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编者按：长久以来，HER2低表达乳腺癌因缺乏有效靶向药物而长期被归入HER2阴性类别，近半数患者面临治疗选择有限的困境。随着以T-DXd、Dato-DXd等为代表的ADC药物在临床研究中的突破性进展，HER2低表达已正式成为一个独立的可靶向治疗亚型，重塑了乳腺癌的治疗格局。本文中，福州大学附属省立医院叶松青教授将系统梳理HER2低表达的定义、检测挑战与临床意义，回顾多项关键研究数据，并展望ADC药物未来发展的方向，旨在为临床实践提供参考，推动乳腺癌精准治疗的进一步深化。
从“二元”到“独立治疗靶点”：重新认识与检测HER2低表达
HER2表达是一个连续的变量，乳腺癌患者HER2低表达（HER2-low）的定义为IHC评分1+或2+且ISH阴性，超低表达（HER2-ultralow）定义为IHC 0伴≤10%癌细胞呈现微弱不完整膜染色[1]。HER2低表达的重新定义打破了乳腺癌的传统HER2阴阳二分法，使HER2低表达成为独立的治疗靶点。
需要明确的是，目前临床认为HER2低表达并非一个分子亚型，而是一个基于生物标志物、用于指导治疗策略的临床亚组。HER2阴性乳腺癌约占全部乳腺癌的70%-80%，其中40%-60%为HER2低表达，在HR阳性乳腺癌患者中占比为40%-65%，在HR阴性患者中则为23%-40%[2,3]。研究表明，HER2低表达患者组织学分级较低，Ki-67增殖指数较低，部分研究提示，在HR阳性亚组中，HER2低表达患者的总生存期可能优于HER2零表达患者，但不同研究结论尚存差异，其预后价值仍需更多前瞻性研究验证[4]。此外，现有证据显示，HER2低表达与HER2零表达患者对化疗、内分泌治疗或CDK4/6抑制剂的治疗反应未见统计学显著差异[5]。
HER2表达存在时空异质性，原发肿瘤与复发转移灶HER2状态可能不同，因此治疗过程中需动态评估。有研究揭示31%的患者呈现HER2表达动态转化，HER2超低表达（IHC >0且<1+）不一致现象（不一致性为21.8%）[6]。值得注意的是，转移灶的HER2状态可能比原发灶对T-DXd疗效的预测价值可能更优。基因组学分析显示，HER2低表达晚期乳腺癌最常见的突变基因为TP53、PIK3CA、ESR1，突变率分别为47.8%、37.1%、12.1%[7,8,9]。
HER2表达的检测需优化，传统IHC检测存在一致性问题，尤其在HER2低表达判读上，约30%的HER2低/超低表达样本存在病理学家间的判读差异，新一代检测技术（如定量检测、多基因panel检测）正在探索中，更精准识别HER2低表达患者，以减少假阴性或假阳性。AI辅助显著提升病理医师判读一致性和准确性——尤其在区分HER2零表达与超低表达的临界区域，有效降低诊断错误率。将AI整合至常规临床诊断流程，有望优化乳腺癌患者的精准治疗选择。
ADC突破治疗困局：开启HER2低表达晚期乳腺癌精准时代
长期以来，HER2低表达乳腺癌因缺乏有效的靶向治疗，在临床上通常被归入HER2阴性范畴，这导致HER2阴性近一半以上HER2低表达mBC面临治疗困局，HR阳性患者在使用CDK4/6i进展后，后线治疗选择匮乏，缺乏标准方案。TNBC（HR-/HER2-）患者系统治疗以化疗方案为主，一线治疗失败后，后线化疗与免疫治疗疗效欠佳，无论HR+还是HR-，HER2阴性晚期乳腺癌后线中位PFS不足6个月。
近年来，抗体偶联药物（ADC）的突破性进展彻底改变了这一局面。以德曲妥珠单抗（T-DXd）和Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）为代表的ADC药物，通过一系列关键临床研究，成功为这类患者打开了精准治疗的新大门。2022年ASCO上公布并且在新英格兰杂志同期发表的DESTINY-Breast04（DB-04）研究，重新定义了该类患者的治疗标准，改写了HER2低表达乳腺癌治疗史。
这项III期临床试验结果证实，与医生选择的化疗方案相比，T-DXd能为既往接受过治疗的不可切除或转移性HER2低表达乳腺癌患者带来显著的生存获益[10]。DB-04研究纳入患者均接受过化疗，超70%的HR+患者接受过CDK4/6i治疗，结果显示，在HR+/HER2低表达mBC患者中mPFS 10.1个月，OS接近2年（23.9个月）。 T-DXd治疗HR-/HER2低表达mBC患者中位PFS和OS分别为8.5个月和18.2个月，无论患者的激素受体（HR）状态是阳性还是阴性，T-DXd均能显著降低疾病进展或死亡风险。这一结果打破了HER2二分类（阳性/阴性）的传统治疗模式，正式确立了“HER2低表达”作为一个新的、可靶向的治疗亚型，开创HER2低表达治疗新时代。基于此，国内外指南推荐T-DXd作为HER2低表达晚期乳腺癌的优选治疗，T-DXd已在中国获批相应适应症并被纳入国家医保目录，极大地提升了药物的可及性。
聚焦HR+/HER2-（包括低表达）晚期乳腺癌的TROPION-Breast01（TB-01）研究，探索了靶向Trop-2的ADC药物Dato-DXd在内分泌治疗进展后的患者中的价值[11]。数据显示，Dato-DXd相比化疗，能将患者的中位无进展生存期从4.9个月显著延长至6.9个月。更引人注目的是中国队列数据：在中国患者中，Dato-DXd组的中位无进展生存期达到8.1个月，客观缓解率为38.6%，均显著优于化疗组的4.2个月和17.9%。在中国患者中疗效似乎更加突出，几乎翻一倍，并且相较于化疗有更低的毒副反应[12]。Dato-DXd为中国HR阳性晚期乳腺癌患者提供了一个高效且耐受性更佳的新选择。
TROPiCS-02研究同样针对的HR+/HER2-的晚期乳腺癌患者。这些患者此前都已接受过内分泌治疗、CDK4/6抑制剂治疗以及至少2-4线针对转移性疾病的化疗，属于治疗选择有限、预后较差的人群。主要结果显示：SG（戈沙妥珠单抗）vs. 化疗中位PFS改善1.5个月（5.5个月 vs 4.0个月，HR 0.65）；中位OS改善3.2个月（14.4个月 vs 11.2个月，HR 0.79），死亡风险降低21%[13]。SG在HER2低表达（IHC 1+或2+/ISH-）和HER2零表达（IHC 0）的患者亚组中均观察一致的生存获益。SG的疗效不受肿瘤Trop-2表达水平高低的影响，临床使用前无需常规检测该靶点[14]。研究显示，SG能比化疗更长时间地维持患者的整体生活质量和身体功能。
2025年ESMO报道的中国自主研发的Trop-2 ADC芦康沙妥珠单抗（sac-TMT）的3期多中心OptiTROP-Breast02研究显示，对于既往经治的局部晚期或转移性HR+/HER2-乳腺癌患者，芦康沙妥珠单抗疗效显著优于传统化疗。结果显示，芦康沙妥珠单抗组中位PFS：8.3个月，化疗组中位PFS：4.1个月。在中位随访7.4个月时，OS数据尚未成熟，但已显示出强烈获益趋势（HR=0.33）[15]。无论患者是HER2低表达还是HER2零表达，均能从芦康沙妥珠单抗治疗中显著获益。HER2低表达患者风险比（HR）：0.31，HER2零表达患者风险比（HR）：0.39。两组≥3级治疗相关不良事件发生率相似（62.0% vs 64.8%），最常见的是血液学毒性。芦康沙妥珠单抗组因不良事件停药的比例极低（0%），安全性可控。
其他ADC药物也正在HER2-low乳腺癌领域展开探索，包括: Trastuzumab-duocarmazine（SYD985），SHR-A1811，ARX788，维迪西妥单抗（RC-48, Disitamab vedotin）等。研究数据的背后，是晚期乳腺癌治疗模式的深刻变革，ADC药物正在重塑HER2低表达晚期乳腺癌治疗新标准[16,17,18,19]。
关于ER+/HER2低表达ABC的ADCs最佳给药顺序数据非常有限。鉴于治疗人群、试验结果和有限的交叉耐药性数据，2025年ABC8专家组认为T-DXd应早于其他ADC使用[20]。
2024年ASCO大会发布的DESTINY-Breast06（DB-06）研究首次探索T-DXd在更前线（化疗前）及HER2超低表达疗效，进一步拓展了受益人群，彰显了ADC药物在极低靶点表达水平下的治疗潜力。与标准化疗相比，T-DXd在HER2低表达患者和ITT人群中均表现出统计学显著性和临床意义的PFS改善，中位PFS由8.1个月提升到13.2个月，绝对值获益5.1个月。HER2超低表达组的研究结果与HER2低表达组的研究结果一致，中位PFS由8.3个月提升到13.2个月，绝对值获益4.9 个月[21]。
基于DB-06等研究的强有力证据，CSCO BC及NCCN等国内外权威指南已相应更新推荐。国家药监局（NMPA）于2025年12月底刚批准T-DXd用于治疗既往在转移性疾病阶段经一种或一种以上内分泌治疗进展的，不可切除或转移性激素受体（HR）阳性、HER2低表达或HER2超低表达成人乳腺癌患者。
2025年ABC8专家组认为T-DXd可作为HER2低表达ABC患者的一线细胞毒性治疗选择。在T-DXd和标准化疗之间进行选择必须权衡疗效、毒性、疾病负担和患者意愿[20]。
ADC药物为HER2低表达近半数乳腺癌患者提供了新的治疗机会，未来，需要进一步优化HER2低表达检测方法。精准检测是前提，此外，也应寻找ADC药物治疗反应的生物标志物或预后预测模型，以选择最佳优势获益人群，明确ADC最佳用药顺序。ADC临床联合用药方案的探索值得期待，如正在开展的T-DXd 与其他抗癌药物联合治疗的DESTINY-Breast08研究。对ADC耐药机制的分析、预测与突破，将成为未来重要的研究方向。同时，应重视ADC药物不良事件的管理与相关研究，并着力开发新靶点、新抗体及新型有效载荷。
总而言之，以DB-04、TB-01、TROPiCS-02、OptiTROP-Breast02等为代表的研究，凭借强有力循证数据，共同将HER2低表达晚期乳腺癌的治疗带入了一个全新的“ADC时代”。未来，随着更多研究的开展和新药的上市，治疗选择将更加多元和精细化，患者的生存期和生活质量有望得到进一步延长和改善。
叶松青 教授
福州大学附属省立医院乳腺外科
主任医师
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会委员
中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组委员
福建省医学会乳腺病学分会副主任委员
长江学术带乳腺联盟副主任委员
《福建卫生报》健康大使
《Gland Surgery》编委、《中华乳腺病杂志》编委、《中国肿瘤外科杂志》编委
参考文献
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（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）
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