Sacituzumab tirumotecan

编者按：肺癌是全球发病率和死亡率最高的癌症之一。近20年来，随着EGFR、ALK、KRAS、MET、RET、BRAF等致病突变的研究突破，对应的靶向治疗药物也应运而生，为肺癌患者带来了创新治疗选择。与此同时，更多研发管线的持续推进，也在不断为患者带来新的希望。作为医药创新的赋能者和贡献者，药明康德长期以来也一直通过提供“一体化、端到端”的CRDMO赋能服务，助力全球合作伙伴的肺癌疗法等新药的开发，为更多患者点燃生命之光。 肺癌是全球范围内最为流行，也最为致命的癌症之一。根据2024年发布的GLOBOCAN报告，每年约有180万人死于肺癌，几乎相当于每3分钟就有10人因此去世。 对于早期肺癌患者来说，手术是一种相对安全有效的方法。通过切除患者肺部的肿瘤，或是部分肺叶，患者的病情能够得到快速缓解。但许多患者在确诊时，病情已进入晚期，肿瘤甚至已扩散，手术就显得无能为力。此外，手术还会对患者的身体带来比较严重的负担，且术后易复发。对于手术无法帮到的患者，射频消融术、放疗与化疗有望带来帮助。但这些疗法的作用机制还不够精准，很多时候会“误伤”正常细胞，带来一定的不良反应。对于晚期肺癌患者来说，他们的5年生存率在上世纪的最后几十年里，几乎没有任何提高。 令人欣慰的是，最近的20多年来，产业界与创新生态圈借助科学与合作的力量，不断拓展治疗边界、改善了众多肺癌患者的命运。 图片来源：123RF 从EGFR靶点出发，开启靶向治疗时代 世纪之交，分子生物学的快速发展，让科学家们得以从更为微观的角度去理解肺癌。不少研究发现，许多非小细胞肺癌（NSCLC，约占总病例的85%）与一种叫做EGFR的蛋白质有关。这一蛋白在80%的患者中均过量表达。此外，约三分之一的肺癌患者带有EGFR基因突变。这些变异使得EGFR的活性大增，从而促进细胞出现不受控的生长。 基于这些发现，新药研发人员们期望通过小分子药物来抑制EGFR的活性，达到治疗肺癌的目的。于是，自2003年开始，第一代EGFR抑制剂Iressa（gefitinib），Tarceva（erlotinib）以及Conmana（icotinib）陆续诞生。从这一刻起，肺癌治疗也正式宣告进入靶向疗法时代。 然而，这些靶向疗法的早期临床结果显得“参差不齐”。为提高疗效，研发人员们历经近十年努力，开发出了第二代EGFR抑制剂，Gilotrif（afatinib）与Vizimpro（dacomitinib）就是其中的代表。与一代EGFR抑制剂不同，这些药物能不可逆地结合靶点，因此有望更强力地对其进行抑制。在PFS上，它们也的确展现出了更优的疗效。以2018年获批的dacomitinib为例，其为患者带来的中位PFS为14.7个月，而一代抑制剂的数据为9.2个月。 不过一代和二代EGFR抑制剂都面临了同样的耐药性问题——据估计，在接受EGFR抑制剂治疗后，大约50%的患者会出现EGFR T790M突变，导致药物失效。面对这一难题，阿斯利康（AstraZeneca）在2017年成功带来了第三代EGFR抑制剂Tagrisso（osimertinib）：在携带EGFR突变的初治患者群体中，这款疗法的中位PFS为18.9个月，几乎是一代EGFR抑制剂数据的2倍（10.2个月）。 随后，更多新一代EGFR抑制剂获批上市，其中包括强生公司的Lazcluze（lazertinib）和武田的Exkivity（mobocertinib）。迪哲医药开发的Zegfrovy（sunvozertinib）在今年7月获批，用于治疗携带EGFR第20号外显子插入突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。其它获批EGFR抑制剂包括倍而达药业的瑞齐替尼、圣和药业的瑞厄替尼、晨泰医药与阿斯利康联合开发的佐利替尼、贝达药业开发的贝福替尼、翰森制药的阿美替尼、奥赛康药业和信达生物联合开发的利厄替尼等。 肺癌靶向治疗的新时代 EGFR抑制剂是靶向疗法时代的一个开端。随着对肺癌病因的不断探索，更多创新疗法浮出水面。 例如在非小细胞肺癌中，约5%的患者带有ALK基因重排变异。在他们体内，异常的ALK蛋白会导致细胞不断生长，诱发肺癌。面对这一突变，业界在最近十几年间带来了多代不同疗法：辉瑞的Xalkori（crizotinib）；诺华的Zykadia（ceritinib），罗氏的Alecensa（alectinib），武田的Alunbrig（brigatinib）；以及辉瑞的Lorbrena（lorlatinib），就分别属于三代不同的ALK抑制剂。以Lorbrena（lorlatinib）为例，它不仅能治疗对其他ALK抑制剂产生耐药的患者，还可以穿越血脑屏障。2024年在美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布的3期临床试验长期随访结果显示，与第一代ALK抑制剂相比，它将患者的疾病进展或死亡风险降低了81%。而且，患者的颅内疾病进展风险降低94%。此外，贝达药业的Ensacove（ensartinib）在2024年获得FDA批准。其它获批ALK抑制剂包括正大天晴的依奉阿克、齐鲁制药的伊鲁阿克等。 在另一些约占总数3%的肺癌患者中，会出现BRAF基因变异。由诺华带来的Tafinlar（dabrafenib）和Mekinist（trametinib）联合疗法于2017年获批，治疗带有BRAF V600E突变的癌症患者。在这一患者群体中，该疗法的缓解率超60%。辉瑞的Braftovi（encorafenib）与Mektovi（binimetinib）组合疗法在2023年获FDA批准，治疗同一患者群体。 RET基因融合是非小细胞肺癌的驱动基因变异类型之一，约发生在1%-2%的非小细胞肺癌患者中。针对这一靶点，礼来的Retevmo（selpercatinib）和Blueprint Medicines（现已被赛诺菲收购）开发的Gavreto（pralsetinib）在2020年双双获批。 针对ROS1阳性NSCLC，罗氏开发的Rozlytrek（entrectinib）、百时美施贵宝的Augtyro（repotrectinib）和Nuvation Bio公司的Ibtrozi（taletrectinib）为患者提供了更多精准治疗选择。其它获批药物包括正大天晴的安奈克替尼、信达生物和葆元医药联合开发的他雷替尼等。 对携带MET基因突变的晚期NSCLC患者来说，德国默克开发的Tepmetko（tepotinib）是FDA批准的首款MET抑制剂。诺华的Tabrecta（capmatinib）也已获FDA批准。其它获批MET抑制剂包括海和药物的谷美替尼、浦润奥生物的伯瑞替尼等。 肺癌靶向治疗的进展也体现在靶向“不可成药”靶点方面的突破，例如KRAS曾是著名的“不可成药”靶点，KRAS基因突变在约25%的NSCLC患者中出现，13%的患者携带KRAS G12C突变。在2021年和2022年，两款靶向KRAS G12C的特异性抑制剂Lumakras（sotorasib）和Krazati（adagrasib）先后获批，为这类肺癌患者提供了靶向疗法。其它获批的KRAS G12C抑制剂还包括劲方医药和信达生物联合开发的氟泽雷塞、益方生物与正大天晴合作开发的格索雷塞、艾力斯医药和加科思联合开发的戈来雷塞等。 免疫疗法也在肺癌治疗上大展身手。其中，百时美施贵宝的Opdivo（nivolumab）和Yervoy（ipilimumab）、默沙东的Keytruda（pembrolizumab）、罗氏的Tecentriq（atezolizumab）、再生元的Libtayo（cemiplimab）以及阿斯利康的Imfinzi（durvalumab）和Imjudo（tremelimumab）均已获批治疗非小细胞肺癌。ASCO官方新闻稿曾指出，在免疫疗法问世前，晚期非小细胞肺癌患者的5年平均生存率仅为5.5%。而在免疫疗法的治疗下，患者的5年总生存率可达18%，堪称历史性的突破。其它获批治疗肺癌的免疫检查点抑制剂包括君实生物的特瑞普利单抗、康方生物和正大天晴开发的派安普利单抗以及百济神州的替雷利珠单抗等。 在传统的小分子药物和抗体药物之外，创新治疗模式也在肺癌治疗领域崭露头角，已有多款抗体偶联药物（ADC）和双特异性抗体获批用于治疗肺癌。在抗体偶联药物方面，阿斯利康和第一三共联合开发的Enhertu（trastuzumab deruxtecan）在2022年获得FDA批准，成为首个治疗携带HER2突变的经治转移性NSCLC患者的HER2靶向疗法。艾伯维开发的c-Met靶向抗体偶联药物Emrelis（telisotuzumab vedotin）和阿斯利康与第一三共合作开发的TROP2靶向ADC Datroway（datopotamab deruxtecan）均在2025年获美国FDA批准治疗非小细胞肺癌。其它获批治疗肺癌的ADC包括科伦博泰的芦康沙妥珠单抗等。 在双特异性抗体领域，强生公司靶向EGFR和MET的Rybrevant（amivantamab），Merus公司靶向HER2和HER3的Bizengri（zenocutuzumab），安进公司的Imdelltra（tarlatamab），以及康方生物与Summit Therapeutics联合开发的依沃西（ivonescimab）均已获得监管机构批准，治疗特定NSCLC患者。这些疗法的出现，为肺癌患者提供了更为丰富和具有针对性的治疗手段。 一体化平台赋能肺癌新药开发 长期以来，药明康德都在支持全球合作伙伴从药物研究、开发到商业化生产各个阶段的需求，通过独特的一体化、端到端CRDMO模式，助力突破性疗法加速研发进程、早日惠及患者。 在早期研发阶段，药明康德可助力肺癌靶向药物从药物发现、CMC及制剂、药理药效、药代毒理、IND申请到获得临床试验批件的全过程推进。例如，针对脑转移，药明康德生物学业务平台已建立多种肺癌脑转移动物模型，包括基于颈内动脉注射的模型，可更真实地模拟肿瘤细胞穿越血脑屏障的生物学过程，为药物脑部疗效评价提供坚实基础。 在后续开发阶段，药明康德建立了全面的能力，构建起了从科学探索到临床转化的加速路径，显著降低了合作伙伴的开发周期，提高了研发效率。例如，药明康德测试业务平台可为合作伙伴提供全面、专业、系统的生物分析解决方案，助力合作伙伴的药物成功申报IND、NDA和BLA。该平台还为合作伙伴的药品提供全方位的临床研究服务，涵盖生物等效性（BE）/1期至4期的临床试验及真实世界研究。 从曾经的至暗时刻，到如今的百花齐放，肺癌治疗格局正被持续重塑。在此，我们向所有改变肺癌治疗的英雄们致敬！期待与业界同仁一道携手共进，早日让肺癌变得不再可怕！ 参考资料： [1] Bray et al., (2024). Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA: A Cancer Journal For Clinicians, https://doi.org/10.3322/caac.21834 版权说明：本文欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权或其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。 免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

前言人类表皮生长因子受体2（HER2）是乳腺癌的重要驱动基因和预后指标，为更好地规范HER2阳性乳腺癌的临床治疗，《靶向HER2乳腺癌临床诊疗中国专家共识2025》由中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专业委员会主席江泽飞教授牵头，联合肿瘤内科、乳腺外科、病理科等多学科专家共同制定，旨在基于中国医保政策、药物可及性及临床实践特点，为HER2阳性乳腺癌的精准诊疗提供本土化指导1。爱医时空特别整理翻译其中关键内容，供各位同道参考。《靶向HER2乳腺癌临床诊疗中国专家共识2025版》一、规范HER2检测标准所有原发性浸润性乳腺癌必须常规检测HER2状态（IHC/ISH）。鉴于HER2表达存在时空异质性，早期患者应进行术后HER2检测；复发和转移病灶均推荐检测；新辅助治疗后残留肿瘤应进行复测。HER2检测必须在质量有保障的病理实验室进行。对骨转移标本的硬骨组织应使用EDTA脱钙以增加HER2检测的精确度。鉴于HER2低表达或HER2超低表达的患者可能受益于新型抗体药物偶联物（ADC），专家建议明确界定这些亚组：“HER2低表达”定义为：IHC 1+或IHC 2+且ISH非扩增“HER2超低表达”定义为：IHC 0且≤10%的浸润性癌细胞呈不完整、微弱的膜染色；报告应明确标：HER2 IHC 0（伴膜染色）建议在每次染色过程中加入不同梯度（0、1+、2+和3+）的外部对照。二、HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗曲妥珠单抗为基础的治疗是目前早期HER2阳性乳腺癌的标准治疗，共识推荐优选曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗为基础的方案，推荐6周期多西他赛+卡铂+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗（TCbHP）方案；对于年龄＞60岁、肿瘤负荷小或不耐受铂类药物的患者，6周期THP方案也是有效选择。四个周期的THP方案后手术，再行三个周期辅助化疗的临床可行性存在争议，推荐级别较低。此外，对于AC-THP方案（蒽环序贯紫杉类联合双靶治疗），专家的接受度较低。根据国内获批适应症，曲妥珠单抗联合吡咯替尼（THPy）也是可选方案。新版共识提到新辅助治疗使用含吡咯替尼方案的患者，术后辅助靶向治疗策略尚无定论，专家建议参考HP方案进行辅助治疗。FASCINATE-N研究表明，瑞康曲妥珠单抗新辅助单药治疗病理完全缓解（pCR）率达到63.2%2；DESTINY-Breast 11研究探索了T-DXd在新辅助治疗中的应用，该研究的积极结果预计将影响临床实践，更多新型ADC在HER2阳性乳腺癌新辅助治疗中的应用仍在研究中，专家组鼓励患者积极参加相关临床试验。新辅助治疗后，应根据新辅助方案和术后病理确定辅助治疗策略：若达到pCR：新辅助单靶治疗和双靶治疗，术后均推荐继续双靶辅助治疗；若未达pCR（non-pCR）：新辅助单靶治疗者可换用T-DM1辅助治疗，替代方案为HP双靶。新辅助双靶治疗者可继续双靶或换用T-DM1进行辅助治疗。对于接受双靶辅助治疗的患者，可以考虑奈拉替尼强化治疗。由于缺乏数据，专家组不推荐接受T-DM1辅助治疗的患者使用奈拉替尼强化治疗。三、HER2阳性乳腺癌的辅助治疗淋巴结阳性（高危）：推荐双靶联合化疗方案，如AC-THP或TCbHP。淋巴结阴性但伴高危因素（如肿瘤>2cm，激素受体阴性，Ki67高表达）：推荐曲妥珠单抗联合化疗（如AC-TH或TCbH），对于部分无法耐受联合化疗的患者，可考虑THP方案辅助治疗。淋巴结阴性且肿瘤≤2cm（低危）：推荐方案：TC+H或每周一次的TH方案。新版共识中指出，考虑到HP在国内良好的可及性，也可选择THP方案辅助治疗。特殊人群：激素受体阳性且无法耐受化疗的患者，推荐曲妥珠单抗联合内分泌治疗。强化治疗：专家组一致认为双靶方案是淋巴结阳性患者的辅助治疗的首选，高危患者在标准靶向治疗1年后可考虑奈拉替尼强化治疗。四、HER2阳性转移性乳腺癌的治疗新版共识更新中，推荐对复发/转移性HER2阳性乳腺癌的治疗方案选择综合考虑既往治疗史、激素受体状态及身体状态进行分层，其中对曲妥珠单抗敏感的人群定义为：(i)曲妥珠单抗初治患者；（ii）对新辅助治疗有反应的患者；（iii）在辅助治疗结束1年后出现复发的患者。曲妥珠单抗敏感人群：基于现有证据和可及性，TH联合吡咯替尼或帕妥珠单抗均为优选推荐。其中THP方案临床数据更丰富，国内皮下制剂上市并进入医保，进一步提升了便捷性；吡咯替尼作为中国自主研发的不可逆泛HER受体酪氨酸激酶抑制剂（TKI），共识更新参考PHILA研究更新数据，与TH方案相比，TH联合吡咯替尼一线治疗可显著延长无进展生存期（PFS），中位PFS分别为22.1个月和10.5个月（HR=0.44）。亚组分析表明，既往（新）辅助阶接受过曲妥珠单抗治疗的患者从TH联合吡咯替尼方案中获益更大（HR=0.26），更契合当前中国临床实践3。曲妥珠单抗治疗失败人群：共识更新参考DESTINY-Breast03研究数据，T-DXd可显著改善曲妥珠单抗治疗后的PFS和总生存期（OS），中位PFS为29.0个月，OS为52.6个月，推荐T-DXd作为该人群关键治疗选择之一4。同时，PHENIX研究及PHOEBE研究数据显示，吡咯替尼联合卡培他滨方案能延长患者的PFS和OS，延续吡咯替尼联合卡培他滨方案的首选地位。治疗方案应考虑患者的体能状态及既往不良反应综合选择。TKI治疗失败人群：目前尚无标准方案，专家推荐首选T-DXd方案，对于未接受过帕妥珠单抗治疗的患者，可考虑HP联合化疗，也可考虑改用T-DM1或其他未使用过的HER2药物，鼓励参加临床试验。HER2阳性/HR阳性人群：推荐抗HER2药物联合化疗，对于不适合化疗或疾病进展缓慢的患者，可考虑抗HER2药物联合内分泌治疗和CDK4/6抑制剂方案。伴脑转移人群：强调MDT讨论，优先考虑手术/放疗等局部治疗。共识更新参考DESTINY-Breast12研究数据，T-DXd对活动性或稳定HER2阳性脑转移患者中枢神经系统（CNS）客观缓解率（ORR）达71.7%5；PERMEATE研究中，吡咯替尼联合卡培他滨治疗在接受或未接受过放疗的脑转移患者中，CNS ORR分别为74.6%和42.1%，BROPTIMA研究同样展现局部治疗加吡咯替尼联合卡培他滨方案的疗效，中位CNS-PFS达18.0个月，CNS-ORR达85%6。对无症状脑转移、颅外病灶进展或颅内放疗后进展患者，推荐优先选择吡咯替尼或T-DXd方案治疗。参考DESTINY-Breast 09研究数据：T-DXd联合帕妥珠单抗的中位PFS为40.7个月，而THP方案为26.9个月，HR=0.567。专家组认可ADC在HER2阳性病例一线治疗中取得积极疗效，T-DXd联合帕妥珠单抗未来可能成为新的标准一线治疗。五、特殊情况：HER2低/超低表达乳腺癌的治疗HR阳性、HER2低/超低表达人群：首选内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂作为一线治疗方案。后续治疗推荐T-DXd，其他可选方案包括戈沙妥珠单抗或芦康沙妥珠单抗。HR阴性、HER2低/超低表达人群：首选化疗联合或不联合免疫治疗。后续治疗可选择ADC药物，如戈沙妥珠单抗、T-DXd或芦康沙妥珠单抗。六、随机临床研究和真实世界研究随机临床试验（RCTs）对推进癌症治疗不可或缺，真实世界研究（RWR）能弥补RCT的局限性，通过分析真实临床数据，更全面地反映治疗方案在复杂人群中的效果。我国庞大的患者基数为RWR提供了独特优势。专家组强调：临床医生、研究机构与政策制定者需加强协作，将真实世界证据转化为更新的临床指南与实践创新，最终提升更广泛患者群体的医疗质量。七、生物类似药国内获批的曲妥珠单抗生物类似药，经严格验证与原研药在质量、安全性、有效性上高度相似，提升药品可及性的同时降低治疗成本，尤其在原研生物制剂可及性有限的地区更具优势，临床可互换使用。专家组强烈建议患者参与精心设计的临床试验和真实世界研究，可强化治疗方案疗效及安全性的可靠程度，还有助于持续优化治疗策略，确保治疗方案始终满足不同患者群体的需求。八、靶向治疗药物新剂型曲妥珠单抗单药和曲妥珠单抗-帕妥珠单抗组合皮下制剂（SC）已在国内获批并进入医保。研究证实其疗效和安全性与静脉制剂（IV）非劣效，能够减少治疗时间、提高便捷性并提升患者依从性，尤其在长期维持治疗中意义重大。总结2025版《靶向HER2乳腺癌临床诊疗中国专家共识》基于最新循证证据，特别是来自中国的研究数据，对HER2检测标准、各阶段治疗方案进行了全面、细致的更新和推荐，并融入了对中国临床实践特点（医保政策、药物可及性、地区差异）的考量。本文对新版共识主要内容和更新进行简要解读，旨在帮助临床医生快速把握2025版共识的核心更新，推动更规范、更精准、更具中国特色的HER2阳性乳腺癌临床实践。参考文献（上下滑动查看）：1. Li J, Liu Y, Wang S, et al. Chinese expert consensus on clinical diagnosis and treatment of breast cancer targeting HER2. Transl Breast Cancer Res. 2025;6:21. Published 2025 Jul 22.2. Li JJ, Wang ZH, Chen L, et al. Efficacy and safety of neoadjuvant SHR-A1811 with or without pyrotinib in women with locally advanced or early HER2-positive breast cancer: a randomized, open-label, phase II trial. Ann Oncol. 2025 Jun;36(6):651-659.3. Binghe Xu et al. Pyrotinib or placebo in combination with trastuzumab and docetaxel for untreated HER2-positive metastatic breast cancer— Prespecified final analysis of progression-free survival of the phase 3 PHILA tria. 2024 SABCS GS1-034. Cortés J, Hurvitz SA, Im SA, et al. Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in HER2-positive metastatic breast cancer: long-term survival analysis of the DESTINY-Breast03 trial. Nat Med. 2024 Aug;30(8):2208-2215.5. Harbeck N, Ciruelos E, Jerusalem G, et al. Trastuzumab deruxtecan in HER2-positive advanced breast cancer with or without brain metastases: a phase 3b/4 trial. Nat Med. 2024 Dec;30(12):3717-3727.6. Yang Z, Meng J, Mei X, et al. Brain Radiotherapy With Pyrotinib and Capecitabine in Patients With ERBB2-Positive Advanced Breast Cancer and Brain Metastases: A Nonrandomized Phase 2 Trial.  JAMA Oncol. 2024 Mar 1;10(3):335-341.7. Sara M. Tolaney et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) + pertuzumab (P) vs taxane + trastuzumab + pertuzumab (THP) for first-line (1L) treatment of patients (pts) with human epidermal growth factor receptor 2–positive (HER2+) advanced/metastatic breast cancer (a/mBC): Interim results from DESTINY-Breast09. JCO 43, LBA1008-LBA1008(2025).* 此文仅用于向医学人士提供科学信息，不代表本平台观点更多前沿学术内容，敬请关注“爱医时空”！