Sacituzumab tirumotecan

编者按： 2026年9月12日-15日，由国际肺癌研究协会（IASLC）主办的世界肺癌大会（WCLC）在韩国首尔举行。在“科学无国界：联合世界抗击胸部肿瘤”的主题下，本届WCLC大会的“中国贡献”“中国研值”拉满——以芦康沙妥珠单抗（Sacituzumab Tirumotecan，SKB264/sac-TMT/MK2870）为代表的中国原创TROP2 ADC正在改写肺癌治疗策略，成为全球专家热议的焦点；“IASLC-CAALC-CSCO联合论坛”聚焦中国原创研究成果，促成中外专家达成更多肺癌诊疗共识。《肿瘤瞭望》在WCLC大会现场，特邀IASLC主席、同济大学附属东方医院周彩存教授分享肺癌新型ADC治疗进展及中国原创新药的发展之路。 周彩存教授在IASLC-CAALC-CSCO联合论坛 WCLC大会全球焦点—— 中国TROP2 ADC全面改写肺癌治疗格局 《肿瘤瞭望》：在9月12日WCLC举办的联合论坛中，新型ADC药物在NSCLC治疗中的突破成为与会全球专家聚焦的热点话题。您认为ADC会改写肺癌治疗策略吗？中国原研ADC在驱动基因阳性和阴性患者中分别取得了哪些关键突破，未来又将如何改变全球肺癌治疗格局？ 周彩存教授 同济大学附属东方医院 关于ADC是否会改写肺癌治疗策略，我在上午的联合论坛上已经作了较多阐述。我的核心观点是：中国正在改写这一格局，而且已经真正发挥了改写临床实践的作用；在全球范围内，这一进程也正在推进。以芦康沙妥珠单抗（SKB264）为代表的中国原研TROP2 ADC已经授权给MSD，未来MSD将在EGFR突变患者中开展更多III期临床研究。这些研究一旦取得成功，将会进一步改写全球肺癌治疗格局。 在驱动基因阳性NSCLC领域，中国TROP2 ADC已经改写了临床实践，OptiTROP-Lung03和OptiTROP-Lung04两项关键临床研究奠定了芦康沙妥珠单抗在晚期EGFR突变NSCLC患者中的治疗地位。 三线治疗（即EGFR-TKI和化疗耐药）的OptiTROP-Lung03研究显示，芦康沙妥珠单抗的客观缓解率（ORR：45.1% vs 15.6%）、无进展生存期（PFS：6.9 vs 2.8个月，HR 0.30，95%CI：0.20~0.46，P＜0.0001）和总生存期（OS：20.0 vs 13.5个月，HR 0.63，95%CI：0.40-0.98）均相较于多西他赛组有大幅度的改善。 OptiTROP-Lung03研究的OS 数据 在二线治疗（即EGFR-TKI耐药）的OptiTROP-Lung04研究中，与含铂双药化疗相比，芦康沙妥珠单抗同样取得了ORR（60.6% vs 43.1%）、PFS（8.3 vs 4.3个月，HR 0.49，95%CI：0.39-0.62）和OS（NR vs 17.4个月，HR 0.60，95%CI：0.44-0.82）的全面改善。 OptiTROP-Lung04研究的OS 数据 这些结果共同确立了芦康沙妥珠单抗在肺癌领域的治疗地位。未来，我们将关注芦康沙妥珠单抗联合奥希替尼能否前移至一线治疗。目前OptiTROP-Lung07研究已经完成入组，我们期待其结果的公布。我相信这些研究也将成为改写临床实践的重要依据。 在驱动基因阴性NSCLC领域，2026年ASCO大会及《The Lancet》同步报道了OptiTROP-Lung05研究。对于PD-L1阳性患者，芦康沙妥珠单抗联合帕博利珠单抗一线治疗的疗效优于单药帕博利珠单抗，HR低至0.35（BICR评估：NR vs 5.7个月，HR 0.35，95%CI：0.26~0.47，P＜0.0001），许多能够实现精准治疗的靶向药物都难以达到这一水平；而在驱动基因阴性这一广大患者群体中取得0.35的HR，疗效相当可观。同时，PFS目前尚未达到，预测可能超过16个月，这一数据有望成为TROP2 ADC中疗效最好的记录。 OptiTROP-Lung05研究的PFS 数据 OS数据同样尚未成熟，但已表现出获益趋势，HR值低至0.55。客观缓解率也明显提高，芦康沙妥珠单抗联合组的ORR达到了对照组的2倍多（70.2% vs 28.2%）。这些积极的数据结果表明，在PD-L1阳性、驱动基因阴性患者中，SKB264联合帕博利珠单抗将成为新的标准治疗，并有望很快获得批准上市。 驱动基因阴性、PD-L1阳性患者有了新标准，那么，PD-L1阴性患者是否也将迎来新的变革？我们期待OptiTROP-Lung06研究给出答案。该研究已经宣称取得阳性结果，芦康沙妥珠单抗联合帕博利珠单抗优于帕博利珠单抗联合化疗，具体数据有待ESMO年会报道。 将这两项研究放在一起，可以得出一个结论：对于驱动基因阴性患者，无论PD-L1阳性还是阴性，芦康沙妥珠单抗联合帕博利珠单抗都可作为一线治疗策略，芦康沙妥珠单抗联合其他免疫治疗理论上也是可行的。OptiTROP-Lung系列研究提供了非常重要的临床数据，我们将欣喜看到未来肺癌治疗中，化疗的地位可能进一步后移，新型ADC将前移至一线，而第一个承担这一责任、实现肺癌ADC一线治疗变革的ADC正是中国原研的芦康沙妥珠单抗，这是我想重点强调的。 推动更多中国原创新药 实现更多引领全球的“首创”“第一个” 《肿瘤瞭望》：在本届WCLC大会首日，IASLC-CAALC-CSCO联合论坛以中国创新药物为主题进行了报告，您认为中国创新药物未来应如何引领全球肺癌治疗创新与发展？ 周彩存教授 同济大学附属东方医院 中国专家有能力开展更多高质量的全球多中心临床研究，也有能力引领全球肺癌治疗的创新与发展。但关键在于，仅有能力还不够，还需要其他条件的支撑。 首先，从研发产品来看，我们已经具备了相应能力。国内企业已经做出了许多创新产品，包括ADC和双抗，部分产品比国外企业做得更好、更早。这一点值得特别强调。 其次，除了研发能力，我们还需要一定的经济支撑。开展高水平、多中心的临床研究需要大量资金投入。一项III期临床研究如果失败，可能会给企业带来诸多困难。因此，我们希望国内企业将来发展得更好，具备更强的经济实力，能够开展更多全球多中心的III期临床研究。这是我们希望看到的。 除了能力和财力，我们还需要对全球法规的了解，尤其是对美国、欧盟法规的了解。如果对相关法规不了解，对监管要求不熟悉，就贸然在海外开展III期临床研究，显然是不合适的。因此，我们需要对世界有充分了解：包括当地的生活习惯、文化背景、法规体系以及医疗体系。只有所有这些条件都具备，中国专家引领全球临床研究的可能性才会真正成为现实。 我们希望以芦康沙妥珠单抗代表的中国原创新药能够走向世界，实现更多“首创”“第一个”，这也是我们及青年一代为之奋斗的职责和使命。 周彩存 教授 主任医师、教授、博士生导师 上海市东方医院肿瘤科主任 同济大学医学院肿瘤研究所所长 国际肺癌研究协会（IASLC）主席 中国医促会胸部肿瘤学分会主任委员 中国临床肿瘤学会转化医学专家委员会主任委员 中国抗癌协会非小细胞肺癌专委会主任委员 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会主任委员 中国医师协会肿瘤分会常务委员 中国老年医学学会肿瘤学分会副会长 上海市抗癌协会肺癌分子靶向和免疫治疗专委会主任委员 上海市抗癌协会副理事长 上海市医师协会肿瘤分会副会长 上海市医学会肿瘤分会副主任委员 本文转载自ioncology，仅供医疗卫生等专业人士参考

▎追溯 根据在国际肺癌研究协会（IASLC）2026 年世界肺癌大会（WCLC）上公布的 III 期 EVOKE-03/KEYNOTE-D46 试验主要结果，在 PD-L1 肿瘤比例评分（TPS）≥50% 的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者一线治疗中，与单用帕博利珠单抗相比，戈沙妥珠单抗（sacituzumab govitecan，SG）联合帕博利珠单抗未能显示出具有统计学意义的无进展生存期改善。 该款ADC为靶向TROP2，linker为CL2A，payload为sn38，DAR值为7.6。CL2A连接sn38的不同位置，稳定性和杀伤有一定差异，该管线的研发者Immunomedics选用了较为不稳定的连接位点。半衰期为11.4小时左右。 早在2014年，Immunomedics就发表了相关文章，题目为“Improving the Therapeutic Index in Cancer Therapy by Using Antibody-Drug Conjugates Designed with a Moderately Cytotoxic Drug”。这里面的示例，采用了两种不同的linker，及连接位点，10羟基位和20羟基位的区别。目前上市的 Sacituzumab govitecan（IMMU-132），采用的CL2A-SN-38，20羟基位的连接位点。 研究中，经盲态独立中心审查评估的中位无进展生存期（PFS）为：SG 联合帕博利珠单抗组 11.8 个月，单用帕博利珠单抗组 7.7 个月（HR，0.81；95% CI，0.66-1.00；P=0.0252）。尽管联合治疗组的 PFS 在数值上更长，但该结果未达到预先设定的统计学显著性阈值。在中期分析时，中位总生存期为：SG 联合帕博利珠单抗组 21.5 个月，单用帕博利珠单抗组 22.8 个月（HR，1.07；95% CI，0.85-1.35；P=0.7155）。实验组联用药物甚至OS更短。意味着无论是OS还是PFS，均未达到设计终点。 希腊雅典 Henry Dunant 医院中心的 Giannis Mountzios 医学博士表示：“虽然戈沙妥珠单抗联合帕博利珠单抗带来了数值上更长的无进展生存期和更高的缓解率，但 EVOKE-03/KEYNOTE-D46 未能在其主要 PFS 终点上达到统计学显著性，并且在本次中期分析中，总生存期也未显著改善。这些发现为我们继续评估 PD-L1 高表达转移性 NSCLC 患者的治疗策略提供了重要信息。” EVOKE-03/KEYNOTE-D46 是一项开放标签 III 期研究，共纳入 620 例既往未接受治疗的转移性 NSCLC 患者。这些患者的 PD-L1 TPS 至少为 50%，且无 EGFR、ALK 或 ROS1 改变。受试者被随机分配接受 SG 联合帕博利珠单抗治疗，或单用帕博利珠单抗治疗。联合治疗方案为：SG 10 mg/kg 静脉给药，于每个 21 天周期的第 1 天和第 8 天给药；帕博利珠单抗 200 mg 静脉给药，于每个 21 天周期的第 1 天给药。双重主要终点为经盲态独立中心审查评估的 PFS 和总生存期。 与单用帕博利珠单抗相比，SG 联合帕博利珠单抗的确认客观缓解率更高。摘要报告显示，联合治疗组的客观缓解率为 55.6%，单用帕博利珠单抗组为 43.7%。研究表格中报告的疾病控制率分别为 83.3% 和 73.1%；中位缓解持续时间分别为 21.4 个月和 21.3 个月。 治疗相关不良事件发生率方面，SG 联合帕博利珠单抗组为 93.2%，单用帕博利珠单抗组为 65.4%。3 级或以上治疗相关不良事件发生率分别为 55.7% 和 16.5%。联合治疗组最常见的治疗相关不良事件包括贫血、脱发、中性粒细胞减少、腹泻和恶心。安全性特征与各单药既往已知安全性一致，联合用药未观察到新的或额外毒性。 Mountzios 博士总结称，尽管 SG 联合帕博利珠单抗在 PFS 数值上有所改善，并带来更高的缓解率，但在未经治疗的 PD-L1 高表达转移性 NSCLC 患者中，与帕博利珠单抗单药治疗相比，该联合方案未能在 PFS 方面达到统计学显著性。总生存期在中期分析时也未达到统计学显著性。 但相比来看，科伦博泰同样采用CL2A linker，但偶联方式和毒素不同（毒素活性相对更高）的TROP2 ADC，sacituzumab tirumotecan（SKB264）。结果大不相同。 TROP2 靶向抗体偶联药物（ADC）sacituzumab tirumotecan（sac-TMT；SKB264/MK-2870）联合帕博利珠单抗（Keytruda），用于 PD-L1 阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者一线治疗时，相较于帕博利珠单抗单药显著改善了无进展生存期（PFS）。这一结果来自 III 期 OptiTROP-Lung05 研究（NCT06448312）的中期分析。该研究结果在 2026 年 ASCO 年会上公布，并同步发表于《柳叶刀》。 OptiTROP-Lung05 是一项随机、多中心、开放标签 III 期研究，纳入局部晚期（IIIB/IIIC 期）或转移性（IV 期）NSCLC 患者。这些患者既往未接受系统性抗肿瘤治疗，且无敏感性 EGFR 或 ALK 改变。其他入组标准包括：经中心实验室免疫组化 22C3 检测确认 PD-L1 肿瘤比例评分（TPS）至少为 1%，以及 ECOG 体能状态评分不高于 1。 sac-TMT 联合帕博利珠单抗较帕博利珠单抗单药将疾病进展或死亡风险降低 65%（HR，0.35；95% CI，0.26-0.47；P<.0001），中位 PFS 尚未达到，而对照组为 5.7 个月。 PFS 获益在不同 PD-L1 TPS 亚组中保持一致：TPS ≥50% 亚组 HR 为 0.47，TPS 1%-49% 亚组 HR 为 0.28；在不同组织学类型中也保持一致：非鳞癌 HR 为 0.28，鳞癌 HR 为 0.44。 ORR 分别为 70.2% 和 42.0%，联合治疗组的缓解更深且更持久。 OS 数据尚不成熟，但呈现出有利于联合治疗的趋势（HR，0.55；95% CI，0.36-0.85）。 在 sac-TMT 的中国研究多项 III 期阳性读数鼓舞下，默沙东已启动近 20 项全球 III 期试验。 随后在 7 月，科伦宣布 sac-TMT 联合 Keytruda 用于一线 PD-L1 阴性非鳞状 NSCLC 的 III 期 OptiTROP-Lung06 研究也达到了 PFS 终点，并伴随有利的 OS 趋势。 近期，sac-TMT 获得了其首个全球 III 期胜利：在既往接受过治疗的子宫内膜癌患者中开展的 TroFuse-005 试验同时达到了 PFS 和 OS 终点。 面对两者差异，在 ASCO 2026 期间接受外界采访时，默沙东肿瘤临床开发负责人 Marjorie Green 医学博士指出，不同地区的临床实践和可及治疗选择可能会影响同一药物在不同地理区域患者中的 OS 结果。相比之下，肿瘤缓解率、PFS 等其他终点不受后续治疗影响，因此可作为基于中国数据理解 ADC 潜力的“合理替代指标”。 推文用于传递知识，如因版权等有疑问，请于本文刊发30日内联系医药速览。 原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。 ©2021 医药速览 保留所有权利 往期链接 “小小疫苗”养成记 | 医药公司管线盘点  人人学懂免疫学| 人人学懂免疫学（语音版） 综述文章解读 | 文献略读 | 医学科普|医药前沿笔记 PROTAC技术| 抗体药物| 抗体药物偶联-ADC 核酸疫苗 | CAR技术| 化学生物学