Sacituzumab tirumotecan

近年来，靶向和免疫药物势如破竹的研发和上市，让肺癌的治疗步入了黄金时代，仅2025上半年，9款肺癌明星药物纷纷获批，这意味着一些幸运的病友等来了新的选择和希望！ 好消息是，目前国外上市的以及中国自主研发的几款针对肺癌EGFR,ALK,ROS1,RET,MET,NTRK靶点的抗肿瘤新药，开始招募国内患者了！这意味着，国内的患者也终于有机会免费用上这些效果更好，堪称天价的抗癌新疗法！全球肿瘤医生网将2025年肺癌病友们可以申请的17款新药临床试验信息整理如下，想申请的患者可以提交病历至全球肿瘤医生网将医学部进行初步评估！ 2025非小细胞肺癌2款“续命”新药 01 EGFR EGFR(epidermal growth factor receptor，ErbB-1或HER1)表皮生长因子受体主要在肺腺癌、亚裔、非吸烟及女性患者中，大约有 15% 的白种人和 30-50% 的亚洲人中有 EGFR 基因突变。无吸烟史者，比例高达 50-60%，常见的突变位点是外显子19和21，占90%，称为经典型突变，其余10%为外显子18和20的突变。目前多款国内和国际的明星新药正在招募。 01 舒沃替尼（DZD9008） 药品名称： Sunvozertinib（舒沃替尼，DZD9008） 作用靶点： EGFR 20ins 研发公司： 迪哲医药 适应症： EGFR突变20ins阳性初治肺癌 招募信息（部分）： ⅢB或Ⅳ期非小细胞肺癌，且证实具有EGFR 20号外显子插入突变（包括重复突变）。 02 TROP2-ADC--SKB264（已上市） 药品名称： SKB264（芦康莎妥珠单抗） 作用靶点： EGFR阴性 研发公司： 科伦博泰生物 药物介绍： 注射用SKB264是靶向人滋养层细胞表面抗原2（TROP-2，在多种上皮来源肿瘤中高表达）的抗体偶联药物（ADC）药物，其偶联方式和毒素小分子具有自主知识产权，拟用于恶性实体瘤的治疗。早期临床研究结果显示了SKB264在转移性实体瘤患者中良好的耐受性、安全性和令人鼓舞的抗肿瘤活性。 适应症： EGFR阴性肺癌 入组条件（部分）： 1.经肿瘤组织学或细胞学或血液学证实非鳞状细胞癌；2.既往未接受过治疗。 03 EGFR20ins--JMT-101 药品名称： JMT-101 作用靶点： EGFR20 ins 研发公司： 石药集团 药物介绍： JMT101为人源化抗EGFR单克隆抗体，具有自主知识产权，该产品相较于国内外已上市同类产品西妥昔单抗、帕尼单抗等具有亲和力更高、免疫原性低、药效更优的特点。该产品已于2016年5月获得CFDA临床批件，现已进入I期临床研究，拟用于治疗非小细胞肺癌，结直肠癌等实体瘤。疾病控制率100%，我国自主研发广谱新药重磅登场！临床招募进行中 适应症： 一线治疗EGFR突变20ins阳性肺癌 招募信息（部分）： ⅢB或Ⅳ期非小细胞肺癌，不适合进行根治性手术或放疗，且证实具有EGFR 20号外显子插入突变（包括重复突变），初治或一线治疗失败后的患者。 04 EGFR20ins--伏美替尼 药品名称： 伏美替尼 (AST2818，艾弗沙) 作用靶点： EGFR 20ins 研发公司： 艾力斯 药物介绍： 第三代EGFR抑制剂。2021年3月在国内获批上市，治疗EGFR T790M突变型非小细胞肺癌。国研第三代EGFR抑制剂，上市！新适应症临床试验开启！ 适应症： EGFR突变20ins阳性肺癌 招募信息（部分）： ⅢB或Ⅳ期非小细胞肺癌，不适合进行根治性手术或放疗，且证实具有EGFR 20号外显子插入突变（包括重复突变）。 05 EGFR20ins--PLB1004 药品名称： 安达替尼（PLB1004） 作用靶点： EGFR 20ins 研发公司： 鞍石生物 适应症： EGFR突变20ins阳性肺癌 药物介绍： 中国原研、具有全球知识产权的新型单苯胺基嘧啶小分子EGFR抑制剂，可有效且不可逆地靶向外显子20插入突变，同时还有效针对经典 EGFR 突变 ExDel19、L858R 和 T790M，与野生型 EGFR 相比具有高度选择性。这款药物是在保持第三代EGFR TKI药效优势的前提下，针对EGFR Ex20插入设计的全新一代EGFR TKI。 招募信息（部分）： ⅢB或Ⅳ期非小细胞肺癌，且证实具有EGFR 20号外显子插入突变（包括重复突变）。 06 四代靶向药--WSD0922-FU 药品名称：WSD0922-FU 作用靶点： EGFR 研发公司： 威尚生物 适应症： EGFR C797s突变 药物介绍： 一种能够穿透血脑屏障的选择性EGFR抑制剂，针对EGFR及其多种突变体（包括EGFRvIII）具有抑制作用，它能够特异性的结合并抑制EGFR及其突变体，阻断EGFR/EGFR突变体介导的信号传导，导致EGFR突变体表达的肿瘤细胞死亡。 招募信息（部分）： 证实具有EGFRc797s突变，且既往一线治疗接受三代靶向药治疗后进展的非小细胞肺癌。 07 3代靶向药耐药肺癌--SYS6010 药品名称：SYS6010 作用靶点： EGFR 研发公司： 石药集团 适应症： EGFR突变 药物介绍： SYS6010抗肿瘤1类新药SYS6010是一种EGFR抗体-偶联药物，其与肿瘤细胞表面的EGFR受体结合后，通过内吞作用进入到细胞内，在溶酶体内被蛋白酶降解，释放毒素小分子JS-1(新型拓扑异构酶I抑制剂)，JS-1和DNA形成稳定复合物，诱导DNA损伤，进而导致细胞凋亡，且发挥旁观效应非特异性杀伤周围肿瘤组织细胞。 临床前研究发现SYS6010对EGFR高表达的人结直肠癌(DiFi)、人乳腺癌(MDA-MB-468)移植瘤模型具有抗肿瘤作用，对一代TKI吉非替尼耐药的非小细胞肺腺癌PC9-GR、L858R/T790M双突变的非小细胞肺癌NCI-H1975、三代TKI奥希替尼耐药且Ex19del/T790M/C797S三突变的非小细胞肺癌PC9-DTC等移植瘤模型也有显著的抗肿瘤作用，药效均显著优于基于MMAE或Dxd等成熟毒素的对照ADC药物。 目前开展的I期临床试验中，该产品在非小细胞肺癌以及诸多瘤种患者中均显示出积极的抗肿瘤疗效。SYS6010已于2024年12月24日被CDE授予经EGFR-TKI和含铂化疗治疗失败的EGFR突变阳性晚期NSCLC突破性治疗。 招募信息（部分）： 1.组织学确诊的局部晚期或转移性NSCLC患者，包括：基于AJCC分期第8版，ⅢB或ⅢC期且不适合进行手术切除或接受根治性放化疗患者，或IV期NSCLC患者。既往接受过针对局部晚期或转移性疾病的EGFR TKI治疗且治疗失败（必须包括三代已上市EGFR TKI）的EGFR突变型局部晚期或转移性NSCLC； 2.至少携带一种EGFR敏感突变（ex19del、L858R、G719X、S768I或L861Q，可合并其他EGFR突变）。 08 三代靶向药耐药肺癌-DZD6008 药物名称： DZD6008 作用靶点: EGFR三代药耐药 研发公司: 舒沃药业 药物介绍: DZD6008 是一种结构新颖、口服、强效、高选择性、可逆性、可透过血脑屏障的 EGFR TKI，对 EGFR敏感突变(Exon19del或L858R)、T790M和 C797S 耐药突变均具有较强的抑制活性对野生型 EGFR的抑制活性较弱。 适应症: EGFR基因肺癌患者 入组条件： EGFRTKI耐药，或者一线化疗失败的肺癌患者 09 EGFR罕见肺癌--AMX3009 药品名称：AMX3009 作用靶点： EGFR 罕见突变（L861Q、G719X、S768I和E709X突变的突变中的一种或几种） 研发公司： 安润医药 适应症： EGFR 罕见突变肺癌患者 药物介绍： AMX3009 是安润医药自主研发的一种 HER2、EGFR泛靶点不可逆抑制剂 ， 为EGFR罕见突变的患者带来新的治疗选择。 AMX3009与HER2受体的Cys805共价结合，也可以与EGFR受体的Cys773共价结合；通过不可逆阻断癌细胞HER2、EGFR受体酪氨酸激酶的磷酸化激活信号通路，关闭癌细胞赖以生存的信号传导通道，使癌细胞不能生长、遏制繁殖，促进凋亡、抗肿瘤血管生成等达到抑制肿瘤的作用。 招募信息（部分）： 罕见EGFR突变（肿瘤组织活检样本），包括L861Q、G719X、S768I和E709X突变中的一种或几种（不包含其他EGFR敏感突变和/或其他驱动基因），接受2年内的既往基因检测结果，或在筛选期采集新鲜肿瘤组织样本或提供既往肿瘤组织样本确认EGFR突变类型。 02 ALK 对于确定为ALK阳性的患者是幸运的，因为针对ALK的靶向药有效率超高，副作用不大，一不注意肿瘤就给“吃没了”。因此，ALK突变被称为“钻石突变”，虽然仅有5%，但可用的靶向药却很多，显着增加了治疗机会，ALK最常见的融合伴侣是ALK-EML4（棘皮类微管相关样蛋白4）。它更容易出现在既往少量 / 无吸烟史和年轻的患者身上。 01 第二代泛癌种靶向药--TL139 作用靶点： ALK/ROS1/NTRK融合 研发公司： 苏州韬略 药物介绍： TL139是一款新一代NTRK/ROS1/ALK多靶点抑制剂。 适应症： 二线治疗ALK/ROS1/NTRK阳性实体瘤 招募信息（部分）： ALK阳性，既往接受过≤2种ALK抑制剂的治疗（用过化疗没用过ALK抑制剂的也可以） ROS1阳性，既往接受过≤1种ROS1抑制剂的治疗 NTRK阳性，接受一代NTRK抑制剂后进展（拉罗，恩曲，TL118） 02 第三代ALK抑制剂--CT3505 作用靶点： ALK 研发公司： 首药控股 药物介绍：CT-3505则是新的ALK第三代靶向药，也就是这款药可以抑制多种ALK基因的耐药位点，在相应的临床试验中，CT-3505展现出良好的安全性和卓越的疗效 。特别是第一代、第二代靶向药耐药之后使用CT-3505展现出较好效果。 适应症： ALK阳性肺癌 招募信息（部分）： ALK阳性，既往未接收过ALK抑制剂的治疗 03 ROS1 ROS1 全称 c-ros 原癌基因，是一种跨膜的受体酪氨酸激酶基因。出现ROS1突变的患者，更多的是年轻的、非吸烟的肺癌患者，其中肺腺癌居多。突变者约占 NSCLC 总数的 3%。 01 HG030 药品名称： HG030 作用靶点： ALK/ROS1重排 研发公司： 成都先导 药物介绍： HG030是新一代NTRK /ROS1双靶点酪氨酸激酶抑制剂。 适应症： 治疗NTRK/ROS1重排非小细胞肺癌 招募信息（部分）： Ⅲ期或Ⅳ期非小细胞肺癌，存在ROS1重排； 02 他雷替尼 药物名称： 他雷替尼，对照克唑替尼 作用靶点： ROS1融合 研发药企： 堡元药业 入组要求： 初治 晚期非小细胞肺癌ROS1融合 04 RET RET激酶的基因组改变包括融合和点突变，从而导致RET信号过度活细胞生长不受控制。RET融合和突变发生在多种肿瘤类型中，且发生频率不同。据统计，在非小细胞肺癌里面，大约1%-2%的患者有RET基因融合，在甲状腺髓样癌中超过60%的患者有RET基因突变，在乳头状甲状腺癌中10%的患者有RET基因融合. 01 第二代RET抑制剂--APS03118 药品名称： ASP3118 作用靶点： RET 研发公司： 志健金瑞 药物介绍： APS03118是一种口服高选择性第二代RET抑制剂，对溶剂前沿突变RET G810R/S/C，屋顶突变RET L730I/M，守门员突变RET V804M/L/E和铰链突变RET Y806H等一系列RET突变和融合均有强效的抑制作用。 适应症： 一线及以上治疗RET融合阳性肺癌 招募信息（部分）： 经组织学或细胞学证实有携带致癌性 RET突变或融合 的不可切除、局部晚期或转移性 实体瘤 。 05 MET MET 是一种络氨酸激酶受体，它的过度激活与肿瘤发生、发展、预后与转归密切相关。它在肺腺癌中发生率为3%，其最常见的变异类型是外显子14的供体位点剪接突变。近年来，MET抑制剂的研究层出不穷，其中沃利替尼、Tepotinib和Capmatinib（卡马替尼，又名INC280）是目前研究数据相对较多的3个药物。 01 伯瑞替尼 药品名称： 安达替尼（PLB1004）+伯瑞替尼 作用靶点： c-Met过表达 研发公司： 鞍石生物 适应症： EGFR-TKI治疗失败后伴c-Met过表达或c-Met扩增 招募信息（部分）： 经组织学或细胞学确诊的，经临床诊断为不能手术治疗且不能接受根治性同步放化疗的局部晚期（ⅢB/ⅢC期）、转移性或复发性（IV期）NSCLC的患者； 既往未接受过针对晚期/转移性疾病的任何系统性抗肿瘤治疗； 携带与EGFR-TKI敏感性相关的EGFR突变（包括外显子19缺失和外显子21 L858R突变）； 经中心实验室确认c-Met过表达：通过IHC检测，组织样本≥50%肿瘤细胞的染色强度3+； 02 谷美替尼 药品名称： 谷美替尼 作用靶点： MET蛋白过表达 研发公司： 海和 药物介绍：谷美替尼（SCC244） 是一种国研高选择性 MET 抑制剂，够选择性抑制c-Met激酶活性，进而抑制肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭。在携带 MET 外显子 14 跳跃突变的非小细胞肺癌患者中表现出持久疗效。这款药物的上市为具有间质-上皮转化因子（MET）外显子14跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者提供了新的治疗选择。 适应症： 一线治疗MET蛋白过表达的非小细胞肺癌。 招募信息（部分）： 明确各类驱动基因阴性（包括EGFR突变，ALK融合，ROS1重排融合，BRAF V600突变，NTRK融合，MET 14外显子跳跃突变，RET重排，HER2突变，KRAS激活突变等）； 既往接受过PD-1/PD-L1单抗的免疫治疗和含铂双药化疗（联合用药或序贯用药）治疗后进展的； 中心实验室检测MET过表达（2年内组织） 06 KRAS RAS家族中的NRAS，HRAS和KRAS突变引起的癌症占所有人类癌症的近四分之一，使其成为与癌症相关的最常见基因突变之一。其中，KRAS是最常见的致癌基因（所有RAS突变的85％），存在于 90%的胰腺癌中，30-40%的结肠癌中，15-20%的肺癌中 （大多为非小细胞肺癌）。遗憾的是从发现这一靶点至今的30年里，没有任何一款直接针对KRAS突变的靶向药物获批。因此，人们一直认为KRAS是一种“坚不可摧”蛋白质。 01 KRAS G12c-AMG510 药物名称： 索拖拉西布联合帕博利珠单抗对照索拖拉西布联合化疗（三期） 药物靶点: KRASG12C 研发公司： 安进药业 入组要求： 初治的KRASG12C肺癌患者 02 JAB21822 药物名称： JAB21822+JAB3312对照替雷利珠单抗联合化疗（三期） 药物靶点： KRASG12C 研发公司： 加科思药业 入组要求： 初治的KRASG12C肺癌患者 07 BRAF BRAF突变是人类致癌的关键驱动因素之一。据报道， BRAF突变存在于多种常见类型癌症中，包括 黑色素瘤（40-50%） 、 甲状腺癌（29-83%） 、 结直肠癌 (CRC；10-20%) 和 非小细胞肺癌 (NSCLC；2-4%) ， 最常见的BRAF突变亚型是BRAF V600。 01 HL-085 药品名称： HL-085胶囊联合维莫非尼 作用靶点： BRAF V600E 研发公司： 科州生物 适应症：BRAF V600E 阳性肺癌 药物介绍： 科露平（妥拉美替尼/HL-085）是我国自主研发的首款高选择性的MEK抑制剂，2024年3月获批上市，成为全球首个且唯一获批针对NRAS突变晚期黑色素瘤适应症的MEK抑制剂，可与RAS-RAF-MEK-ERK信号通路中的MEK1/2结合，阻断下游信号通路的传导，从而抑制肿瘤的生长。 招募信息（部分）： 1.经病理组织学/细胞学确认的手术无法切除，局部晚期或转移性的 IIIb、IIIc、IV 期 NSCLC； 2.未经系统治疗或经过系统治疗的人群均可纳入； 3.基线时能够提供 BRAF V600E 突变的基因检测报告 08 HER2 在NSCLC中，HER-2扩增和HER-2过表达大约占20%和6%-35%，HER-2突变占1%-2%。大部分出现HER-2基因突变的NSCLC患者是女性、不吸烟者和腺癌患者。 01 HER2 ADC--FDA022-BB05 药品名称： FDA022-BB05 作用靶点： HER2 适应症：HER2 阳性肺癌 药物介绍： 注射用FDA022抗体偶联剂是BB05平台首个新一代ADC药物，由针对HER2靶点的单克隆抗体与BB05偶联组成。 FDA022的核心成分是一种针对HER2靶点的单克隆抗体。赫尔赛汀（Herceptin，也是一种针对HER2的抗体）已经在乳腺癌治疗中展示了其显著效果，而FDA022希望能在这一成功的基础上进一步提升治疗效果。该抗体通过高亲和力结合到HER2阳性肿瘤细胞的表面，导致肿瘤细胞吞噬该复合物，随后药物偶联剂被运送到细胞内的溶酶体。 招募信息（部分）： ①既往至少接受过≥1 线系统性抗肿瘤治疗且治疗失败，该治疗必须包括：任何一种抗 PD-1/PD-L1 以及含铂化疗方案在内的联合或序贯治疗，其中化疗至少 2 个周期。治疗期间或之后发生疾病进展，或者无法耐受含铂化疗方案的受试者。 ②既往未接受过抗 HER2 ADC治疗的受试者 肺癌疫苗--Vx-001 【项目名称】： 评价Vx-001在晚期实体瘤/非小细胞肺癌患者中的安全性、免疫原性和临床抗肿瘤效果的剂量递增和扩展临床研究。 【入排信息（部分）】： 1.经组织学和/或细胞学明确诊断为局部晚期或复发、转移性非小细胞肺癌患者，既往PD-1/PD-L1 治疗失败或不适合 PD-1/PD.L1治疗，且接受过完整含铂类化疗治疗(4~6 个疗程)后，无疾病进展； 2.18 周岁≤年龄≤75 周岁，性别不限； 3.患者 HLA 抗原检测必须含有 HLAA*0201型(多肽呈递的基序仅与该 HLA 分子匹配)TERT 表达阳性且肿瘤浸润淋巴细胞(CD3/CD8 TILS)表达为阴性4)根据实体瘤疗效评价标准(RECISTv1.1)，具有至少一个可测量病灶。 肺癌CEA CAR-T C-13-X 是国内首个获得临床默示许可的 CEA 靶向 CAR-T 疗法，适用范围广泛，涵盖了≥18 周岁的 CEA 阳性晚期恶性肿瘤患者，包括结直肠癌、食管癌、胃癌、胰腺癌、非小细胞型肺癌、乳腺癌、胆管癌等多种癌症类型。该疗法依托精准生物专为实体瘤肿瘤微环境打造的 PhiCAR 和 RESCAR 技术平台，致力于攻克实体瘤微环境抑制这一医学难题，为实体瘤治疗开辟全新路径。 好消息是，这些国际前沿的T疗法正在进行临床实验招募各类实体肿瘤患者，想寻求 CAR-T、TCR-T、TIL 等细胞疗法及其他国内外治疗新技术帮助，且经济条件允许的情况下可提交病历至全球肿瘤医生网申请！ 未完待续！期待更多新药开花结果 过去十年，肺癌的靶向免疫治疗已经取得了长足的进展，逆转了晚期患者的生存期，除了上面正在招募的药物，还有更多的新药正在研发中，下一期我们将为病友们系统整理肺癌各靶点的全球研发进展，想接受治疗的患者可以申请专家会诊评估用药方案或参加方舟计划获得免费用药的机会。让我们拭目以待，期待更多新药早日上市，造福大众！

摘要：TROP2（滋养层细胞表面抗原 2）作为一种在多种实体瘤中高表达的肿瘤相关抗原，已成为抗体药物偶联物（ADCs）开发的热门靶点。本文系统介绍了 TROP2 的生物学特性及其在肿瘤中的表达特征，重点解析了 Sacituzumab Govitecan、Datopotamab Deruxtecan、SKB-264 等代表性 TROP2 ADC 的分子设计、作用机制与临床疗效，详细梳理了这些药物在三阴性乳腺癌、非小细胞肺癌、尿路上皮癌等多种实体瘤中的临床试验结果。同时，探讨了 TROP2 ADC 与免疫治疗、PARP 抑制剂等联合疗法的研究进展，分析了疗效预测生物标志物的探索现状，并展望了该领域面临的挑战与未来发展方向，为读者全面呈现 TROP2 ADC 在实体瘤治疗中的应用价值与前景。一、引言：TROP2—— 实体瘤治疗的新靶点在癌症治疗的精准化浪潮中，抗体药物偶联物（ADCs） 凭借 “靶向递送 + 强效杀伤” 的独特优势，已成为实体瘤和血液肿瘤治疗的重要突破方向。继 HER2 靶向 ADC 取得成功后，TROP2（滋养层细胞表面抗原 2） 作为一种广泛表达于多种上皮源性肿瘤的抗原，逐渐成为 ADC 开发的 “新宠”。TROP2 是一种 I 型跨膜糖蛋白，最初在人类滋养层细胞中被发现，其编码基因 TACSTD2 位于染色体 1p32.1。尽管其具体生物学功能尚未完全阐明，但研究证实它通过参与细胞周期调控、促进肿瘤细胞增殖等机制，在癌症发展中发挥关键作用。更重要的是，TROP2 在多种实体瘤中存在异常高表达，而在正常组织中表达有限，这使其成为理想的治疗靶点。近年来，以 TROP2 为靶点的 ADC 药物如 Sacituzumab Govitecan、Datopotamab Deruxtecan 等相继进入临床并获批，为晚期实体瘤患者带来了新的治疗选择。本文将深入解析 TROP2 ADC 的研发进展、临床应用及未来潜力，揭示这一新兴疗法如何改变实体瘤治疗格局。二、TROP2 的生物学特性与肿瘤表达谱2.1 TROP2 的分子特征与功能TROP2 又称 M1S1、GA7331 等，是一种由 323 个氨基酸组成的跨膜蛋白，包含 extracellular 结构域、跨膜区和胞内结构域。其胞内结构域通过与细胞内信号分子相互作用，参与调控细胞增殖、分化和凋亡等过程。研究发现，TROP2 可通过激活 PI3K/Akt、MAPK 等信号通路，促进肿瘤细胞的生长和侵袭，因此被视为 “促癌蛋白”。在正常组织中，TROP2 主要表达于胎盘、乳腺、前列腺等上皮组织，且表达水平较低；而在肿瘤组织中，其表达显著上调，这一特性为靶向治疗提供了基础。2.2 TROP2 在实体瘤中的表达分布TROP2 在多种实体瘤中存在高表达，尤其在三阴性乳腺癌（TNBC）、非小细胞肺癌（NSCLC）、尿路上皮癌（UC） 等肿瘤中表达率显著。如图 1 所示，在宫颈鳞癌中 TROP2 表达率高达 89%，三阴性乳腺癌中为 78%，非小细胞肺癌腺癌亚型为 64%、鳞癌亚型为 75%，子宫内膜癌为 72%，这些数据为 TROP2 靶向治疗的广泛应用提供了依据。值得注意的是，TROP2 高表达往往与患者预后不良相关。一项包含 16 项研究、超过 200 名患者的荟萃分析显示，TROP2 高表达与实体瘤患者的总生存期（OS）和无病生存期（DFS）缩短显著相关，进一步支持了靶向 TROP2 的治疗价值。图 1：不同人类实体瘤中 TROP2 的表达分布三、代表性 TROP2 ADC 药物的研发与临床应用3.1 Sacituzumab Govitecan：首个获批的 TROP2 ADCSacituzumab Govitecan（SG，商品名 Trodelvy）是由靶向 TROP2 的人源化单克隆抗体 hRS7 与拓扑异构酶 I 抑制剂SN-38通过可切割 linker 连接而成的 ADC，药物抗体比（DAR）为 7.6:1。SN-38 是伊立替康的活性代谢产物，其细胞毒性是伊立替康的 3 倍，且通过可水解 linker 释放，可产生旁观者效应，对 TROP2 低表达或异质性表达的肿瘤细胞也有杀伤作用。3.1.1 临床疗效数据SG 的临床突破始于一项名为 IMMU-132-01 的 I/II 期篮子试验，该试验在多种实体瘤中验证了其疗效：三阴性乳腺癌（TNBC）：在 108 例既往接受过≥2 线治疗的转移性 TNBC 患者中，客观缓解率（ORR）为 33.3%，中位无进展生存期（mPFS）为 5.5 个月，中位总生存期（mOS）为 13.0 个月。基于此，SG 于 2021 年 4 月获 FDA 批准用于转移性 TNBC 的三线治疗。尿路上皮癌（UC）：在 TROPHY-U-01 试验中，113 例既往接受过铂类化疗和免疫治疗的转移性 UC 患者接受 SG 治疗，ORR 为 27%，mPFS 为 5.4 个月，mOS 为 10.9 个月，2021 年 4 月获 FDA 加速批准用于该人群。激素受体阳性 / HER2 阴性乳腺癌（HR+/HER2- BC）：III 期 TROPiCS-02 试验显示，在 543 例难治性 HR+/HER2- BC 患者中，SG 组 mPFS 为 5.5 个月，mOS 为 14.4 个月，显著优于化疗组，2023 年 2 月获 FDA 批准用于该适应症。3.1.2 安全性特征SG 的主要不良反应为中性粒细胞减少（51%，≥3 级）、腹泻（10%，≥3 级）和发热性中性粒细胞减少（6%），但通过预防性使用生长因子和对症处理，多数患者可耐受，因毒性停药率仅为 5%。3.2 Datopotamab Deruxtecan：新一代 TROP2 ADCDatopotamab Deruxtecan（Dato-DXd，DS-1062）是由靶向 TROP2 的人源化 IgG1 抗体与拓扑异构酶 I 抑制剂DXd通过四肽可切割 linker 连接而成，DAR 为 4。与 SG 相比，其 linker 更稳定，仅在肿瘤微环境中被蛋白酶切割，可减少脱靶毒性；同时 DXd 释放缓慢（3 周后仅 5% 在循环中），延长了抗肿瘤作用时间。3.2.1 临床疗效数据在 I 期 TROPION-PanTumor01 试验中，Dato-DXd 在多种实体瘤中显示出良好活性：三阴性乳腺癌（TNBC）：44 例既往接受过中位 3 线治疗的患者中，ORR 为 32%，疾病控制率（DCR）为 80%，mPFS 为 4.3 个月，mOS 为 12.9 个月，且未接受过拓扑异构酶 I 抑制剂治疗的患者 ORR 达 44%。非小细胞肺癌（NSCLC）：180 例患者中，6mg/kg 剂量组 ORR 为 26%，mPFS 为 6.9 个月，mOS 为 11.4 个月；尤其在存在可靶向基因组改变的患者中，ORR 达 35%，中位缓解持续时间（mDOR）超过 9 个月。HR+/HER2 - 乳腺癌：41 例患者中，ORR 为 27%，DCR 为 85%，mPFS 为 8.3 个月，显示出持久的疾病控制效果。3.2.2 安全性特征Dato-DXd 最常见的不良反应为口腔炎（73%）、恶心（66%）和疲劳（34%），≥3 级不良反应主要为贫血和肺炎。需注意的是，其存在间质性肺病（ILD） 风险（6 例，其中 3 例为 5 级），主要发生在 8mg/kg 剂量组，因此推荐临床使用剂量为 6mg/kg，每 3 周一次。3.3 SKB-264：国产 TROP2 ADC 的潜力选手SKB-264 是由中国 Klus Pharma 开发的 TROP2 ADC，由人源化抗体 hRS7 与喜树碱类拓扑异构酶 I 抑制剂通过含 PEG8 的可切割 linker 连接而成，DAR 为 7.4。其独特的 linker 设计增强了药物稳定性和水溶性，减少了 aggregation 风险。在 I/II 期试验（NCT04152499）中，SKB-264 在多种实体瘤中显示出优异活性：17 例可评估患者的 ORR 为 41.2%，DCR 为 70.6%，尤其在 TNBC（ORR 40%）、卵巢癌（ORR 60%）中疗效突出。在 TNBC 剂量扩展队列中，4mg/kg 和 5mg/kg 组的确认 ORR 分别为 46.1% 和 62.5%，≥3 级不良反应主要为中性粒细胞减少（23.7%）和贫血（20.3%），无 ILD 报道，安全性良好。目前，III 期试验（NCT05347134）正在比较 SKB-264 与标准化疗在晚期 TNBC 中的疗效，有望成为国产 TROP2 ADC 的里程碑。3.4 其他在研 TROP2 ADC除上述药物外，多款 TROP2 ADC 处于临床开发阶段：BAT8008：由 Bio-Thera 开发，含拓扑异构酶 I 抑制剂 payload，DAR 为 6，Preclinical 研究显示其具有强效抗肿瘤活性和旁观者效应，目前 I 期试验（NCT05620017）正在进行。JS-108：采用非可切割 linker 连接抗微管 payload，I 期试验（NCT04601285）探索其在晚期实体瘤中的安全性和剂量。DB-1305：搭载新型拓扑异构酶 I 抑制剂 P1021，Preclinical 研究显示其抗肿瘤活性优于 Dato-DXd，I/IIa 期试验（NCT05438329）已启动。四、TROP2 ADC 的临床试验全景（表 1-3）4.1 单药治疗临床试验结果表 1 汇总了 TROP2 ADC 在不同实体瘤中的关键临床数据，涵盖 ORR、mDOR、mPFS 和 mOS 等核心指标。从数据可见，SG 和 Dato-DXd 在 TNBC、NSCLC、UC 等肿瘤中均展现出优于传统化疗的疗效，尤其在多线治疗失败的患者中仍能带来临床获益，验证了 TROP2 ADC 的临床价值。4.2 正在进行的单药临床试验表 2 列出了当前全球范围内正在开展的 TROP2 ADC 单药临床试验，涉及脑瘤、食管癌、宫颈癌、前列腺癌等多种肿瘤类型，既有晚期难治性疾病的治疗探索，也包括新辅助 / 辅助治疗场景，如 NeoSTAR 试验（NCT04230109）探索 SG 在局部 TNBC 新辅助治疗中的作用，SASCIA 试验（NCT04595565）评估 SG 在 HR+ BC 辅助治疗中的价值，这些研究将进一步拓展 TROP2 ADC 的应用边界。4.3 联合治疗临床试验进展为进一步提升疗效，TROP2 ADC 与其他疗法的联合策略成为研究热点，表 3 展示了相关临床试验布局：与免疫治疗联合：如 TROPHY-U-01 队列 3 中，SG 联合 pembrolizumab 在 UC 中的 ORR 达 41%，mDOR 为 11.1 个月；BEGONIA 试验中，Dato-DXd 联合 durvalumab 在 TNBC 中的 ORR 高达 73.6%，显著优于单药，证实了 “ADC + 免疫” 的协同潜力。与 PARP 抑制剂联合：基于 Preclinical 研究中 SG 与奥拉帕利的协同作用，多项试验（如 NCT04039230）探索其在 TNBC、卵巢癌等中的疗效，尤其针对 HRD（同源重组缺陷）患者。与其他 ADC 联合：如 NCT04724018 试验探索 SG 与 enfortumumab vedotin（靶向 Nectin-4 的 ADC）在 UC 中的协同作用，为 “双 ADC” 联合提供思路。五、疗效预测生物标志物与耐药机制5.1 潜在的疗效预测标志物尽管 TROP2 ADC 已在临床广泛应用，但目前尚无明确的疗效预测生物标志物，探索方向包括：TROP2 表达水平：ASCENT 试验亚组分析显示，TROP2 高表达（H-score>300）的 TNBC 患者接受 SG 治疗的 ORR（44%）高于中低表达组（22%），但差异无统计学意义；TROPiCS-02 试验中，SG 疗效与 TROP2 表达水平无显著关联，提示 TROP2 表达并非唯一预测因素。SLFN11 表达：Preclinical 研究显示，SLFN11（一种干扰素诱导蛋白）高表达与 TOP1 抑制剂敏感性相关，可能成为 TROP2 ADC 的疗效预测标志物，但需临床验证。DNA 损伤修复（DDR）缺陷：BRCA1/2 突变、RB1 缺失等 DDR 缺陷与 TOP1 抑制剂敏感性相关，ASCENT 试验中，BRCA 突变患者接受 SG 治疗的 OS 更长，提示 DDR 状态可能具有预测价值。5.2 耐药机制TROP2 ADC 的耐药机制尚未完全阐明，个案研究发现：TROP2 表达下调或突变：TACSTD2（编码 TROP2）突变可导致 TROP2 功能异常，影响 ADC 内化。TOP1 突变：TOP1 突变可降低 SN-38/DXd 的结合亲和力，导致 payload 耐药。药物外排增强：ABC 转运蛋白家族过表达可能增加 payload 外排，降低胞内药物浓度。这些发现为逆转耐药提供了潜在靶点，如开发 TROP2 抗体与 TOP1 抑制剂的新型偶联物，或联合 DDR 抑制剂增强 payload 敏感性。六、挑战与未来展望6.1 当前面临的挑战毒性管理：ILD、骨髓抑制、口腔炎等不良反应仍是临床应用的主要障碍，需优化剂量方案和早期监测策略。生物标志物缺乏：尚无统一的疗效预测标志物，导致部分患者可能无效治疗，需加快标志物发现与验证。耐药问题：原发性和获得性耐药限制了长期疗效，需深入研究耐药机制并开发逆转策略。适应症重叠与选择：多种 TROP2 ADC 在相同肿瘤中竞争，需明确不同药物的优势人群和适用场景。6.2 未来发展方向优化分子设计：开发更稳定的 linker、更高效低毒的 payload（如新型 TOP1 抑制剂、DNA 损伤剂），提高治疗窗。拓展联合策略：探索与免疫检查点抑制剂、靶向药（如 EGFR 抑制剂）、化疗的最佳组合，实现 “1+1>2” 的协同效应。精准分层治疗：基于 TROP2 表达、SLFN11、DDR 状态等标志物，实现患者个体化治疗。探索新适应症：在胰腺癌、胆管癌等难治性肿瘤中开展临床试验，扩大受益人群。七、结语TROP2 ADC 的出现为实体瘤治疗带来了革命性突破，从首个药物 SG 获批到 Dato-DXd、SKB-264 等的快速发展，短短几年内已在多种肿瘤中展现出显著疗效。随着临床试验的深入和技术的进步，TROP2 ADC 有望从后线治疗逐步前移至一线、新辅助 /辅助治疗，成为实体瘤治疗的基石疗法。然而，我们也需清醒认识到当前存在的挑战，通过多学科协作优化治疗方案、探索耐药机制、开发预测标志物，才能让这一 “精准制导武器” 更好地造福癌症患者。未来，TROP2 ADC 与其他疗法的联合将开启癌症治疗的新篇章，推动实体瘤治疗进入 “精准 + 联合” 的新时代。识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！请注明：姓名+研究方向！本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。