Sacituzumab tirumotecan

整理：肿瘤资讯 来源：肿瘤资讯 2025年10月19日，由我国学者牵头、全部在中国完成的III期临床研究OptiTROP-Lung04在线发表于全球顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM），并同步在2025年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会主席论坛进行全球口头报告。该研究首次证实：TROP2抗体偶联药物（ADC）芦康沙妥珠单抗在EGFR突变、经EGFR-TKI治疗失败但尚未接受含铂化疗的晚期非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）中，不仅显著延长无进展生存期（PFS），更实现具有统计学意义的总生存期（OS）延长，成为全球首个在该人群中带来明确OS获益的TROP2 ADC单药治疗方案，标志着中国原研创新药正式引领肺癌耐药治疗新范式。 方文峰 主任医师 教授 中山大学附属肿瘤医院主任医师、教授、中肿国家重点实验室PI、博士研究生导师国家高层次人才项目青年人才广东省特支计划百千万工程青年拔尖人才广东省杰出青年医学人才广州市珠江科技新星CSCO非小细胞肺癌专业委员会委员CSCO鼻咽癌专业委员会委员中国抗癌协会肺癌专业委员会委员广东省抗癌协会鼻咽癌专业青年委员会副主任委员广东省医学会精准医学与分子诊断专业委员会副主任委员广东省临床医学会真实世界临床研究专业委员会副主任委员研究方向：肺癌及鼻咽癌的靶向治疗及免疫治疗的临床及转化研究主要课题：主持国家重大研发计划（子课题）、国自然（6项）代表论著：Cancer Cell、JCO、Lancet Oncology（2篇，2021，2018）、STTT、 Molecular Cancer、 Nature Communications、J Thorac Oncol、Clinical Cancer Research、JITC等 点击观看视频 图1. 新一代靶向TROP2 ADC芦康沙妥珠单抗作用机制 突破耐药困局：单药ADC实现PFS与OS双重获益 Q1：方教授您好，恭喜由您作为第一作者的OptiTROP-Lung04研究荣登《新英格兰医学杂志》，并同步在ESMO主席论坛公布。首先请您解析该研究为EGFR突变TKI耐药治疗领域带来的临床价值。 方文峰教授：过去二十余年，针对EGFR突变晚期非小细胞肺癌的靶向治疗已形成以三代EGFR-TKI为主导的治疗格局。然而，靶向治疗并非根治性手段，患者最终均会进展耐药。耐药后，临床治疗回归以含铂双药化疗为基础的策略，可联合或不联合抗血管生成药物，部分方案进一步叠加免疫治疗。尽管治疗选择多样，患者整体预后仍不理想，OS获益不显著，亟需开发更高效、更安全的新药与新方案。 在此背景下，我们聚焦新一代抗体偶联药物（ADC）——芦康沙妥珠单抗。芦康沙妥珠单抗通过双重稳定机制、双重释放机制和三重抗肿瘤作用（细胞内杀伤、旁观者效应、瘤周释放），实现了疗效与安全性的优化平衡。 早期I/II期研究显示，在EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者中，其单药客观缓解率超过50%，中位无进展生存期达9-10个月。更为关键的是，基础与转化研究发现，EGFR突变肿瘤对TROP2 ADC的内吞活性显著高于EGFR野生型肿瘤，提示该人群是TROP2 ADC的优势群体。 基于上述发现，我们首先在三线治疗人群中开展OptiTROP-Lung03研究，证实芦康沙妥珠单抗相较于多西他赛显著延长PFS（6.9个月 vs 2.8个月，HR 0.30，P<0.0001），并观察到总生存获益（P=0.0070）。该结果支持其于2025年3月在中国率先获批用于EGFR-TKI及含铂化疗双重失败后的三线治疗。 随后，我们将治疗线数前移，启动OptiTROP-Lung04研究，聚焦EGFR-TKI治疗失败但尚未接受含铂化疗的二线人群。该全国多中心、随机、开放标签III期研究显示：芦康沙妥珠单抗组中位PFS为8.3个月，显著优于含铂化疗组的4.3个月（HR=0.49，P<0.001），疾病进展或死亡风险降低51%；同时，总生存期亦呈现显著获益（HR=0.60，双侧P=0.001），死亡风险降低40%。尽管OS数据尚未成熟，但模型预测其绝对生存获益有望超过12个月。 图2. BIRC评估的无进展生存期（PFS） 图3. 总生存期（OS） 该研究的临床价值体现在三方面：第一，首次在EGFR-TKI耐药二线人群中证实单药ADC优于标准含铂双药化疗，打破“必须联合多药”的传统模式；第二，实现PFS与OS双重显著获益，为患者带来确切的长期生存延长；第三，单药方案使用便捷、毒性可控，显著提升治疗可及性与患者依从性。该药已于9月30日正式获批用于该适应症，标志着临床实践的重大进步。 从机制洞察到全球引领：中国创新药的精准突围之路 Q2：芦康沙妥珠单抗作为全球首款获批肺癌适应症的TROP2 ADC，如今又成为首款获批EGFR TKI耐药治疗的ADC药物。您作为核心研究者之一，能否谈一谈中国学者、中国创新药物是如何一步步做到国际认可、引领全球的。 方文峰教授：国际上已有两款TROP2 ADC（Dato-DXd与Sacituzumab Govitecan）在非小细胞肺癌领域开展III期研究，但均以失败告终。其共同策略是面向包含鳞癌与非鳞癌、驱动基因阳性与阴性在内的广泛人群，在一线免疫联合化疗失败后挑战多西他赛。然而，由于整体疗效优势有限，未能达到主要终点。 相比之下，我们的研发路径强调精准人群选择与机制驱动。早期临床观察提示，EGFR突变患者对芦康沙妥珠单抗单药的疗效显著优于野生型人群；随后的机制研究进一步证实，EGFR信号通路激活可增强TROP2介导的网格蛋白依赖性内吞（CME），从而促进药物高效内化并释放细胞毒素载荷。这一发现为适应症开发提供了坚实的科学依据。 基于此，我们果断将研发聚焦于EGFR突变这一高度敏感亚群，从三线验证到二线突破，形成清晰的证据链。OptiTROP-Lung04不仅成为该领域全球首个在该人群中实现OS显著获益的III期研究，更同步发表于《新英格兰医学杂志》并入选ESMO主席论坛——后者每年仅遴选约8–10项最具突破性的研究。 这一成功并非偶然，而是中国研究团队立足本土临床需求、以机制研究为先导、以精准开发为策略、以高质量临床研究为支撑的系统性成果，标志着中国创新药研发已从“跟随”走向“引领”。 多策略并存下的最优解：如何为EGFR耐药患者精准排兵布阵 目前EGFR TKI耐药治疗领域主要有以下几种诊疗模式：芦康沙妥珠单抗单药治疗模式，免疫&抗血管生成联合化疗模式，EGFR/c-MET双抗联合化疗模式以及化疗联合抗血管生成模式。相比其他治疗模式，您如何看待芦康沙妥珠单抗治疗的优势？针对EGFR TKI耐药患者后续治疗，您会如何排兵布阵？ 方文峰教授：当前EGFR-TKI耐药后的治疗策略日益多元化，包括芦康沙妥珠单抗单药、免疫联合抗血管生成+化疗、EGFR/c-MET双特异性抗体联合化疗，以及传统化疗联合抗血管生成等。在多种选择中，芦康沙妥珠单抗展现出独特优势。 首先，疗效明确：OptiTROP-Lung04研究显示，其ORR达60.6%，中位PFS为8.3个月，OS HR为0.60，显著优于含铂化疗。其次，安全性良好：严重治疗相关不良事件（TRAE）发生率仅为9%，未观察到间质性肺病（ILD）、免疫相关不良反应（irAE）、高血压或蛋白尿等典型毒性，且无治疗相关死亡。第三，用药便捷：单药静脉输注，无需复杂联合，便于基层实施，提升患者依从性。 在临床排兵布阵方面，我建议采取个体化策略： 对于无明确耐药机制、体能状态良好的患者，优先推荐芦康沙妥珠单抗单药，因其疗效确切、安全性高、使用简便； 若检测到MET扩增，则EGFR-TKI联合MET抑制剂应作为首选，实现精准靶向干预； 对于PD-L1高表达或肿瘤突变负荷（TMB-high），可考虑免疫联合方案，如化疗+贝伐珠单抗+PD-1抑制剂，以期获得免疫治疗获益。 总体而言，治疗决策应综合评估患者的耐药机制、肿瘤生物学特征、体能状态、药物可及性及经济负担，以实现长期、稳定的临床获益。 拓展至KRAS突变人群：TROP2 ADC的泛适应潜力初现 Q4：当前KRAS突变NSCLC的治疗尚处于早期探索，而本次ESMO大会上公布的SKB264-II-08研究KRAS突变队列，不仅纳入了常见的KRAS G12C突变患者，也覆盖了G12D等罕见突变类型。请您谈谈，该研究为这类患者的治疗带来了哪些重要提示？ 方文峰教授：KRAS突变是非小细胞肺癌中最常见的驱动基因变异之一，其中KRAS G12C已有靶向药物获批，但非G12C亚型（如G12D、G12V等）仍缺乏有效治疗手段。目前，此类患者一线标准治疗为化疗联合免疫，后线选择极为有限。 SKB264-II-08研究纳入了既往接受标准治疗失败的KRAS突变晚期NSCLC患者，其中非G12C突变占比达56%。结果显示，芦康沙妥珠单抗单药治疗的客观缓解率为25%，中位无进展生存期达到9.6个月，数值上优于多西他赛，且G12C与非G12C亚型疗效相当。 该研究的重要启示在于：TROP2在KRAS突变肿瘤中普遍高表达，芦康沙妥珠单抗通过靶向TROP2蛋白而非KRAS突变本身，成功规避了不同亚型间的异质性，为整个KRAS突变人群提供了一种泛适应性的治疗新选择。这对于尚无标准靶向治疗的非G12C患者而言，具有重要的临床意义，有望填补当前治疗空白。 破解免疫单药瓶颈：“ADC+免疫”联合开启一线新可能 Q5：我们知道，当前PD-L1高表达（TPS≥50%）患者的一线标准治疗是PD-1单药免疫治疗，但仍有相当一部分患者无效或很快耐药，存在巨大未满足的临床需求。研究探索的“ADC+免疫”新模式，是否有望攻克这个难题？ 方文峰教授：PD-1单药在PD-L1高表达（TPS≥50%）患者中的客观缓解率约为30%–40%，中位无进展生存期仅5–6个月，提示大量患者存在原发或继发耐药。如何提升疗效，延缓耐药，是当前免疫治疗面临的核心挑战。 我们在ESMO公布的SKB264-II-04研究显示，芦康沙妥珠单抗联合帕博利珠单抗（pembrolizumab）在PD-L1阳性患者中展现出卓越疗效：整体客观缓解率达70%；其中，PD-L1 1%–49%患者ORR为68%，PD-L1≥50%患者ORR高达76%，肿瘤缓解显著优于历史单药数据。 协同机制在于：芦康沙妥珠单抗可诱导免疫原性细胞死亡（ICD），释放肿瘤相关抗原，激活树突状细胞，促进T细胞浸润，将“免疫冷肿瘤”转化为“免疫热肿瘤”，从而增强PD-1抑制剂的抗肿瘤免疫应答。 目前，我们已在全球启动多项III期临床研究：在PD-L1阳性人群中，评估“芦康沙妥珠单抗+帕博利珠单抗”对比“帕博利珠单抗单药”；在PD-L1阴性人群中，对比“芦康沙妥珠单抗+帕博利珠单抗”与“化疗+帕博利珠单抗”。我们期待这些研究能够验证“ADC+免疫”联合策略的优越性，并推动其成为一线治疗新标准，为更多患者带来深度且持久的临床获益。 参考文献 1. Zhang L, et al. OptiTROP-Lung04: A phase III study of sacituzumab govitecan versus platinum-pemetrexed chemotherapy in EGFR-mutant NSCLC after TKI failure. ESMO Presidential Symposium 2025. 责任编辑：NY 排版编辑：Crystal 版权声明 版权归肿瘤资讯所有。欢迎个人转发分享，其他任何媒体、网站如需转载或引用本网版权所有内容，须获得授权，且在醒目位置处注明“转自：良医汇-肿瘤医生APP”。