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6月9日，吉利德科学与默沙东联合宣布，根据外部数据监测委员会的建议，双方决定终止 Trodelvy（戈沙妥珠单抗）联合 Keytruda（帕博利珠单抗）一线治疗 PD-L1 高表达非小细胞肺癌（NSCLC）的 III 期 Evoke-03 试验（又名 Keynote-D46）。这一结果不仅给这款 First-in-class TROP2 ADC 的商业前景蒙上更深阴影，也彻底改写了全球 TROP2 ADC 一线 NSCLC 的竞争格局。试验未达 PFS 终点，OS 获益无望 根据两家公司官方公告，该研究在最终分析中未达到无进展生存期（PFS）主要终点，尽管观察到了一定的积极趋势。更致命的是，总生存期（OS）的中期分析显示，该试验不太可能在这一指标上达到统计学显著性，因此提前终止。 这是 Trodelvy 在肺癌领域遭遇的第二次重大挫折。早在两年多前，其用于二线 NSCLC 的 III 期试验就已宣告失败；2024 年，Trodelvy 又因疗效不佳宣布撤回膀胱癌适应症。截至发稿时，吉利德股价周二早盘下跌约 2.7%。 扫描下方二维码，登记信息，抽取10名幸运观众，即可获取右方书籍！ 210 亿美元天价收购价值再缩水 2020 年，吉利德以210 亿美元的天价收购 Immunomedics，将这款全球首款获批的 TROP2 ADC 收入囊中，曾被寄予厚望成为公司肿瘤管线的核心支柱，甚至有望挑战 Keytruda 的统治地位。 但接连的临床失败让这笔交易的价值大打折扣：吉利德此前已因 Trodelvy 二线 NSCLC 失败和膀胱癌撤市计提了大额减值。如今，失去一线 NSCLC 这一最大潜在适应症后，Trodelvy 的商业价值将几乎完全依赖于三阴性乳腺癌（TNBC）适应症，这显然无法支撑其 210 亿美元的收购成本。 Leerink Partners 分析师在6月8日的研报中直言，此次失败给整个肿瘤行业敲响了警钟：“击败 Keytruda 单药这一一线 NSCLC 的标准治疗，或许并不像看起来那么容易”。竞品接棒：默沙东领先，AZ/第一三共紧随其后 尽管吉利德折戟，但全球 TROP2 ADC 一线 NSCLC 的竞赛远未结束，市场目光迅速转向默沙东、阿斯利康与第一三共的竞品。 默沙东与科伦博泰合作的sac-TMT目前处于绝对领先位置。双方的 OptiTROP-lung05 研究亚组分析显示，在既往未接受治疗的中国 PD-L1 高表达 NSCLC 患者中，sac-TMT 联合 Keytruda 较 Keytruda 单药带来了53% 的 PFS 获益。目前，该联合疗法的全球 III 期 TroFuse-007 试验正在进行中。 分析师普遍认为 sac-TMT 的潜力显著优于 Trodelvy。除了疗效数据更优外，其耐受性优势更为明显：Leerink 数据显示，Trodelvy 在 II 期 Evoke-02 试验中的治疗相关停药率高达 24%，而 sac-TMT 在 OptiTROP-Lung05 中的这一比例不足 10%，更长的治疗持续时间可能进一步放大其疗效优势。 紧随其后的是阿斯利康与第一三共联合开发的 Datroway。双方备受关注的 III 期 Avanzar 试验预计将于今年读出数据，另一项 Tropion-Lung08 试验则正在评估 Datroway 联合 Keytruda 一线治疗 PD-L1 高表达非鳞 NSCLC 患者的疗效。值得注意的是，阿斯利康在其一线 NSCLC 试验中开发了基于 TROP2 的生物标志物，有望进一步提高试验成功率。吉利德转向：押注新靶点 Tubulis 对于吉利德而言，Trodelvy 并非全无希望。其用于二线子宫内膜癌的 III 期 Ascent-GYN 试验数据预计将于今年公布，这是 Trodelvy 仅剩的关键 III 期机会。 更重要的是，吉利德已开始全面调整其 ADC 战略，将目光转向新的靶点和平台。近期，公司以31.5 亿美元预付款收购了 ADC 生物技术公司 Tubulis，获得了靶向 NaPi2b 的 ADC TUB-040—— 分析师认为该药物在卵巢癌领域具有 best-in-disease 潜力，同时在 NSCLC 中也存在潜在 upside，此外还获得了 Tubulis 新一代 ADC 技术平台。 随着 Trodelvy 竞争加剧（包括乳腺癌领域），投资者的注意力正逐渐转移到这些新资产上。 此次 Evoke-03 试验的失败，再次印证了 ADC 药物研发的高风险，尤其是在挑战 Keytruda 这一 “金标准” 的一线 NSCLC 领域。随着吉利德暂时退出第一梯队，默沙东与阿斯利康/第一三共的对决将成为今年 TROP2 ADC 赛道的最大看点，谁能率先拿下一线 NSCLC 适应症，谁就将主导这一数十亿美元的巨大市场。 参考来源：https://www.fiercepharma.com/pharma/gilead-trodelvy-stumbles-first-line-lung-cancer-all-eyes-merck-az-and-daiichi 识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入 抗体微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。

当ADC技术引领全球肿瘤靶向治疗进入新纪元，如何在激烈的同质化竞争中破局，考验着每一家创新药企的底层技术底色。在这条极具技术壁垒的赛道上，百利天恒无疑是当之无愧的全球领跑者。如果我们对它的印象还停留在那84亿美元的创纪录BD交易，那可能忽略了百利天恒在行业热度兴起之前“提前十年起跑”的战略远见，而这段几乎在“无人区”中领跑的价值积淀，近期开始陆续浮出水面。 在今年的ASCO上，百利天恒有多项临床研究入选口头报告和壁报展示，除了万众瞩目的领军管线iza-bren，涵盖多靶点、多机制的创新ADC管线矩阵更是集中亮相，用扎实的数据向全行业证明，底层平台积累的复利价值绝不会止于一个单品或一笔交易。 1 核心品种iza-bren iza-bren（BL-B01D1）作为全球first-in-class的EGFR×HER3双抗ADC，已经提交多个适应症的上市申请，本次ASCO公布了二线食管鳞癌和二线及以上三阴性乳腺癌的大三期临床研究结果，都在同适应症的竞争中取得毫无争议的best-in-class数据。 1）食管鳞癌（ESCC）二线治疗 食管鳞癌在PD(L)1联合化疗后，二线治疗存在巨大的未满足空间，目前仅能依赖化疗方案，临床获益极为有限。iza-bren是全球首个在二线治疗ESCC患者的随机对照三期临床研究中取得PFS和OS双阳性结果的药物，有望填补这一适应症的空白。 在PANKU-Esophagus01研究中，截至2025年10月共入组497例既往接受过一线PD-1/PD-L1联合含铂化疗失败的复发/转移性ESCC患者，按1:1随机分组，试验组给药iza-bren 2.5mg/kg D1D8 Q3W，对照组为标准化疗方案。 在有效性方面，iza-bren与化疗相比：mPFS分别为4.17 vs 1.97月（HR=0.50），无进展生存期翻倍，且在所有亚组中获益高度一致，实现了全人群的覆盖；mOS分别为9.79 vs 7.20月（HR=0.64），12个月的OS率对比为34.8% vs 22.5%，长期生存获益非常明确；ORR分别为35.3% vs 13.1%，响应率提高近3倍，其中iza-bren还有2例CR，证实其具备深度缓解和肿瘤清除实力。 在安全性方面，iza-bren带来的TRAE以血液毒性为主，经治疗后能快速纠正，患者无明显体感，因TRAE停药比例仅2%，ILD也仅4例（1.6%），整体而言毒性非常可控，不影响长期治疗与持续获益。 我们横向对比当前二线ESCC的在研管线，其他竞品包括YL201、I-DXd、MHB088C、SYS6010等目前读出的都还是临床早期数据，iza-bren不仅身位遥遥领先，而且读出的ORR、PFS、OS数据都处于最领先的一档。目前这一适应症的上市申请已经提交、并被纳入优先审评，将成为二线ESCC标准疗法，这一领域即将迈入双抗ADC的时代。 2）三阴性乳腺癌（TNBC）二线及以上治疗 三阴性乳腺癌在系统化疗之后，二线及以上治疗虽然已经有ADC方案获批，但其获益大都高度依赖biomarker的精细分层，覆盖全人群的广谱治疗方案仍然缺乏。iza-bren在全球首个针对2L+ TNBC全人群的三期临床试验中（同时覆盖HER2-low及HER2-IHC0亚型患者），取得PFS和OS双阳性结果，有望重塑这一适应症的治疗格局。 对于HR- HER2-low人群，iza-bren与化疗的相比：mPFS分别为9.7 vs 4.1月（HR=0.32）。在整体人群中，iza-bren与化疗相比：ORR分别为51.7% vs 20.5%，mDOR分别为8.3 vs 4.0月，响应率提高2.5倍，其中iza-bren还有8例CR，证实其具备深度缓解和肿瘤清除实力；mPFS分别为8.5 vs 3.1月，降低疾病进展或死亡风险高达71%（HR=0.29），其中2L患者mPFS分别为9.7 vs 3.8月（HR=0.29）、3L+患者mPFS分别为6.2 vs 2.8月（HR=0.30），各亚组均明显获益，疗效获益覆盖全人群；全人群中，mOS分别为15.9 vs 12.5月（HR=0.6），这还是在化疗对照组有42%患者在进展后序贯使用ADC继续治疗的情况下，确证了iza-bren在二线“好药先用”的best-in-class地位。 与之相比，另两款TROP2 ADC品种SKB264和Trodelvy在TNBC的表现就远不如iza-bren惊艳，首先就是那俩只覆盖了3L+患者，而且从3L+ TNBC的纸面数据来看ORR分别为45.4%和35%也低了一截。 特别地，iza-bren能同时覆盖不同biomarker的人群，像在HR- HER2-low人群中，iza-bren与化疗的ORR对比为49.5% vs 20.2%、mPFS对比为9.7 vs 4.1月（HR=0.32），说明其疗效并不依赖HER2表达水平，对HER2-low和HER2-IHC0患者都有良好效果。与之相比，DS8201对TNBC的药效主要覆盖HR- HER2-low人群，而且从纸面数据来看DS8201与化疗的mPFS对比为8.5 vs 2.9月（HR=0.46），iza-bren的获益明显更多。 在安全性方面，iza-bren安全性良好，TRAE以血液毒性为主，经治疗后能快速纠正，患者无明显体感，因TRAE停药比例仅1.9%，ILD发生率也仅1.4%（1例G1、2例G2）。与之相比，TROP2 ADC普遍有明显体感的口腔黏膜炎和腹泻等不良反应，对患者生活质量和长期用药依从性的影响更大。 凭借以上亮眼的表现，我们有理由相信iza-bren是目前2L+ TNBC的best-in-class方案，有望重塑这一适应症的治疗格局。 2 后续管线矩阵 百利天恒除了iza-bren外，已经完成从大单品到诸多靶点的覆盖，包括HER2、DLL3、CLDN18.2等多款ADC品种都在本次大会披露了有best-in-class潜力的数据，充分验证了平台的持续创新价值与研发效率。 1）T-bren（BL-M07D1，HER2 ADC） 在治疗一线HER2+乳腺癌的二期临床中，T-bren与帕妥珠单抗联用的ORR和cORR均达到87.5%、DCR高达97.5%，PFS尚未成熟，12个月的PFS率和OS率分别高达90.8%和95.0%。横向对比其他HER2 ADC的表现，像DS8201和SHR-A1811分别与帕妥珠单抗联用，ORR分别为85.1%和86.4%、12个月PFS率分别为85.9%和90.5%，相比起来T-bren均具有同类最佳HER2 ADC的潜力信号。 在治疗铂耐药卵巢癌的二期临床中，T-bren的cORR高达52.5%、DCR为87.5%，其中有1例CR，而且入组患者中包括15%的HER2超低表达人群（IHC0），证实T-bren对PROC患者的抑瘤效果深度、持久、覆盖面广；PFS尚未成熟，6个月和9个月的PFS率分别为73.2%和54.7%，也就意味着mPFS超过9个月。 横向对比其他HER2 ADC以及现有SOC的表现，像DS8201、SHR-A1811、JSKN003的cORR普遍在32%-56%、mPFS普遍在5.9-8.5个月，而传统化疗+抗血管治疗的cORR普遍在12%-27%、mPFS普遍在3.4-6.7个月，T-bren的ORR已经高于DS8201、处于最好的一档，mPFS则首度超过9个月、远超DS8201，处于历史最佳。 在这些临床中，T-bren的安全性都较好，不良反应可控，症状轻且恢复快，因TRAE导致的停药比例分别为4.8%和3.2%，ILD发生率很低、在治疗卵巢癌的临床中出现1例G1 ILD。 2）BL-M14D1（DLL3 ADC） 靶向DLL3的ADC药物BL-M14D1也首次披露了治疗小细胞肺癌和神经内分泌瘤的一期临床数据。针对2L SCLC，cORR高达61.8%、DCR为97.1%，mPFS为7.1个月、6个月PFS率为60.1%，TRAE停药率2.4%，ILD发生率仅0.8%（发生在高剂量组、而在RP2D未发生）。 横向对比其他靶向DLL3的ADC或双抗TCE品种，cORR普遍在35%-57%，mPFS普遍在4.2-7.0，TCE普遍有较高的CRS、ADC则ILD发生率较高，说明BL-M14D1不仅有效性达到历史最佳水平，而且安全性良好，完全有best-in-class的潜质。 也是因为数据足够好，近日BL-M14D1联合阿替利珠单抗一线治疗广泛期小细胞肺癌（1L ES-SCLC）的全球III期临床试验申请获得了FDA许可。这是百利天恒独立开展的第一个全球III期临床研究，标志着公司已搭建起自主开展全球 III 期临床试验的开发能力。 这里值得一提的是，BL-M14D1与iza-bren出自同一小分子技术平台，而BL-M14D1能够弯道超车快速拿到FDA的三期临床许可，很大的支撑因素就是iza-bren已经通过近6000例患者的大样本量数据证明了这个技术平台本身的安全性可控。 结语 十年领跑无人问，一朝成名天下知。iza-bren的BD交易对于百利天恒来说只是崭露头角的起点，从去年开始陆续读出多个产品和多个瘤种的大样本临床数据，且都是同类同适应症的best-in-class数据，验证了其平台可持续的创新能力，远远超越了那区区一笔交易的价值。随着iza-bren临近获批，后续多个潜在爆款管线进入关键临床，百利天恒十年布局形成的代际优势开始进入收获期，用平台复利构筑起坚实的壁垒。