7月26日，四位FDA的检查人员抵达复宏汉霖位于松江的生产基地。8天，企业的生产体系、生产流程、实际操作、仓储及质量体系都将被严格审视。每天都有数百个问题等待解答，问题的细化程度，令他们精确地感知到FDA的要求：每一瓶药都要像“实验室”里生产的那样安全、无误。FDA现场审核的专家甚至在现场检查过程中查看了垃圾箱。 肖申今年59岁了。 二十九年前，还是一名年轻主治医师的他怀揣着为新药研发出一份力的梦想，毅然辞掉国内三甲医院稳定的工作，远赴大洋彼岸成为了美国食品药品监督管理局（FDA）新药审评临床专家组的一员。二十多年后，他再一次转变了职业的航向，回国，加入一家中国创新药企，亲身投入到中国医药行业越来越高涨的创新热潮中。 选择在同一时间段回国的不止肖申一个人。肖申常常开玩笑，他们这一批新药研发科学家如果十年前回国，可能找不到工作。而如今，中国的创新药，特别是在临床研究方面真正发展起来了，“我们这些老将才有了用武之地。” 站在新药审评的第一线，肖申见证了突破，也看到了困顿。2019年至今，顺利获得美国FDA批准上市的国产创新药已有7款；而在掌声和欢呼的背面，更多的创新药在出海之路上失去航向：刊载于Nature Reviews Drug Discovery期刊上的一项研究梳理了美国临床试验注册库的数据发现，2007年1月1日至2023年12月31日期间，177家中国制药公司在美国进行临床开发的350个创新药物中，从Ⅰ期走到FDA批准的成功率仅1.7%。 实验室内，复宏汉霖的研发团队正在工作。受访者供图 1 敲开美国FDA大门 靠的不仅是“幸运” 一张美国FDA获批上市的注册证，无数药企竞相追逐的出海敲门砖，那一纸注册证背后，是号称全世界最严格的药品准入体系。刚刚跟FDA打过交手的复宏汉霖执行董事、首席执行官朱俊对此深有感触。 在加入复宏汉霖之前，朱俊有着跟肖申类似的经历，二十年职业生涯中，朱俊当过临床医生、跨国企业副总裁，有着丰富的新药临床试验设计和执行的经验，“在海外能做的事基本上做得差不多了，是时候回到国内，做点力所能及的事儿了。” 4月26日，复宏汉霖官宣其自主研发的抗癌药物汉曲优在美国获批上市，用于辅助治疗人表皮生长因子受体-2（HER2）过表达的乳腺癌、HER2过表达的转移性乳腺癌，以及HER2过表达的转移性胃腺癌或胃食管交界腺癌，成为顺利登上美洲大陆的第5款国产单抗药物。 正当业界为之雀跃欢呼之际，朱俊告诉记者，他不愿意复宏汉霖仅仅被视作一个 “幸运儿”。为了这个结果，他们努力了4年，那是不计投入的4年。 尽管已经历过中国、欧盟等市场监管机构的核查，但面对FDA，复宏汉霖还是零经验。自2020年开始，复宏汉霖药政注册、全球产品开发等多个部门组建起“攻坚小组”，负责大洋彼岸一线驻守：与FDA沟通、调整申报策略、更新项目节点、递交申报资料……经验在摸爬滚打中滚成巨大的雪球。但2022年底，在汉曲优上市申请递交的节点前夕，一盆冷水还是泼了下来。 在向FDA递交申请之前，汉曲优已经顺利开展了首个覆盖89个中心的国际多中心三期临床试验，并已获得了在中国、欧盟等国家的上市批准，但到了FDA，单就汉曲优究竟是否可以用已有的数据进行申报这一问题，讨论了足足两个月。朱俊回忆，虽然FDA觉得已有的数据不错，但说服力还不够——FDA认为，必须补充美国市场上在售的原研药物作为头对头参照。 抢滩新市场分秒必争。最后一次Pre-BLA（上市申请预沟通会）后，复宏汉霖马不停蹄生产了3个批次的产品，并新增开展了一项与美国在售原研药的对比研究，再次证明了汉曲优与美国在售的原研药品的相似性。就在团队想要喘一口气的间隙，他们再一次遭遇了FDA的“突击审查”。 复宏汉霖美国药政注册团队负责人严皓珩记得清楚，2023年除夕，凌晨，一封来自FDA的邮件躺进了邮箱，35个问题覆盖了临床和药学两大领域。当时团队基本都已回家或已在归途。“根据经验，FDA一般要求在5-10 天内回复，回复必须一语见地。“ 召集令即刻发出，天南地北的攻坚组成员在电话会议中相聚。从除夕到大年初六，几十号人一起讨论、斟酌、逐句敲定英语描述。最后那天，会议长达6个小时，仿佛一场马拉松，漫长到严皓珩几乎不能承受，“逐字逐句核对完所有回复和数据后，整个人都虚脱了。” 1月30日，FDA规定的最后期限，一封回复邮件顺利发出。严皓珩猜测，大概因为材料做得不错，双方的信任迅速建立起来。不到两周，汉曲优的上市申请即获得受理，这款国产抗癌药，终于拿到了登陆美洲大陆的号码牌。 药物生产车间里，工作人员正在调试设备。受访者供图 2 数据决定命运 每一组患者数据都经得起审视 进入上市待审批阶段之后，决定一款新药的命运走向的，是那些“冷冰冰”的数据。 在肖申印象中，未进入电子化的年代，一个创新药的注册申请资料就能堆满一间不到40平米的办公室。临床数据采集的合法性、准确性，完整性乃至研究者的资质都会成为关注的对象，如同精密嵌合的榫卯，互相构成佐证药品“安全有效”的证据：临床数据真实性是否存疑？对患者的处理是否反映了研究人员的水平，代表了医学领域的最新进展？当地研究人员水平又是否会导致临床数据的偏差？一旦这块“铁板”产生裂缝，结果就可能变得晦暗。 “每一组看似没有温度的数据背后，都是一个活生生的人，一款药，批与不批，关系着成千上万患者的命运，如何才能做出最恰当的决定？‘相信科学’是FDA的最高准则，数据是‘科学’最好的代言人。”在FDA担任新药审评专家期间，肖申最关心的是药物的临床价值。 价值的证明方式，精确到“每一位患者”。临床入组病人少则两三百例，多则几千例。为了保证药物确实的安全，有效，病人的数据常常是要一页一页地去审核。最后他们要将浩瀚的资料凝练成几十页的文件：写明问题、意见，使其成为支撑FDA决策的坚实证据。 汉曲优当然也经历了这个被“严格审视”的过程。“FDA在查阅临床资料之后，一般会随机抽取2-3个临床研究中心进行数据核查，但针对汉曲优的临床中心现场核查数量增至4个。” 最后一个接受核查的中心是国内的哈尔滨医科大学附属肿瘤医院，这一站，给每一个参与者都留下了深刻记忆。 哈尔滨医科大学附属肿瘤医院共入组近200名患者，检查员随机询问，事无巨细。出乎检查员意料的是，主导了临床试验的医生对答如流，每一个患者的数据都严丝合缝地跟记录对上了。 “您是怎么做到对每个患者的情况记忆犹新的？”检查员问。 “这些临床受试者都是我的患者，我用心用力关注我的患者，亲眼看到了他们从试验中受益，我就记得住。希望这个产品能带到美国去，让你们的患者也一样获益。” 哈尔滨医科大学附属肿瘤医院的临床医生如此回复。 这个瞬间，击中了检查员团队和临床医生出身的朱俊——一切为了患者，正是药企、临床研究者和监管机构的初心。 复宏汉霖的生产车间，工作人员正在培养细胞。受访者供图 几乎在同一时段开展的，还有汉曲优生产现场的许可核查，这一阶段由FDA药学专家组负责，“质量稳定”是这场大考的核心。为了这“临门一脚”，准备工作提前半年开始。 复宏汉霖总裁黄玮回忆，为了尽可能“知己知彼”，复宏汉霖邀请了一支有FDA实践检查经验的第三方团队模拟审查过程，一支负责现场核查的专项团队同时组建起来，负责在繁杂的资料中迅速定位到问题的答案。“五个月内，五轮模拟审查，汉曲优的产品信息、公司的研发管线等一切可能涉及的内容被分割成不同的专题，最终形成的PPT数量多达1637份。” 2023年7月26日，黄玮期待又紧张的那一天终于到来，四位FDA的检查人员抵达复宏汉霖位于松江的生产基地。8天，企业的生产体系、生产流程、实际操作、仓储及质量体系都将被严格审视。每天都有数百个问题等待解答，问题的细化程度，令他们精确地感知到FDA的要求：每一瓶药都要像“实验室”里生产的那样，安全、无误。FDA现场审核的专家甚至在现场检查过程中查看了垃圾箱。这并非刁难，黄玮知道，垃圾箱里的细节往往能反映出企业生产操作的规范性。 在现场核查的最后一天，黄玮曾小心翼翼地询问了FDA主审官对整个检查流程的评价，高度的赞扬穿透紧绷的气氛：One of the best（最棒的）, just keep doing what you're doing.Don't change a thing（继续保持，不要改变任何事情）。 时值上海最燥热的时节，那个夏天熬过的夜永远留在了黄玮的记忆里。此时，黄玮知道，汉曲优距离最终获批上市的距离，已经不远。 3 聚焦临床问题 不是所有的创新药都有未来 美国FDA官网图 不是每款新药，都能走到获批那一步。在肖申长达20年的新药审评生涯中，经手的新药临床审评数量上千，但走到最后，最终成功获批的新药不过十余个。在他眼里，这便是创新的宿命，并非所有创新药都会有未来。 什么药物会更受监管方青睐？肖申依据经验总结了答案：具有更高临床价值，能够真正满足临床需求的药物。“FDA对目前市场上已有同类治疗药物的新药申请会越来越严苛，只有后续在安全、有效性方面有差异化的同类产品才会真正得到FDA的青睐。；而对于目前可以填补临床空白的治疗药物，审评标准则会相对宽松。” 在游向大洋彼岸这条路上，让一些创新药企声消烟灭的原因之一，是缺乏对规则的认识。“很多药企对FDA的审评规则比较陌生，缺乏专业的注册团队，没做好背景调查和充分沟通，造成了不少财政上，时间上的浪费。”肖申遇到过类似的案例：在他离开FDA前的2019年，国内有家药企在已有了不错的临床数据的前提下，仅仅为了拿到FDA一期临床试验的批件，又重复开展了多项不必要的动物毒理实验，浪费了几百万经费，申请流程也一再推迟；还有药企因为没有按照FDA的要求，花费大量资金和时间设计完成的早期临床探索试验并不能完全支持药物上市所必须开展的后期关键临床试验，从而导致了财政，时间等方面的重大损失。 难以忽略的巨额经费，更是新药开发过程中难以逾越的“高山”。多位受访人士反馈，一款新药从临床开发阶段开始到结束（包含三期临床试验以及一个关键国际多中心三期试验）往往耗资上亿。“肿瘤新药入组患者数量要求相对较低（200~300人），所需开发资金一般在2亿元以内；心血管、糖尿病新药要求入组的患者数以千计，全程研发经费常常要在5亿元以上。许多药企做到一半，资金烧光，不得不退出。” 2024年4月26日，2时29分，睡梦中的朱俊被床头手机新消息的提示音唤醒。那是一则他等候已久的消息——从美国前线传回捷报：汉曲优批了。看到信息的那一刻，朱俊的心开始狂跳——“可以切蛋糕了！” 这几乎是每个冲击国际医药市场的中国药企最期待体验的心情。随着获批消息在业内发酵，朱俊的微信被祝贺填满。眼下，各个行业协会已经发来邀请，希望他能够分享应对FDA检查的经验。 走出去，这条路注定不会一帆风顺，但跟二十年前不同，如今的中国创新药企们，早已不再是毛头小子了。 【转载声明】本文转载自“人民日报健康客户端”。 同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓

Phanes’ PT217 is a delta-like ligand 3 (DLL3) and a cluster of differentiation 47 (CD47- targeting bispecific antibody. Image Credit: Huen Structure Bio / Shutterstock. The US Food and Drug Administration (FDA) has granted an orphan drug designation to Phanes Therapeutics’ PT217 in neuroendocrine carcinoma (NEC) indication. This is the second orphan drug designation the therapy has received from the FDA. In 2022, PT217 received the designation for the treatment of small cell lung cancer (SCLC). The orphan drug status gives sponsors tax credits from clinical trials, exemption from user fees, and a potential seven years of market exclusivity for the therapy after approval, compared to the usual five years. PT217 is a delta-like ligand 3 (DLL3) and a cluster of differentiation 47 (CD47)-targeting bispecific antibody. Phanes is investigating the therapy in patients with advanced or refractory cancers expressing DLL3, including SCLC, extrapulmonary NECs, and large cell neuroendocrine carcinoma of the lung (LCNEC). The Phase I SKYBRIDGE trial (NCT05652686) is evaluating the safety, tolerability and pharmacokinetics of PT217 in combination with Roche’s PD-L1 therapy Tecentriq (atezolizumab). Multiple pharmaceutical companies have invested in the development of bispecific antibody therapies . Earlier this month, Merck & Co (MSD) unveiled plans to acquire a CD3 and CD19-targeting T cell engager bispecific antibody, CN201, from Curon Biopharmaceutical. The deal is worth approximately $1.3bn in upfront and milestone-based payments. It is expected to close in Q3 this year. In May, Johnson & Johnson (J&J) paid $1.25bn to acquire global rights for Numab Therapeutics’ IL-4R and IL-31-targeting bispecific antibody. The therapy is being evaluated as a treatment for atopic dermatitis in a Phase I trial (NCT05859724). See Also: AstraZeneca wins approval for Imfinzi in NSCLC perioperative setting Hoth and Aronnax partner for HT-KIT cancer therapy development Other therapies in Phanes’s pipeline are a CD73-targeting monoclonal antibody PT199, a Claudin 18.2 (CLDN18.2), and the CD47-targeting bispecific antibody PT886. The company is evaluating PT199 as a combination treatment with BeiGene’s Tivimbra (tislelizumab) for solid tumours in a Phase I MORNINGSTAR trial (NCT05431270). The bispecific antibody PT886 is being trailed in combination with MSD’s Keytruda (pembrolizumab) in a Phase I/II TWINPEAK study (NCT05482893). The trial is expected to enrol approximately 114 participants with either unresectable or metastatic gastric adenocarcinoma, gastroesophageal junction (GEJ) adenocarcinoma, and pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC).

8 月 13 日，NMPA 官网批件信息显示，第一三共递交的德曲妥珠单抗（受理号：JXSS2300089）新适应症上市申请已获得批准，单药适用于 HER2 阳性成人胃或胃食管结合部腺癌患者三线治疗。德曲妥珠单抗（DS-8201，Enhertu）是一款靶向 HER2 的抗体偶联药物（ADC），由第一三共与阿斯利康联合开发和商业化。 截图来源：NMPA官网 德曲妥珠单抗于 2023 年 2 月首次在国内获批，单药用于治疗不可切除或转移性 HER2 阳性成人乳腺癌患者，这些患者既往接受过一种或一种以上抗 HER2 药物治疗。2023 年 7 月，该药再次在国内获批，单药适用于治疗不可切除或转移性 HER2 低表达成人乳腺癌患者，这些患者既往在转移性疾病阶段接受过至少一种系统治疗的，或在辅助化疗期间或完成辅助化疗之后 6 个月内复发。 本次是德曲妥珠单抗在国内获批的第 3 项适应症，单药适用于治疗既往接受过两种或两种以上治疗方案的局部晚期或转移性 HER2 阳性成人胃或胃食管结合部腺癌患者。此前该申请曾被 CDE 纳入优先审评。 根据 Insight 数据库，第一三共和阿斯利康已在国内完成一项单臂、非随机化的 2 期临床研究（DESTINY Gastric06），该试验旨在评估德曲妥珠单抗单药治疗既往接受过两种或两种以上治疗方案的 HER2 阳性局部晚期或转移性胃腺癌或食管胃结合部（GEJ）腺癌患者的安全性和有效性。 在 2023 年 ESMO 大会上，研究人员曾公布了该 2 期临床的试验结果。数据显示，接受德曲妥珠单抗治疗的患者，由独立审评委员会 (IRC) 评估的客观缓解率 (ORR) 为 28.8%（试验的主要终点）。试验的次要终点方面，患者的中位反应持续时间（mDOR）为 7.9 个月，中位无进展生存期（mPFS） 为 5.7 个月，中位总生存期（mOS ）为 10.2 个月，由研究者评估的 ORR 为 35.6%。 研究认为，初步分析显示，德曲妥珠单抗对中国 HER2 阳性晚期胃腺癌或食管胃结合部腺癌患者具有临床意义、持久的客观反应和可控的安全性，并且与 DESTINY-Gastric01 研究 (在日本/韩国此类患者中开展的临床试验) 的结果一致。 DESTINY Gastric06 研究总览图 截图来自：Insight 数据库官网 德曲妥珠单抗是第一三共和阿斯利康旗下重磅 ADC 药物。自 2019 年首次获批以来，该药已在美国、日本、欧盟、中国多个国家和地区获批上市，适应症领域涵盖 HER2 阳性乳腺癌、HER2 阳性胃癌、HER2 低表达乳腺癌、HER2 突变非小细胞肺癌、HER2 阳性实体瘤。 在获批适应症和地区不断扩展的同时，德曲妥珠单抗的销售额也是逐年上涨。2023 年，德曲妥珠单抗全球销售额超 27 亿美元，同比增长率高达 70.82%。而根据第一三共近期发布的 2024 第一季度（4-6 月）财报，德曲妥珠单抗在今年 4 -6 月的全球总销售额达到 8.31 亿美元（1296 亿日元），同比增长 58.6% 。第一三共预计在 2024 财年，该产品销售额将突破 30 亿美元大关，达到 32.61 亿美元。  值得一提的是，今年 4-6 月，德曲妥珠单抗中国地区的收入达到了 1.175 亿元人民币（24 亿日元），同比增长 159.5%。随着本次新适应症的获批，德曲妥珠单抗在国内的收入将有望持续放量。 德曲妥珠单抗历年销售额 截图来自：Insight 数据库官网 封面来源：企业 Logo 免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。 PR 稿对接：微信 insightxb 投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn 多样化功能、可溯源数据…… Insight 数据库网页版等你体验 点击阅读原文，立刻解锁！