Sacituzumab tirumotecan

点击蓝字,立即关注 FOLLOW US 近日，一项备受关注的肺癌联合用药III期临床研究被按下暂停键。与此同时，中国创新药企的一款同类产品却刚刚交出亮眼成绩单。在ADC药物狂飙突进的年代，这两件事放在一起，值得我们好好聊聊。 01 一项重磅联合疗法研究的提前终止 6月初，国际医药巨头默沙东与吉利德联合宣布，提前终止Trodelvy（一款靶向Trop2的ADC药物）与默沙东明星PD-1抑制剂Keytruda（K药）联合用于一线治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的III期临床研究——KEYNOTE-D46/EVOKE-03。 这项研究针对的是PD-L1高表达（TPS≥50%）的初治转移性非小细胞肺癌患者，原计划要到2027年才能完成主要数据收集。是什么让两大药企决定提前"止损"？ 独立数据监测委员会在审查了当前的无进展生存期（PFS）最终分析和总生存期（OS）中期数据后给出了建议：联合用药组虽然在延缓疾病进展方面观察到了一定趋势，但未达到统计学意义上的显著差异；而想要在接下来的随访中观察到总生存期的显著获益，可能性也不大。 好消息是，联合用药没有发现新的安全性问题——这明确指向了一个结论：不是安全性问题，而是疗效确实不够看。 02 科普小课堂：ADC是个啥？ 在聊清楚这件事为什么重要之前，不妨先简单科普一下什么是ADC。 ADC全称抗体偶联药物（Antibody-Drug Conjugate），江湖人称"魔法子弹"。它的设计思路非常精妙：通过一个"导航系统"（单克隆抗体）精准识别肿瘤细胞表面的特定蛋白，再 tether 上一颗"炸弹"（细胞毒性药物，也叫载荷/payload），中间用一根"保险绳"（连接子/linker）拴住。 理论上，ADC进入体内后，抗体部分负责带路，找到癌细胞并与之结合，然后整体被癌细胞"吃掉"。进入癌细胞内部后，连接子断裂，释放出毒性载荷，从内部炸死癌细胞。 这种"精准制导"的设计，本意是让药物主要杀伤癌细胞，减少对正常组织的伤害。但现实世界往往比设计图纸复杂得多——连接子太不稳定，药物可能在到达肿瘤之前就提前"松绑"，导致炸弹在血液循环中提前释放，不仅增加了全身毒性，还削弱了到达肿瘤的药物剂量。 03 Trodelvy的困境：两次折戟，问题出在哪？ 其实，这不是Trodelvy在肺癌领域的第一次失利。 早在这次一线治疗研究之前，Trodelvy在二线非小细胞肺癌的EVOKE-01研究中就已经碰壁——对比传统化疗药物多西他赛，未能显示出显著优势。 如果我们仔细复盘EVOKE-01的数据，就能发现一些端倪，也能理解为什么这次的联合用药研究同样走不通： 首先，疗效衰减明显。 研究预设Trodelvy能将患者的死亡风险降低约25%（HR=0.75），但实际观察到的数值为0.84，随着随访时间延长甚至进一步恶化到0.89。这说明Trodelvy可能能带来短暂的肿瘤控制效果，但难以转化为真正的生存获益。 其次，免疫治疗应答者反而"拖后腿"。 在亚组分析中，那些此前对免疫治疗有应答的患者，使用Trodelvy后的表现反而更差（HR=1.09）；而对免疫治疗无应答的患者，数据相对好一些（HR=0.75）。这个反直觉的现象说明，Trodelvy的加入某种程度上"稀释"了免疫治疗的优势效果。 第三，肿瘤缓解数据并不漂亮。 Trodelvy组的客观缓解率（ORR）只有13.7%，甚至低于化疗组的18.1%；中位无进展生存期（mPFS）方面，4.1个月对比3.9个月，几乎可以说是没有差异。 第四，安全性问题突出。 约50%的患者出现严重中性粒细胞减少（≥3级），约10%出现严重腹泻。如此高的血液学毒性和胃肠道毒性，提示药物的连接子可能不够稳定，导致载荷提前释放，一方面让患者承受了更多副作用，另一方面到达肿瘤组织的有效药物浓度反而不足。 此外，Trodelvy使用的载荷是SN-38，这种拓扑异构酶I抑制剂虽然在三阴性乳腺癌和尿路上皮癌中表现尚可，但对非小细胞肺癌的杀伤力似乎并不理想。 把这些因素综合起来，再看这次的一线联合用药研究：研究对象是PD-L1高表达（TPS≥50%）的人群，而这恰恰是K药单药疗效最强的领域。在EVOKE-01中，免疫应答亚组就已经出现了"反向稀释"效应，到了K药"主场"的一线高表达人群中，Trodelvy能带来的额外获益空间自然就更小了。再加上其本身偏窄的治疗窗口和安全性负担，这次提前终止，其实在意料之中。 04 中国创新药的高光时刻：Sac-TMT做对了什么？ 就在Trodelvy遭遇滑铁卢的同时，科伦博泰旗下靶向同样靶点（Trop2）的ADC药物Sac-TMT（也称SKB264/MK-2870）却传来了好消息。 其在中国开展的OptiTROP-Lung05研究中，Sac-TMT联合K药用于一线PD-L1阳性（TPS≥1%）的非小细胞肺癌患者，结果显示：联合用药组相较于K药单药组，疾病进展或死亡风险降低了65%（HR=0.35）。虽然中位PFS数据尚未成熟，但这一降幅已经显著超越了既往经典联合治疗研究所达到的水平。 更"聪明"的是研究设计——不同于EVOKE-03只纳入PD-L1高表达（TPS≥50%）患者，OptiTROP-Lung05研究覆盖了所有PD-L1阳性人群（TPS≥1%），其中PD-L1低/中表达（TPS 1-49%）和高表达（TPS≥50%）的患者比例约为四六开。亚组分析显示，PD-L1低/中表达亚组的获益更为突出。 这恰恰打在了K药的"软肋"上——K药单药在PD-L1低/中表达人群中的疗效相对有限，联合一个强力搭档才有更大的改善空间。 05 从分子设计看差异：为什么Sac-TMT更强？ 两款药物靶向同一个靶点，联合的是同一个免疫治疗药物，为何结果天差地别？答案藏在分子设计里。 更稳定的连接子： Sac-TMT的连接子在体内更不容易提前断裂，这意味着载荷能在血液循环中保持"栓牢"状态，直到抵达肿瘤组织才释放。带来的直接好处有两个：一是血液中游离的载荷浓度更低，全身毒性（尤其是骨髓抑制和腹泻）显著减少；二是更多药物被递送到肿瘤内部，杀伤效率更高。 更强的载荷： Trodelvy使用的是SN-38，Sac-TMT则采用了代号为KL610023的载荷——这是一种贝洛替康衍生物，同样靶向拓扑异构酶I，但细胞杀伤效力更强，半衰期也更长。 这种设计理念的差异，直接反映在安全性数据上：Sac-TMT的血液学毒性和腹泻发生率远低于Trodelvy，其主要毒性表现为与靶点相关的"在靶毒性"，临床管理难度更小，患者的用药体验和治疗依从性自然也更好。 简单来说，Trodelvy像是"导航系统还行但炸弹容易半路掉链子"，而Sac-TMT则是"导航精准、炸弹给力且保险绳更牢靠"。 06 默沙东的ADC版图：Sac-TMT的地位为何愈发重要？ 默沙东围绕K药打造的联合用药矩阵中，ADC是重要的战略方向。除了科伦博泰的Sac-TMT，2023年默沙东还与日本第一三共达成了一笔高达220亿美元的重磅合作，涉及HER3-DXd、I-DXd和R-DXd三款药物。 但从目前的开发进展来看，Sac-TMT的重要性正在不断攀升： HER3-DXd虽然在治疗奥希替尼耐药后的EGFR突变非小细胞肺癌的III期研究中PFS达到了主要终点，但出现了2例致命的间质性肺炎（5级ILD），今年5月已主动撤回上市申请。这一安全性挫折显然影响了其后续开发节奏。 I-DXd目前主要集中在小细胞肺癌和前列腺癌领域的探索，在非小细胞肺癌方面仅有早期临床数据。 R-DXd的开发重心则在卵巢癌领域。 此外，虽然默沙东也在参与第一三共/阿斯利康的T-DXd（靶向HER2的ADC）联合K药在肺癌领域的DESTINY-Lung06和TROPION-Lung08研究，但这些试验的主导权在第一三共/阿斯利康手中，T-DXd也并不在默沙东自己的产品矩阵内。 此消彼长之下，Sac-TMT几乎成了默沙东在一线非小细胞肺癌领域最倚重的ADC伙伴。 目前，默沙东已经布局了两项以"K药+Sac-TMT"为核心的III期大临床： TroFuse-007：针对PD-L1高表达（TPS≥50%）的转移性非鳞状非小细胞肺癌患者，预计2028年完成； TroFuse-023：针对转移性鳞状非小细胞肺癌患者的维持治疗，覆盖所有PD-L1表达水平。 这两项研究瞄准的都是一线非小细胞肺癌的大适应症人群，足见默沙东对这一组合的信心。值得注意的是，全球III期设计并未采用中国研究中PD-L1 TPS≥1%的入组标准，而是分别针对特定人群精准出击——这或许既是对两款药物协同效应的信心，也是在K药核心适应症专利到期日渐临近的背景下，未雨绸缪、巩固优势的策略考量。 07 这对行业意味着什么？ Trodelvy在肺癌领域的连续失利，并不意味着ADC这条路走不通，而是提醒我们：ADC不是简单的"抗体+毒素"拼盘，连接子的稳定性、载荷的选择、适应症的差异化定位，每一个细节都决定成败。 对中国创新药企而言，Sac-TMT的成功是一个极具意义的信号。它证明中国本土研发的创新药物，在分子设计和临床开发策略上，完全有能力做到全球领先水平，甚至在同靶点竞争中后来居上。 与此同时，这一事件也在重塑一线非小细胞肺癌的未来竞争格局。随着K药专利悬崖的逼近，默沙东迫切需要找到能够延长其产品生命周期的黄金搭档。在这个叙事中，Sac-TMT正从"重要选项"逐步走向"C位主角"。 在ADC药物竞争日趋白热化的今天，科学设计的力量正在重新定义谁是真正的赢家。 免责声明 本公众号专注收集发布全球生物医药行业资讯。本文仅作信息交流之目的，本文中所涉及的信息旨在科普，部分内容为AI生成，文中观点仅具有参考价值，不对所包含内容的准确性、可靠性或者完整性提供任何明示或暗示的保证。 亿药前谈 扫描二维码， 关注更多生物医药资讯

PREFACE 前言 TROP2 ADC赛道再次迎来“同一靶点，不同命运”的分化大戏。 一边是吉利德与默沙东联手推进的Trodelvy + Keytruda（K药）在一线肺癌III期试验EVOKE-03中止，另一边则是科伦博泰的Sac-TMT（芦康沙妥珠单抗）联合K药在OptiTROP-Lung05中交出几乎“碾压式”的无进展生存期（PFS）成绩单，疾病进展或死亡风险降低约65%。与此同时，第一三共与阿斯利康的Dato-DXd仍在一线肺癌谨慎推进，尚未完全揭晓终局。 图源：吉利德官网 对比更鲜明的在于，吉利德以约210亿美元总价收购Immunomedics，将Trodelvy纳入麾下；Dato-DXd则是继DS-8201后，阿斯利康以60亿美元总包从第一三共引进的ADC；而默沙东仅以4700万美元预付款及14亿美元总价，就从科伦博泰手中买下了Sac-TMT。 如今，估值截然不同的三款产品分别迈入了失败、突破与观望的三种境地，TROP2 ADC赛道也在多靶点、多payload的竞争中，滑向了未知。 01 吉利德，困在Trodelvy之中 Trodelvy可以说是一场“高价收购+高期待落空”的典型案例。 2020年，吉利德以210亿美元收购Immunomedics，成功拿下当时头顶“全球首款TROP2 ADC”光环的Trodelvy，并成为吉利德在肿瘤领域“弯道超车”的关键一跃。 收购初期，Trodelvy确实凭借ASCENT研究中的颠覆性疗效，确立了其在三阴性乳腺癌（TNBC）后线治疗中的地位，并顺利拓展至HR+/HER2-转移性乳腺癌和晚期尿路上皮癌。 但对于210亿美元的估值而言，仅靠乳腺癌的盘子显然对不起吉利德的付出，Trodelvy终归要“进军”规模最大的肺癌市场，可Trodelvy在肺癌领域的探索，可谓充满了跌宕。 2023年的II期数据显示，Trodelvy与K药联用一线治疗转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的结果喜人，PD-L1高表达患者的客观缓解率（ORR）达69%，疾病控制率（DCR）达86%。 吉利德自然也雄心勃勃地推进了单药及联合疗法在肺癌领域的III期试验。 可惜，2024年，Trodelvy作为单药挑战多西他赛用于二线非鳞状NSCLC的III期EVOKE-01研究宣告失败，未能达到总生存期（OS）的主要终点；如今，Trodelvy联合K药一线治疗PD-L1高表达转移性NSCLC患者的EVOKE-03研究，因PFS改善未达统计学意义，被建议提前终止研究。 此外，Trodelvy在HR+/HER2-乳腺癌一线治疗、 转移性尿路上皮癌后线治疗及转移性胃食管腺癌后线治疗中，都曾遭遇失败。 2025年，Trodelvy全年销售额近14亿美元，同比增长6%，从上市以来的增速来看，Trodelvy要想回本，可谓遥遥无期。 Trodelvy在NSCLC中只剩一项II期临床仍在推进，主要探索Trodelvy与Domvanalimab（抗TIGIT单抗）+Zimberelimab（PD-1单抗）的联用方案。 尽管吉利德反复强调，此次挫败不会影响Trodelvy在TNBC以及高危辅助治疗（ASCENT-05）等其他正在进行的临床研究，且吉利德也在积极寻找下一代ADC接棒产品，比如通过50亿美元收购Tubulis，获得其下一代ADC技术平台及靶向NAPI2B的Tub-040。 但在TROP2 ADC这个赛道上，Trodelvy正在承受分子设计代差所带来的根本劣势。 02 中国资产正在打破“高疗效-低估值”的错配 对比来看，Trodelvy采用SN-38（伊立替康活性代谢物）作为payload，DAR约7.6。但SN-38的毒性窗口并不宽。而Sac-TMT与Dato-DXd均采用拓扑异构酶I抑制剂（DXd类或类似结构）。 而在linker选择上，Trodelvy采用的是较为传统且相对不稳定的可水解连接子，科伦博泰的Sac-TMT则采用了稳定性更高、对pH值敏感的可裂解连接子。 ASCO上公布的数据显示，Sac-TMT联合K药组的≥3级不良事件虽有55.3%，但有效避开了Trodelvy的腹泻问题和Dato-DXd的整体间质性肺病（ILD）隐患（≥3级仅2.9%），且未出现因毒性导致的治疗终止。 第一三共的Dato-DXd则采用了高度稳定的四肽连接子，搭载大名鼎鼎的DXd毒素，但为了追求安全性，将DAR值降到了极低的4。这种设计虽然大幅降低了全身系统性毒性，但其在肺癌临床中的疗效也受到了莫大的限制：如TROPION-Lung01研究中，mPFS从3.7个月提升至4.4个月，OS的HR仅为0.94。 图源网络 临床设计方面，吉利德的EVOKE-03研究严格限定在PD-L1 TPS≥50%的高表达NSCLC人群，这是一个对K药单药高度敏感的群体，叠加Trodelvy带来的获益空间本就有限。 而科伦博泰的OptiTROP-Lung05研究全面覆盖了PD-L1阳性（包括中低表达和高表达）的患者群体，联合治疗组PFS尚未达到，对照组5.7个月，总的HR达0.35，低表达亚组中HR值低至0.28，高表达亚组中也跑出了惊艳的结果（HR 0.47）。 Dato-DXd的肺癌开发策略则包括与PD-1/PD-L1、化疗及其他药物组合，试图从非鳞NSCLC、驱动基因阴性患者等人群中找到最优切口。但Dato-DXd面对的主要是第一三共ADC产品共有的毒性问题，如ILD风险。 目前Sac-TMT的适应症拓展得最广，默沙东正在推进多达17项全球III期研究，覆盖乳腺癌、肺癌、妇科肿瘤及胃肠/泌尿系统肿瘤等。Dato-DXd在肺癌领域还有8项III期临床正在展开，而Trodelvy的适应症探索集中在乳腺癌和尿路上皮癌两大确定性更高的领域。 另一方面，从前文提到三款ADC产品的交易金额也可以看出，过去中国资产遭遇过许多这种“高疗效-低估值”的错配，这也是国内药企目前拓宽BD窗口的核心驱动力。 国产分子用国际顶尖的数据一步步证明了自身研发实力，但在国际定价权与资本支持的溢价上，我们依然处于等待被全面重新锚定的前夜。 03 “ADC现在的开发趋势是找新payload、多payload、多靶点组合。”一位资深行业BD人员在谈及ADC未来演进时指出。 此前在bioSeedin柏思荟主办的BIOS大会上，业内高管也在围绕“下一代ADC选择策略”的话题讨论中指出：国内ADC创新已经从单抗平台向双抗/三抗ADC、双毒素ADC、免疫刺激抗体偶联物（ISAC）等多元方向跃迁。 这一趋势在TROP2靶点上也体现得淋漓尽致。 在双靶点ADC方向上，中国药企可谓进度飞快： 康宁杰瑞自研的JSKN016，作为全球首个进入III期临床的HER3×TROP2双靶点ADC，正针对TNBC、NSCLC等13项适应症全速铺开；康方生物的AK146D1将TROP2与Nectin-4这两个已在尿路上皮癌中得到验证的靶点叠加，利用双抗平台期望超越现有的单靶ADC疗效；信达生物的IBI3022则锁定了TROP2×B7-H4，旨在通过B7-H4在妇科肿瘤中的高表达和空间互补性，曲线突围。 图源：智慧芽新药数据库 在载荷机制的创新上，安斯泰来的ASP-2998则代表了ISAC的最新方向，其通过将TROP2抗体同时偶联TOP1抑制剂和STING激动剂，试图在一款分子上实现“直接化疗杀伤+激活固有免疫”的双重打击；康弘生物的KH815则通过其自研的双载荷平台，联合搭载TOP1抑制剂与转录阻断剂（RNA聚合酶II抑制剂），切断肿瘤细胞的耐药通路。 图源：同上 TROP2早已成为ADC领域最拥挤的靶点之一，而随着化疗、免疫治疗、靶向药和ADC不断交叉组合，一款ADC药物真正要面对的是“应该用在谁身上、排在哪一线、能不能延长OS、毒性是否值得”这样更切实具体的问题。 这也是为什么当前的投资人和MNC面对层出不穷的新分子设计时，也在采用一种更加审慎、务实的评估框架，优先关注能解决明确临床痛点（如ADC耐药后进展、实体瘤异质性）并具备扎实临床获益证据（PFS/ORR提升、安全性可控）的项目。 科伦博泰能够脱颖而出，正是在这两点上做到了吉利德达不到的程度。康宁杰瑞、康方等企业则在接棒科伦博泰，将TROP2 ADC引入新一程竞争。 推文用于传递知识，如因版权等有疑问，请于本文刊发30日内联系医药速览。 原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。 ©2021 医药速览 保留所有权利 往期链接 “小小疫苗”养成记 | 医药公司管线盘点  人人学懂免疫学| 人人学懂免疫学（语音版） 综述文章解读 | 文献略读 | 医学科普|医药前沿笔记 PROTAC技术| 抗体药物| 抗体药物偶联-ADC 核酸疫苗 | CAR技术| 化学生物学 温馨提示 医药速览公众号目前已经有近12个交流群（好学，有趣且奔波于医药圈人才聚集于此）。进群请扫描上方二维码，备注“姓名/昵称-企业/高校-具体研究领域/专业”，此群仅为科研交流群，非诚勿扰。 简单操作即可星标⭐️医药速览，第一时间收到我们的推送 ①点击标题下方“医药速览”   ②至右上角“...”  ③点击“设为星标