Zanidatamab

11月17日，泽尼达妥单抗（zanidatamab）一线治疗HER2阳性局部晚期或转移性胃食管腺癌（GEA，包括胃癌、胃食管结合部腺癌和食道癌）的III期研究阳性结果重磅揭晓，再次打开了HER2这个靶点的想象力空间。据报道，这是15年来首个在该患者群体中展现出临床获益的HER2靶向III期临床方案，不过，能否改写一线治疗标准，终究还是需要参考试验的方案设计，“头对头硬刚标准疗法”似乎才是验证药物实力的终极赛道。实际上，在HER2阳性胃癌治疗领域，这并不是唯一的利好消息。2025ASCO上，复宏汉霖HLX22联合汉曲优（曲妥珠单抗）治疗胃癌的II期临床研究（HLX22-GC-201）更新结果发布，在经过长期随访（中位随访周期超2年）下，HLX22在HER2阳性胃癌治疗中依然展现出稳定的疗效获益，并将总人群的疾病进展和死亡风险降低80%，远超历史数据。同时，其国际多中心III期临床研究（HLX22-GC-301）也在中国、美国、日本、澳大利亚、韩国、阿根廷等多个国家和地区获批并启动入组，以头对头设计直接挑战“曲妥珠单抗+化疗±帕博利珠单抗”方案，直指全球现行一线标准。从机制创新到临床硬刚，从全球化布局到泛瘤种拓展，HLX22用实打实的突破诠释HER2领域“真大佬”的核心底气，其颠覆行业的价值与全球化发展机遇值得深度聚焦。头对头硬刚标准疗法，剑指新一线首选全球HER2阳性胃癌的双轨治疗标准已愈发清晰，这一格局的奠定源于2024年5月默克III期KEYNOTE-811试验的最终OS阳性结果：美国FDA据此批准“帕博利珠单抗（K药）+曲妥珠单抗+化疗”作为PD-L1CPS≥1患者的一线标准疗法；而PD-L1CPS<1患者因K药联合获益有限，仍以“曲妥珠单抗+化疗”为首选。当前“联用K药”与“不联用K药”场景并行，且前者已成为临床主流，两款核心创新药的III期设计，正从不同维度回应这一临床需求。在HER2阳性胃癌的创新探索中，泽尼达妥单抗的III期研究已斩获阳性结果，不过，其III期三臂设计聚焦“不联用K药”的细分场景，本质是对“曲妥珠单抗+化疗”传统方案的优化，成功为特定人群提供了更优选择。此外，其前期临床数据也为赛道提供了重要参考。2023年ESMO大会公布的一项1b/2期研究更新结果显示，针对未接受过治疗、不可切除的局部晚期/转移性HER2阳性胃/胃食管结合部腺癌患者，泽尼达妥单抗联合替雷利珠单抗与CAPOX化疗的一线治疗方案，在33例患者（中位年龄64岁，中位随访18.2个月）中展现出显著且持久的抗肿瘤活性，确认客观缓解率达75.8%、疾病控制率100%、中位缓解持续时间22.8个月、中位无进展生存期16.7个月，安全性可耐受（所有患者均发生治疗相关不良事件，66.7%为3级及以上，6.1%因不良事件停药或死亡，最常见不良事件为腹泻、恶心、食欲下降）。复宏汉霖HLX22-GC-301则直指全球现行一线标准的全面突破，采用更贴合临床实际的头对头设计——直接以“曲妥珠单抗+化疗±帕博利珠单抗”这一全球主流方案为对照，无需限定患者PD-L1表达状态，天然覆盖“无论是否联用K药”的全临床场景。这种设计让HLX22的研究结论可直接适用于所有HER2阳性胃癌患者，既验证对PD-L1CPS≥1人群“K药联合标准疗法”的优势，也明确对CPS<1人群相对传统方案的提升，临床转化价值更具普适性，真正实现“一款药物覆盖全人群”的治疗愿景。更值得关注的是HLX22-GC-301的全球化布局力度：已在中、美、日及拉美地区同步推进多中心研究，专门纳入不同地域本土患者，充分验证不同人群的疗效一致性，为全球上市筑牢全人群证据链，奠定其成为全球统一标准疗法的基础。HLX22的疗效自信，源自其胃癌II期研究（HLX22-GC-201）超2年随访（中位随访28.5个月）的硬核数据：联合曲妥珠单抗+XELOX化疗方案中，经独立影像评估，中位无进展生存期（PFS）和中位总生存期（OS）均尚未达到（表明其PFS已超出28.5个月），随访至28.5个月时生存率仍超65%；客观缓解率（ORR）高达77.4%，缓解持续时间（DOR）达22.1个月，彰显出长期稳定的抗肿瘤活性，数据表现全面领先于现有同类治疗方案。安全性上，HLX22展现出良好的临床耐受性，3级及以上治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为54.8%；尤其在消化道肿瘤核心毒性腹泻的控制上表现突出，3级及以上腹泻发生率仅3.2%，且未出现因腹泻导致的治疗终止，大幅降低了临床管理难度，为患者长期规范治疗提供了更可靠的安全保障。若HLX22-GC-301III期研究成功，将凭借全场景覆盖的头对头设计、PFS显著延长的生存优势及更可控的安全性，有望直接成为HER2阳性胃癌全球统一的新一线首选方案，全面满足不同PD-L1表达状态患者的治疗需求，带来更具突破性的临床革新。机制创新奠基，泛瘤种打开千亿空间泽尼达妥单抗的表位锚定传统框架——Fab段结合HER2ECD2（与帕妥珠单抗表位一致），scFv段靶向ECD4（与曲妥珠单抗区域重叠），本质是曲帕经典表位的组合应用，抗肿瘤核心依赖“靶向HER2+招募T细胞”的免疫桥接模式，未突破传统路径。HLX22则以创新单抗设计实现突破：其差异化表位聚焦HER2ECD4，但结合位点与泽尼达妥单抗、曲妥珠单抗均不重叠，与曲妥珠单抗联用可形成“无竞争双结合”模式。该设计精准针对HER2/EGFR异源二聚体激活这一耐药关键机制，实现作用机制的降维打击。这种机制差异带来双重突破：一是将HER2内吞效率提升40%-80%，从源头切断肿瘤信号；二是在HER2同源二聚体的基础上，精准阻断HER2/EGFR异源二聚体，对信号通路的抑制更直接彻底。临床前研究证实，HLX22联合曲妥珠单抗在多癌种模型中抑瘤活性更优，为跨癌种应用提供支撑。依托机制优势，HLX22已启动泛瘤种布局：联合T-DXd治疗占乳腺癌45%-55%的HER2低表达HR阳性群体（传统方案无效），管线同时延伸至胰腺癌等，从“胃癌专项药”升级为“泛HER2阳性肿瘤方案”，开拓千亿市场。结语泽尼达妥单抗的突破，为HER2赛道注入活力的同时，也让全球市场清晰看到该领域的精准靶向潜力，更凸显了HLX22在“全人群一线覆盖+突破性作用机制+千亿级泛瘤种潜力”的三重硬核实力。在全球HER2阳性胃癌赛道中，真正的大玩家正在同一条赛道正面交锋：无论是复宏汉霖HLX22的国际多中心III期，第一三共围绕T-DXd（Enhertu）开的Destiny-Gastric05、还是阿斯利康PD-1/TIGIT联用Enhertu的ARTEMIDE-Gastric01，都不约而同锁定“曲妥珠单抗+化疗±帕博利珠单抗”作为III期研究对照组，试图以头对头方式撬动并改写当前一线标准，也进一步印证了HLX22所瞄准的，正是全球HER2胃癌最核心、最具价值、也是竞争最激烈的下一代标准治疗高地。从“锚定全球标准的头对头硬刚”，到“突破耐药瓶颈的差异化机制”，再到“覆盖千亿市场的泛瘤种布局”，HLX22凭借多重核心优势，已稳稳跻身全球HER2靶向治疗第一梯队，具备成为全球重磅创新药的绝对实力。未来，随着HLX22-GC-301III期研究在中、美、日、澳、韩、欧洲、拉美等多中心的推进，以及泛瘤种布局的持续落地，HLX22不仅有望重塑全球HER2阳性肿瘤的治疗标准，为全球患者带来更优质、更可及的治疗选择，更将以中国创新药的硬核实力，引领本土生物制药从“跟跑”迈向“全球领跑”，书写中国生物制药的全球传奇。

人类表皮生长因子受体2（HER2）的过度表达或扩增存在于15%-20%的浸润性乳腺癌中。分子生物学与药物研发领域的持续努力已促成多种HER2靶向药物的问世，包括单克隆抗体、酪氨酸激酶抑制剂及抗体-药物偶联物，这堪称肿瘤学领域从实验室到临床应用的最佳范例之一。尽管各类药物各自带来了改进，但不同抗HER2疗法的联合及序贯使用显著提高了早期患者的治愈率，并大幅延长了转移性疾病的生存期。本文综述将阐述HER2阳性晚期乳腺癌治疗现代范式发展中的关键步骤与重要研究，包括新一代HER2靶向疗法的选择与序贯应用。最后，我们将概述目前已知与抗HER2疗法耐药性相关的因素，包括肿瘤内异质性、替代信号通路激活及免疫逃逸机制，并探讨未来可能用于克服这些机制以进一步改善患者预后的潜在策略。 人类表皮生长因子受体2的发现(HER2，也称为ERBB2)基因是过去50年中癌症生物学的重大突破之一。在乳腺癌（BC）患者中，约15%-20%的病例可检测到HER2扩增或过表达，该现象历来与疾病侵袭性增强、生存率降低以及对化疗和内分泌治疗（ET）等标准治疗反应减弱相关。 HER2作为乳腺癌生物标志物的发现和临床表征，推动了单克隆抗体（mAbs）的开发，这些抗体在临床前模型中显示出良好的抗肿瘤活性。一种针对HER2p185的小鼠单克隆抗体表现出显著的临床前活性，并随后被人源化为人源化单克隆抗体4D5-8，即后来命名为曲妥珠单抗。曲妥珠单抗具有多种假设的作用机制，其中最重要的是与HER2受体的胞外域（ECD）IV结合，从而阻止其裂解并抑制HER2介导的细胞内信号传导级联反应。具体而言，通过抑制丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）信号通路，导致细胞周期停滞并抑制细胞生长和增殖。曲妥珠单抗还通过吸引肿瘤微环境中的免疫细胞介导抗体依赖性细胞毒性（ADCC）的激活。曲妥珠单抗的抗肿瘤效果在I期和II期临床研究中得到证实，随后的明确III期试验使其获得监管批准，用于治疗由HER2癌基因驱动的乳腺癌，即我们今天称为HER2阳性（HER2+）乳腺癌。自那时起，该亚型乳腺癌患者的生存状况发生了显著变化，成为肿瘤学中生物标志物驱动药物开发最显著的例子之一。曲妥珠单抗的成功还推动了其他新型HER2靶向疗法的研发，包括单克隆抗体（mAbs）、酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）和抗体药物偶联物（ADCs）。目前，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准八种HER2导向药物。因此，HER2阳性转移性乳腺癌（MBC）患者的总生存期（OS）持续改善。 鉴于当前治疗方案的多样性及新疗法的不断涌现，本文将探讨支持HER2阳性转移性乳腺癌患者按治疗线选择和排序HER2靶向治疗的现有证据。HER2作为乳腺癌治疗靶点的敏感性表明，旨在增强和优化该蛋白靶点中和作用的持续研究，有望进一步改善临床结局。因此，除药物研发进展外，我们还将重点阐述与抗HER2治疗耐药性发展相关的因素，包括肿瘤内异质性、替代信号通路的（再）激活及免疫逃逸机制，以及未来可能用于克服这些机制并改善患者预后的新型策略。 HER2靶向药物治疗晚期乳腺癌的序贯应用 一线治疗2001年，一项关键性III期临床试验表明，在一线化疗（蒽环类-环磷酰胺或紫杉醇）基础上加用曲妥珠单抗可导致与单纯标准化疗相比，HER2阳性转移性乳腺癌（MBC）患者的无进展生存期（OS）显著延长（25.1个月 vs 20.3个月，P=0.046），疾病进展时间显著缩短（7.4个月 vs 4.6个月，P<0.001）。这些结果不仅对这种乳腺癌亚型患者的生活产生了巨大影响，还彻底改变了该领域，并确立了我们至今仍遵循的范式，即靶向HER2是治疗HER2阳性乳腺癌的关键组成部分。本研究的交叉设计（交叉率约为66%）进一步证明，早期或预先使用曲妥珠单抗可提高患者生存率，鉴于其更佳的心脏安全性（紫杉醇-曲妥珠单抗组和蒽环类-曲妥珠单抗组的心脏功能障碍发生率分别为13%和27%），最终选择并确立了紫杉醇与曲妥珠单抗联合用药作为HER2阳性转移性乳腺癌的首选一线治疗方案。近十年后，III期克利奥帕特拉试验设定了新的治疗标准，证明了双HER2阻断的显著临床获益，即在曲妥珠单抗和多西他赛（THP）基础上增加帕妥珠单抗作为新的一线治疗方案。与结合HER2 ECD IV的曲妥珠单抗不同，帕妥珠单抗结合ECD II并抑制HER2与HER1、HER3和HER4的异源二聚化，从而更有效地阻断下游信号传导。帕妥珠单抗的加入使中位无进展生存期（PFS）从12.4个月显著延长至18.5个月（风险比[HR] 0.69,95%置信区间[CI] 0.58–0.81 ，P<0.001），中位总生存期从40个月改善至56个月（HR 0.69,95% CI 0.58–0.82 ；表1）。在毒性反应方面，治疗相关不良事件（包括发热性中性粒细胞减少症、中性粒细胞减少症、腹泻、肺炎和蜂窝织炎）在各治疗组间表现相似，且主要在与化疗联用期间被发现。帕妥珠单抗组的左心室功能障碍发生率略低于对照组（6.6% vs 8.6%）。对克利奥帕特拉研究的最新最终分析显示，接受THP治疗组的8年关键总生存率为37%，尤为值得注意的是，其中16%的患者在无疾病进展的情况下存活。这一大量具有特殊反应性的患者群体引发了关于治愈部分HER2阳性转移性乳腺癌患者的可能性的激动人心的疑问。 在当前临床实践中，现行推荐方案是：若患者耐受良好，可将多西他赛与曲妥珠单抗和帕妥珠单抗（HP）联合使用6-8个周期，随后单独使用维持性HP方案直至疾病进展。使用替代多西他赛的紫杉类药物（如紫杉醇或纳布-紫杉醇）与克利奥帕特拉试验中观察到的安全性和疗效相当，这些联合方案也已被广泛应用于常规治疗。对于激素受体（HR）阳性、HER2阳性疾病的患者亚组，多项试验支持在曲妥珠单抗和帕妥珠单抗维持治疗基础上加用雌激素治疗（ET）。但需强调的是，尽管该方案已成为当前临床常规，但尚未有试验直接评估在此背景下加用ET与不加用ET的维持性HP方案的获益差异。 在紫杉烷类给药不可行的患者中，可考虑其他化疗方案。II期开放标签VELVET试验研究了静脉注射长春瑞滨联合帕妥珠单抗和曲妥珠单抗在既往未经治疗的局部晚期或MBC患者中的应用，报告队列1(依次给予培妥珠单抗和曲妥珠单抗)和队列2(培妥珠单抗和曲妥珠单抗联合输注)的中位无瘤生存期分别为14.3 (95%可信区间11.2-17.5)和11.5 (95%可信区间10.3-15.8)个月。同样，在II期开放标签 EORTC 75111-10114试验中，该试验纳入了年龄≥70岁或≥60岁且功能受限的患者，与单独使用双HER2阻断相比，加用节律口服环磷酰胺（50 mg/天）的曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗治疗在中位 PFS 方面有增加，但无统计学意义（6个月 PFS 73.4% vs 46.2%，P=0.12），安全性特征可接受。 在临床实践中，大约30%的转移性乳腺癌患者会出现寡进展性疾病，定义为最多5个独立转移病灶的进展。在这种特定的临床情况下，对于最佳治疗策略（局部消融治疗加继续全身治疗与改变全身治疗方案）尚未达成共识。对于HER2阳性转移性乳腺癌，目前大多数患者通常接受局部治疗（包括放疗）并维持相同的抗HER2治疗，但前瞻性试验提供的数据支持这一策略的证据较少。一项II期临床试验（CURB）的初步分析显示，该试验将最多5个颅外部位的乳腺癌或肺癌患者随机分配至标准全身治疗和立体定向体部放射治疗（SBRT）组，或在进一步进展时延迟 SBRT 治疗，结果显示 SBRT 对肺癌队列中寡进展病灶的 PFS 有所改善，但在乳腺癌患者中未见此效果。尽管这些数据表明 SBRT 可能不会显著改变转移性乳腺癌的自然病程，但值得注意的是，该试验中HER2阳性疾病的患者数量极少。因此，继续全身治疗并针对寡进展病灶增加局部消融治疗的选项通常需要个体化评估，并值得进一步明确的前瞻性评价。 其他抗HER2药物和方案已在一线治疗中进行了测试，但迄今为止，没有一种能成功超越THP方案的疗效。值得注意的是，T-DM1（阿多曲妥珠单抗-艾坦西）作为一种靶向HER2的ADC，在随机III期marianne试验中与标准治疗曲妥珠单抗联合紫杉烷类药物进行了对比，但在一线患者群体中未能显示出更优的 PFS 或OS。新一代HER2 ADC，如曲妥珠单抗-德瑞司汀（T-DXd），目前正在这一领域进行测试。III期destiny-Breast09（NCT04784715）试验正在评估T-DXd与或不与帕妥珠单抗联合使用，与THP相比，作为HER2阳性转移性乳腺癌患者的一线治疗的有效性和安全性。同样，目前也有试验正在探索在维持治疗中添加新型靶向药物的潜力，例如抗HER2 TKI 图卡替尼（HER2CLIMB-05，NCT05132582）或细胞周期蛋白依赖性激酶4和6抑制剂（CDK4/6i）帕博西尼（patina，NCT02947685），以期进一步延长一线治疗的疗效。 二线治疗 在一系列临床试验中，抗HER2治疗在肿瘤进展后仍可能有效。在一项针对HER2阳性转移性乳腺癌患者的研究中，这些患者在先前的紫杉烷类和曲妥珠单抗治疗后疾病进展，拉帕替尼联合卡培他滨的 PFS 更优（8.4个月 vs 4.4个月，HR 0.49,95% CI0.34–0.71 ，P < 0.001 ) ，而单用卡培他滨时无显著差异。 在第二项研究中，拉帕替尼与曲妥珠单抗联合治疗在HER2阳性、对曲妥珠单抗耐药的转移性乳腺癌患者中显示出比单独使用曲妥珠单抗更长的无进展生存期（12周对比8周，HR 0.73,95% CI 0.57–0.93 ，P=0.008），并有趋向于改善总生存期的趋势。因此，拉帕替尼成为第二种HER2靶向治疗药物，也是第一种获准用于HER2阳性转移性乳腺癌的HER2 TKI 。同样地，一项随机的III期珍贵试验评估了在含曲妥珠单抗治疗后疾病进展的HER2阳性转移性乳腺癌患者中，重新使用帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗及医生选择的化疗方案的效果，结果显示重新挑战治疗比单独使用曲妥珠单抗和化疗的 PFS 更长（中位 PFS 5.3个月对比4.2个月，HR 0.76，单侧95% CI 0.97， P=0.022）。综上，这些试验有助于确立在曲妥珠单抗治疗进展后继续靶向HER2的作用。然而，关于在初始曲妥珠单抗治疗进展后继续使用HER2阻断治疗的最佳线数，目前可用的证据有限。例如，III期 GBG 26/BIG3-05试验将接受曲妥珠单抗治疗后疾病进展的HER2阳性转移性乳腺癌患者随机分配到卡培他滨联合或不联合曲妥珠单抗组，结果显示，接受含曲妥珠单抗治疗的组别并未显示出显著的总生存期获益（24.9个月 vs 20.6个月，HR 0.94 95% CI 0.65–1.35 ，P=0.73），但事后分析显示，第二次疾病进展后接受抗HER2治疗的患者在疾病进展后的生存期更长。因此，持续序贯阻断HER2的概念已被广泛应用于临床实践。 T-DM1，作为首个抗HER2抗体药物偶联物原型，由曲妥珠单抗通过不可切割的连接子与靶向微管蛋白的DM1组成，当首次引入临床时，它是一种新型且具有突破性的HER2靶向疗法。抗体药物偶联物提供了一种独特潜力，即在单一治疗中结合强效细胞毒性和靶向递送，而临床试验中T-DM1实现了抗体药物偶联物模式的承诺。导致T-DM1获批用于HER2阳性转移性乳腺癌的关键研究是emilia试验。先前接受过曲妥珠单抗和紫杉烷类治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者被随机分配到标准二线治疗拉帕替尼加卡培他滨组或T-DM1组。T-DM1不仅与显著延长的无进展生存期（PFS）（9.6个月对比6.4个月，HR 0.65,95% CI 0.55–0.77 ，P<0.001）和总生存期（30.9个月对比25.1个月，HR 0.68,95% CI 0.55–0.85 ，P<0.001）相关，还显示出更优的整体安全性特征，高级别毒性反应较少。T-DM1最常见的3/4级不良事件是血小板减少（12.9%）和血清转氨酶（2.9–4.3%）升高，而3/4级腹泻（20.7%）和掌跖红斑感觉异常（16.4%）在拉帕替尼-卡培他滨组中最为常见。对emilia试验的更新分析，包括从对照组交叉到T-DM1的患者，证实了总生存期的获益（29.9个月对比25.9个月，HR 0.75,95% CI 0.64–0.88）。尽管如前所述，T-DM1在marianne试验中未能取代一线治疗方案，且从未在帕妥珠单抗治疗后人群中进行过专门测试，但最终被确立为HER2阳性转移性乳腺癌（MBC）的首选二线治疗方案。 近年来，新一代HER2抗体偶联药物T-DXd的问世，再次革新了HER2阳性乳腺癌的治疗格局。T-DXd与T-DM1最显著的区别在于其创新的可切割连接子及强效拓扑异构酶I抑制剂载药结构，其药物-抗体比（DAR）高达8，是T-DM1的两倍。当连接子被切割时，其载荷可保持膜通透性并从表达靶抗原的细胞扩散至邻近细胞，在此可发挥细胞毒性作用，且不受靶抗原表达状态影响。这种“旁观者效应”被认为是T-DXd针对HER2表面表达异质性肿瘤疗效的独特且关键的方面，从而将T-DXd与当前所有其他HER2靶向疗法区分开来。 在首个针对HER2+ MBC患者的T-DXd专项研究——DESTINY-Breast01中，T-DXd在这一接受过大量预处理的患者队列中显示出显著的缓解率（60.9%，95% CI 53.4–68.0）、 PFS（16.4个月，95% CI 12.7–未达到）和OS（28.4个月，95% CI 24.6–37.2）。该队列患者中位数接受过6线治疗，包括既往T-DM1治疗。在I/II期试验中观察到的有意义的活性，最终促成了DESTINYBreast03试验的开展，这是一项随机III期研究，旨在比较T-DXd与T-DM1在既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类药物治疗的HER2+ BC晚期或转移性患者中的疗效。约60%的患者还接受过帕妥珠单抗治疗，半数患者在转移性环境中仅接受过一线治疗，因此该试验纳入了大量二线治疗患者。重要的是，这是首个直接比较两种靶向同一抗原的ADC的临床试验。该研究不仅达到了主要 PFS 终点，HR为0.33，且中位 PFS 从T-DM1的7个月改善至T-DXd的29个月，还显示出显著的OS优势，HR为0.64，有力地确立了T-DXd作为更有效的HER2 ADC64。基于destiny-Breast03的结果，T-DXd现已被多项国际指南认可为HER2+ MBC治疗的首选二线方案。此外，由于该试验的完全缓解率为21%，且具有实现持久缓解的潜力，随着研究的深入，其长期生存结局备受关注。需要特别指出的是，对照组中仅有少量患者（17%）交叉使用T-DXd方案，这仍使最佳治疗序贯性问题悬而未决——即是否通过将T-DXd推迟至后续治疗线（该方案在destiny-Breast02试验中同样显示出生存优势）也能达到类似总生存期（OS）。这些关键研究的长期随访数据，以及关于早期使用T-DXd可能带来的其他优势（如长期缓解率和预防中枢神经系统疾病）的补充信息，最终可能有助于解答这一疑问。与此相关的是正在进行的destiny-Breast09试验（NCT04784715），该试验在一线治疗中对比T-DXd与CLEOPATRA方案，有望成为该领域另一项改变临床实践的研究。 U-DXd的一个重要毒性，必须强调的是间质性肺病（ILD）的风险。在BC试验中，T-Dxd相关的 ILD 发生率在10%到15%之间，大多数病例严重程度较低且可逆。然而，也有致命性 ILD 的病例，如在destiny-Breast01试验中观察到的，发生率高达2.7%。尽管对这种毒性的病理生理学了解有限，但随着意识的提高和监测及管理指南的广泛采用，近期试验中这些高级别事件的发生率有所下降。在destiny-Breast03的更新中，经裁定的 ILD 事件总体发生率为15%，但该试验中没有4级事件，也没有因 ILD 导致的死亡。因此，在T-DXd治疗过程中，对肺毒性的迅速和充分的多学科管理保持警惕，对于安全实施这种治疗是至关重要的。 无症状ILD（仅放射学表现；1级）的发展需要中断T-DXd直至完全缓解。如果 ILD 在发病后≤28天内缓解，可以恢复相同剂量的T-DXd。如果在发病后>28天内缓解，则应减少一个剂量水平。相反，对于出现2级或更高级别 ILD 的患者，应永久停用T-DXd。目前对于因 ILD 停用T-DXd且无并发疾病进展的患者，是否使用其他抗HER2药物尚无明确建议。在destiny试验中，这些患者在疾病进展证据出现前需接受临床-放射学随访，且不得开始新治疗。在临床实践中，可以考虑类似的方法，但即使没有前瞻性试验的数据，通常的做法是重新引入HER2阻断治疗，无论是否联合其他低毒性治疗以维持缓解。考虑到高达15%的患者在T-DXd治疗期间出现 ILD ，这是一个需要进一步研究以确定最佳算法的领域。除 ILD 外，其他常见的治疗相关不良事件包括恶心（72.8%）、疲劳（44.7%）、呕吐（44.0%）和中性粒细胞减少（42.8%），在临床实践中给予T-DXd时，应采取适当的预防措施和管理措施。 第三线及更进一步的治疗 一些试验研究了不同和新型的抗HER2药物在经预处理的HER2阳性转移性乳腺癌患者中的应用。在这些新疗法中，靶向HER2细胞内催化激酶域的TKIs已被广泛研究。通过与三磷酸腺苷竞争，TKIs阻断激酶磷酸化和下游信号激活。如上所述，拉帕替尼是首个在曲妥珠单抗治疗后疾病进展的HER2阳性转移性乳腺癌患者中测试并获批的HER2靶向 TKI 。然而，由于其总体疗效有限，临床作用受限，最终拉帕替尼被更有效的新一代TKIs所取代。 图卡替尼是一种口服生物利用度高的小分子TKI ，对HER2具有高度选择性，其在治疗脑转移瘤方面的安全性和有效性尤为显著。HER2CLIMB试验比较了曲妥珠单抗和卡培他滨与图卡替尼或安慰剂治疗HER2阳性转移性乳腺癌患者（包括既往接受过曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和T-DM174治疗的脑转移瘤患者）的活性。该试验达到了主要和关键次要终点，即图卡替尼治疗组的中位无进展生存期（PFS）（7.8个月 vs 5.6个月，HR 0.54,95% CI 0.42–0.71）和总生存期（OS）（21.9个月 vs 17.4个月，HR 0.73,95% CI 0.59–0.90）显著长于安慰剂组（表1）。腹泻是图卡替尼联合治疗组中最常见的不良事件（总体发生率为80.9%），但主要是1级和2级且可控制（68%）。约5%的患者出现3/4级可逆性肝酶升高，需要监测这一潜在副作用。总体而言，仅5.9%的患者因毒性而停用图卡替尼，因此通常认为该方案相对耐受性良好。重要的是，约一半（47%）入组HER2CLIMB试验的患者基线时存在中枢神经系统（CNS）转移瘤，包括已治疗且稳定的（n=117,40.2%）以及进展或活动性脑转移瘤（n=174,59.8%）。总体而言，图卡替尼的 PFS 和OS获益在这些亚组中得以维持。 在基线时可测量的、活动性脑转移方面，tucatinib组的颅内客观缓解率高于对照组（47% vs 20%）。此外，该研究还证明了tucatinib在降低中枢神经系统疾病进展风险方面比安慰剂具有更强的活性，这在稳定型（2年中枢神经系统疾病 PFS 24% vs 0%）和活动性脑转移组（2年中枢神经系统疾病 PFS 12% vs 0%）中均得到证实。总之，基于HER2CLIMB试验的结果，tucatinib联合卡培他滨和曲妥珠单抗的治疗方案在HER2阳性转移性乳腺癌的一线治疗后获得批准，并被广泛接受为T-DXd治疗后的首选方案，对于活动性脑转移患者，该方案在更早的治疗线中也获得了使用建议。然而，需要强调的是，目前对T-DXd治疗后tucatinib联合方案的疗效知之甚少。最近一项真实世界经验报告指出，在此背景下生存结局与HER2CLIMB试验中描述的结果相似，但仍需对T-DXd治疗后接受tucatinib治疗的更大队列患者进行更多研究。 奈拉替尼是一种不可逆的泛HER（HER1、HER2和HER4）TKI ，它与卡培他滨联合使用在转移性HER2阳性乳腺癌中也显示出良好的疗效。基于此，在III期 NALA 试验中，奈拉替尼和卡培他滨的组合与拉帕替尼和卡培他滨在转移性HER2阳性乳腺癌患者中进行了比较，这些患者之前接受过两种或更多基于抗HER2的治疗方案。研究显示，奈拉替尼组的平均无进展生存期（PFS）有所改善（8.8个月 vs 6.6个月，HR 0.76,95% CI 0.63–0.93），但未显示出总生存期（OS）的获益（24个月 vs 22.2个月，HR 0.88,95% CI 0.72–1.07）。特别的是， NALA 试验允许直接比较两种HER2靶向酪氨酸激酶抑制剂，并且还揭示了它们在对抗脑转移方面显著不同的疗效。约16%的患者基线时有无症状或稳定的脑转移（无论是否接受治疗）。在这个亚组中，两个治疗组的中位 PFS（7.8个月 vs 5.5个月）和OS（16.4个月 vs 15.4个月）相似。然而，与拉帕替尼相比，奈拉替尼在中枢神经系统疾病干预的累积发生率（25.5% vs 36.0%）、进展性中枢神经系统疾病的发生率（26.2% vs 41.6%）以及颅内客观缓解率（26.3% vs 15.4%）方面更优。不幸的是，腹泻一直是来那替尼的一个严重副作用，也是来那替尼-卡培他滨组中最常见的不良事件（总体发生率为83.2%），尽管进行了预防性治疗，仍有24%的患者经历了3级或4级事件。值得注意的是，通过逐步剂量递增的方法和预防性使用止泻药，可以显著改善来那替尼引起的腹泻管理，这一点在对照试验中已经得到证实。然而，图卡替尼由于其更好的安全性特征以及统计学上显著的总生存期优势，已成为治疗HER2阳性转移性乳腺癌的首选抗HER2 TKI 。吡罗替尼是另一种不可逆的 TKI ，靶向 EGFR 、HER2和HER4。在III期phoebe试验中，与拉帕替尼联合卡培他滨相比，吡罗替尼联合卡培他滨在既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类药物治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者中，改善了无进展生存期（12.5个月 vs 6.8个月，HR 0.39,95% CI 0.27–0.56）86和总生存期（未达到 vs 26.9个月，HR 0.69,95% CI 0.48–0.98）。鉴于该试验仅在中国患者中进行，吡罗替尼目前在中国已获批准，但在其他地区尚未获批。 除抗HER2酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）外，抗体药物偶联物（ADC）疗法也已在经过多线治疗后出现疾病进展的HER2阳性转移性乳腺癌（MBC）患者中进行了测试。在之前接受T-DM1治疗的HER2+ MBC患者中，III期DESTINY-Breast02试验将T-DXd与医生选择的治疗(卡培他滨加曲妥珠单抗或拉帕替尼)进行了比较，证明了ADC的明显PFS和OS益处(中位PFS 17.8 vs 6.9个月，HR 0.36，95% CI 0.28–0.45，P<0.0001)。 鉴于命运-Breast03的结果已经将T-DXd定位为首选的二线治疗方案，命运-Breast02的结果虽然不太可能改变临床实践，但确实证实了T-DXd作为目前最有前景的HER2阳性转移性乳腺癌新疗法之一的活性，并确立了它作为T-DM1后无法在早期接受该治疗的患者的已证实选择。同样重要的是强调，命运-Breast02的结果明确支持了HER2靶向ADC可以克服对先前ADC耐药性的观点，促进了具有新型有效载荷的HER2 ADC的进一步临床开发。在这方面，曲妥珠单抗双卡霉素（SYD985）是一种新一代HER2靶向ADC，由曲妥珠单抗通过可裂解连接子与DNA烷化剂有效载荷双卡霉素结合而成。在III期郁金香试验中，曲妥珠单抗双卡霉素与标准化疗加曲妥珠单抗在已接受T-DM1或至少2种转移性疾病治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者中进行了比较。该试验显示，接受曲妥珠单抗双卡霉素治疗的患者 PFS 有所改善（7个月 vs 4.9个月，HR 0.64,95% CI 0.49–0.84 ，P=0.002），但没有生存获益，并且以眼部和肺部毒性的代价，分别导致20.8%和6.3%的患者停药。目前该ADC正在接受监管机构的审查，并有可能成为晚期治疗中下一个获批的HER2 ADC。 最后，马格妥昔单抗是一种新型单克隆抗体，具有与曲妥珠单抗相似的HER2靶向特性，但与之不同的是，它具有经过工程改造的Fc结构域，该结构域设计为对激活的CD16A受体具有更强的结合亲和力，而对免疫自然杀伤（NK）细胞上的抑制性CD32B受体亲和力降低。基于早期临床试验中观察到的积极效果，设计并进行了III期索菲亚研究，旨在比较马格妥昔单抗联合化疗与曲妥珠单抗联合化疗在已接受两种或更多抗HER2方案治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者中的疗效。尽管研究显示马格妥昔单抗组在 PFS 获益方面有微小优势（中位 PFS 5.8个月 vs 4.9个月，HR 0.76,95% CI 0.59–0.98 ， P=0.03），但并未显示出统计学意义上的总生存期获益。此外，关于CD16A受体基因型与治疗反应关系的探索性分析表明，基于拥有F等位基因的马格妥昔单抗具有差异化的获益，因此需要遗传生物标志物来优化选择接受这种新疗法的患者。总体而言，鉴于其疗效有限且其他强效抗HER2药物的同步开发，马格妥昔单抗已被归类为HER2阳性转移性乳腺癌的二线治疗选择。尽管如此，由于其优异的安全性特征及潜在的免疫抗癌效应（在未经充分预处理的患者群体中通常更为显著），margetuximab正在新辅助治疗中针对HER2阳性乳腺癌进行进一步探索。 鉴于HER2受体持续靶向治疗的成功，目前已有大量新型HER2靶向药物进入临床开发阶段，其中部分已进入后期试验阶段。随着该领域的发展，理解耐药机制的需求比以往任何时候都更为迫切。例如，虽然T-DM1目前已成为首选二线治疗药物，但其在T-DXd方案中的确切疗效仍不明确。同样，目前还不清楚在TDXd后的情况下，其他晚期治疗方案的效果如何。 由于缺乏指导合理治疗选择的数据，当前我们只能基于治疗方案的可获得性而非疾病生物学知识进行经验性排序。这一领域亟需优先开展研究工作。 需要特别强调的是，抗HER2药物治疗手段的突破性进展，也深刻改变了早期HER2阳性乳腺癌患者的治疗格局。约90%的HER2阳性早期乳腺癌患者通过系统性治疗和多模式联合疗法实现治愈，这使得转移性乳腺癌（MBC）患者比例持续下降，尤其在最新疗法可及的国家。与此同时，MBC患者群体的特征也在发生转变：既往HER2阳性早期乳腺癌患者发生转移性复发的比例降低，而新发IV期癌症病例比例持续上升。更复杂的是，许多针对晚期HER2阳性乳腺癌研发的潜力疗法在临床试验中被纳入早期治愈方案，这对其在转移性治疗中的潜在疗效评估带来挑战。受此趋势影响，当前西方国家确诊的HER2阳性MBC患者中，多数为新发病例或肿瘤高度耐药——这些患者在初始接受曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、辅助T-DM1治疗后出现复发，部分病例甚至使用来那替尼治疗仍无效。综合考虑这些因素，增加了复杂性并挑战了我们当前基于‘治疗线’的治疗方案，该方案可能忽视患者群体的细微差异及既往接受的药物与治疗方案。这些因素极为重要，需在规划HER2阳性乳腺癌的未来试验时予以充分考量。 治疗三阳性晚期乳腺癌大约一半的HER2阳性乳腺癌患者会同时表达雌激素受体（ER）和/或孕激素受体（HR+/HER2+），通常被称为三阳性乳腺癌。早期试验探索了单独使用抗雌激素疗法对HR+/HER2+乳腺癌的疗效，但发现其无效，这基本上确定了激素治疗抵抗的第一个已知机制。考虑到HER2和ER通路之间的生物学相互作用，几项试验测试了在HER2抑制基础上加用ET，特别是作为维持治疗，报告了更好的结果，并为三阳性乳腺癌中双重ER-HER2靶向提供了有力证据。在II期pertain试验中，HR+/HER2+转移性乳腺癌患者被随机分配接受曲妥珠单抗联合芳香化酶抑制剂，伴或不伴帕妥珠单抗作为一线治疗，并根据研究者的决定提供紫杉烷类诱导化疗。该研究显示，加用帕妥珠单抗的 PFS 改善具有统计学意义（中位 PFS 20.6个月 vs 15.8个月，HR 0.67；95% CI 0.50–0.89 ，P=0.006），但无OS获益（60.2个月 vs 57.2个月，HR 1.05,95% CI 0.73–1.52）。同样地，这项III期替代性试验在HR+/HER2阳性转移性乳腺癌（MBC）患者中评估了曲妥珠单抗联合芳香化酶抑制剂治疗（加减拉帕替尼）的疗效，这些患者既往至少接受过一种含曲妥珠单抗的治疗方案，且病情处于早期或转移阶段。拉帕替尼联合曲妥珠单抗和芳香酶抑制剂被证明在延长中位PFS方面优于单用曲妥珠单抗加芳香酶抑制剂(11个月vs 5.6个月，HR 0.62，95% CI 0.45–0.88，P=0.0063)，而成熟的OS数据尚待研究。 迄今为止，还没有确定的关于ET联合HER2阻断与THP治疗HR+/HER2+转移性乳腺癌的一线试验，然而，对接受ET和HER2阻断但未接受诱导化疗的患者的相关试验的探索性分析显示， PFS 和OS率与克利奥帕特拉方案相似，这支持了某些选定患者可能从无化疗方案中获益的观点。这种方法也在III期 SYSUCC -002试验中进行了测试，该试验研究了曲妥珠单抗联合ET是否非劣于曲妥珠单抗联合化疗。该研究达到了其主要 PFS 终点，证明了内分泌治疗组的非劣效性，特别是在无病间隔时间超过24个月的患者中，此外，这种联合治疗还与更良好的毒性特征相关。然而，考虑到试验的对照组标准较低（未使用帕妥珠单抗和紫杉类药物），我们不能认为这是一个改变实践的结果。 在过去十年中，CDK4/6抑制剂彻底改变了HR+乳腺癌患者的治疗模式，因为在临床前研究中，细胞周期蛋白D1-CDK4/6轴可以驱动对ET103的耐药性。同样，细胞周期蛋白D1-CDK4/6轴的上调可导致对抗HER2治疗的耐药性，而CDK4/6抑制剂与曲妥珠单抗或拉帕替尼联合使用已被证明可以在临床前模型中克服耐药性。基于此，多项研究正在临床测试CDK4/6抑制剂与HER2阻断剂的联合应用。II期单臂 SOLTI -1303帕特里夏试验纳入了接受过2-4线既往治疗的HER2+转移性乳腺癌患者，他们接受了帕博西尼和曲妥珠单抗的联合治疗，同时根据ER阳性情况给予来曲唑或不给予来曲唑。6个月时的 PFS 分别为ER阴性、ER阳性未使用来曲唑和ER阳性使用来曲唑的患者33.3%、42.8%和46.4%。生物标志物分析显示，Luminal A和B型肿瘤患者的 PFS 更长，因此帕特里夏II期试验（NCT02448420）正在测试相同的联合治疗方案，但专门针对Luminal内源性亚型HER2+转移性乳腺癌患者。同样，II期随机单药HER试验比较了阿贝西利加曲妥珠单抗（联合或不联合氟维司群）与化疗加曲妥珠单抗在经治ER+/HER2+ MBC患者中的疗效，显示三联疗法组的中位 PFS 有统计学意义的改善。在一线治疗中，III期patina试验（NCT02947685）正在研究在曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和ET基础上加用帕博西尼作为HR+/HER2+ MBC的维持治疗；而III期detect V/chevendo试验（NCT02344472）正在评估利博西尼、ET、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合作为ER+ HER2+ MBC患者无化疗方案的疗效。 乳腺癌中抗HER2治疗的耐药性及正在开发的新型疗法  HER2瘤内异质性 随着时间的推移，已经提出了HER2异质性的各种定义，然而从根本上讲，HER2空间异质性的特征在于单一肿瘤内细胞亚群中HER2蛋白的分布和表达的变化；类似地，HER2基因本身也可能发生变异。HER2表达的这种多样性可能反映了对HER2作为驱动因素的不同依赖程度以及对治疗反应性的差异水平。HER2异质性的存在也可能使肿瘤HER2状态的精确分类及最佳治疗策略的确定复杂化。因此，在乳腺癌（BC）患者的临床管理中，理解HER2的空间异质性具有至关重要的意义。 在对玛丽安试验的事后分析中，该试验未能证明T-DM1优于紫杉醇联合曲妥珠单抗，HER2免疫组化（IHC）染色的异质性与表达均一的肿瘤相比，中位 PFS 更短有关。类似的观察结果也出现在早期HER2阳性乳腺癌中，异质性被确定为抗HER2系统治疗反应和预后不良的生物标志物。在T-DM1联合帕妥珠单抗的II期新辅助试验中，HER2异质性通过每个肿瘤两个部位的治疗前活检评估，定义为肿瘤细胞中ERBB2扩增区域>5%但<50%，或通过FISH检测为HER2阴性区域。根据这一定义，在可评估的病例中，10%（16/157）检测到异质性。非异质性亚组的病理完全缓解率为55%，而异质性组为0%（经激素受体状态调整的 P<0.0001）。 这些病例说明了在肿瘤异质性的情况下，高度特异性HER2靶向药物（如T-DM1）的潜力有限；因此，目前首选的一线治疗方案仍然是将抗HER2药物与非选择性细胞毒性药物联合使用的疗法。相反，新一代ADC（以T-DXd为代表），具有包括高DAR和可裂解连接子在内的先进药学特性，利用旁观者效应，能够克服异质性的障碍。在这方面，T-DXd在对T-DM1耐药的HER2阳性转移性乳腺癌（MBC）病例中显示出显著疗效。事实上，靶向HER2低表达癌细胞的可能性为T-DXd在“HER2低”乳腺癌患者中的临床试验铺平了道路。III期destiny-Breast04试验的结果具有突破性，显示与医生选择的化疗相比，T-DXd在预处理的晚期HER2低表达乳腺癌患者中具有前所未有的活性和生存获益。最近，II期daisy试验的结果为这一场景增加了复杂性，该试验纳入了HER2状态可变的晚期乳腺癌患者，报告了T-DXd在HER2 IHC -0队列中的约30%应答率。因此，可能需要采用新的、更敏感的方法来表征激活T-DXd治疗所需的最低HER2表达阈值。 总体而言，基于T-DXd所取得的突破性成果，目前已有数种新一代抗HER2抗体药物偶联物（ADC）正在针对HER2阳性或HER2低表达乳腺癌（BC）开展临床开发。 细胞内信号通路的失调 激活了可能促进肿瘤进展的信号通路，这与HER2抑制剂治疗的耐药性有关。大多数情况下，这与PI3K/ AKT 和RAS/ MAPK 通路的代偿性重新激活有关。 临床前研究已证实，磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶（PI3K）/ AKT 通路是激活HER2下游的主要信号级联反应，抑制PI3K/ AKT 信号传导可诱导显著的抗肿瘤效应。不出所料，PI3K/ AKT 信号通路的突变激活被认为是曲妥珠单抗和拉帕替尼等HER2靶向治疗产生耐药性的假设机制。在大约30%的HER2阳性癌症中检测到PIK3CA突变，这些突变与接受抗HER2治疗的患者在早期和转移性132,13情况下较差的临床结局相关。在克利奥帕特拉试验中，32%的患者被发现有PIK3CA突变，这作为不良预后和较短中位 PFS 的独立风险因素。同样，在 EMILA 试验中，PIK3CA突变也与卡培他滨联合拉帕替尼治疗患者的较短中位 PFS 和OS（17.3个月 vs. 27.8个月）相关。基于此，多项试验研究了HER2阻断与PI3K通路靶向药物的联合应用。博莱罗-3研究评估了选择性哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂依维莫司与曲妥珠单抗和长春瑞滨联合治疗对曲妥珠单抗耐药的HER2阳性晚期乳腺癌患者的疗效。尽管在总体分析中，依维莫司组的 PFS 改善幅度有限，但携带PIK3CA突变、PTEN 缺失或PI3K通路过度激活的肿瘤对依维莫司治疗的获益更为显著。尽管如此，三联疗法仍伴随显著的毒性，这限制了其在临床应用中的普及。随着更高效、选择性更强的PI3K通路抑制剂的出现，为进一步研究双重HER2和PI3K通路阻断开辟了道路。目前， PI3Kα 选择性抑制剂阿帕利西正与曲妥珠单抗联合用于治疗已接受过治疗且携带PIK3CA突变的HER2阳性转移性乳腺癌患者。 虽然抑制MAPK 信号传导本身在HER2驱动的乳腺癌模型中未被证明有效，但在对HER2抑制剂产生耐药性的患者中发现了RAS- MAPK 通路的激活突变，如NF1缺失。临床前研究证实， MAPK 通路的这些获得性改变可使肿瘤对曲妥珠单抗或图卡替尼等HER2抑制剂产生耐药性。这些研究还表明，联合阻断HER2和 MAPK 通路，或使用绕过这些改变的ADC疗法可能在此背景下有效。然而，目前尚无活跃的临床试验测试这一假设。 ERBB2和HER2扩增的激活点突变同时存在也与对两种单克隆抗体（曲妥珠单抗/帕妥珠单抗）以及第一代 TKI 拉帕替尼的耐药性有关。事实上，plasmaMATCH的最新研究结果表明，HER2阳性癌症中HER2突变的发生率随着HER2定向治疗的次数增加而增加。然而，临床前和临床研究显示，不可逆的TKI如阿法替尼和来那替尼对许多研究的HER2点突变有效。在SUMMIT basket临床试验中，证实了奈拉替尼对her 2-突变体/HER2非扩增MBC有效，表明这也可能是检测HER2突变/扩增癌症的策略。 靶向HER2的二聚化伴侣 HER3是HER2的首选二聚化伴侣，促进细胞内通路的强效激活和细胞增殖，因此抑制HER3是治疗HER2阳性乳腺癌的一种有吸引力的治疗策略。目前利用HER3作为治疗靶点的两种主要策略是双特异性抗体（BsAbs），靶向HER2或HER2和HER3的多个表位，以及抗HER3抗体药物偶联物（ADCs）。双特异性抗体的设计目的是靶向两种不同抗原的两个结合位点或同一抗原上的两个不同表位。泽诺库珠单抗（MCLA -128）是一种IgG1双特异性抗体，靶向HER2和HER3，阻止HER2-HER3二聚化及下游信号通路的激活。对于既往接受过包括T-DM1在内的抗HER2治疗后进展的HER2阳性转移性乳腺癌患者， MCLA -128联合曲妥珠单抗和长春瑞滨仅显示出有限的临床获益，因此推迟了其在此类情况下的进一步开发。另一方面，靶向HER2两个不同结构域的双特异性抗体，如扎尼达单抗（ZW25）和KN026，目前正在HER2阳性乳腺癌中进行测试。 针对HER3的下一代ADC也在乳腺癌中进行临床开发，包括HER2阳性疾病。帕妥珠单抗德瑞司汀（HER3-DXd）是一种新型ADC，由人源抗HER3单克隆抗体组成，其连接-负载技术与T-DXd相同，正如其名称所示。在一项针对HER3表达的重度预处理转移性乳腺癌患者的I/II期试验中，HER3-DXd在HER2阳性转移性乳腺癌且HER3高表达的患者队列中报告了42.9%的客观缓解率（ORR）。这些令人鼓舞的结果表明，在HER2阳性转移性乳腺癌背景下，使用新型ADC靶向HER3可能是一种有吸引力的策略。 免疫逃逸机制与免疫治疗 宿主免疫系统反应在HER2阳性乳腺癌（HER2+ BC）的发病机制及治疗反应中具有重要作用。研究发现，HER2+乳腺癌患者肿瘤突变负荷较高且肿瘤浸润淋巴细胞水平显著升高，后者可改善预后，且可能不受治疗类型影响。此外，曲妥珠单抗（trastuzumab）和帕妥珠单抗（pertuzumab）等抗HER2单克隆抗体（mAbs）通过激活抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）发挥部分抗肿瘤作用。需要强调的是，HER2过表达本身可诱导宿主免疫系统对肿瘤产生应答。事实上，与健康受试者相比，HER2+乳腺癌患者的抗HER2 Th1功能呈进行性下降，这可能是HER2驱动肿瘤的免疫逃逸机制。基于此，针对程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）或其配体（PD-L1）的免疫检查点抑制剂（ICIs）已与HER2靶向药物联合用于预处理过的HER2阳性转移性乳腺癌（MBC）患者。然而，在未筛选且接受过多次治疗的MBC患者中，早期临床试验显示ICIs单独或联合曲妥珠单抗的疗效不佳，未观察到临床应答。在一项单臂II期万能药试验中记录了一定程度的活性，曲妥珠单抗和PD-1抑制剂pembrolizumab的组合导致HER2+ MBC携带PD-L1综合阳性评分≥1%的患者的ORR为15%。 同样地，随机II期KATE2试验总体上并未显示在既往接受过治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者中，当抗PD-L1单克隆抗体阿替利珠单抗与T-DM1联合使用时生存期有所改善，但报告了PD-L1阳性亚群中 PFS 延长的趋势。这一信号促使设计了III期Kate-3试验（NCT04740918），该试验正在测试阿替利珠单抗与T-DM1联合用于HER2阳性且PD-L1阳性的转移性乳腺癌患者。相同的联合用药方案也在早期HER2阳性乳腺癌患者及新辅助系统治疗后残留病灶的患者中进行研究（astefania；NCT04873362）。值得注意的是，迄今为止在HER2阳性转移性乳腺癌中免疫治疗取得的不明确结果可能与免疫检查点抑制剂（ICIs）在晚期治疗中的应用有关。事实上，正如在三阴性乳腺癌和其他实体瘤中观察到的那样，ICIs在癌症早期阶段似乎更为有效。为此，III期NRG BR004试验（NCT04538742）旨在研究与安慰剂相比，将PD-L1抑制剂阿替利珠单抗加入THP是否能改善未经治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者的 PFS。遗憾的是，由于毒性问题，该研究提前终止。 在HER2+ MBC中，免疫疗法（主要基于抑制PD-1/PD-L1轴）所获得的有限益处，促使我们开展临床前和临床研究，旨在探索可能在HER2+疾病中靶向的免疫逃逸附加机制。例如，与浸润性病灶相比，浸润性肿瘤中免疫抑制髓系细胞的比例往往增加，而抗原呈递细胞的比例则随着肿瘤进展而减少。在HER2+ BC模型中，肿瘤相关巨噬细胞可被肿瘤来源的趋化因子（C-C基序）配体（CCL2）募集，并促进肿瘤进展和播散。基于此，靶向CSF1R和CCR2的新型ICIs的使用被认为是一种合理的方法。此外，曲妥珠单抗还可以通过激活巨噬细胞上的Fc受体促进抗体依赖性细胞吞噬（ADCP）。因此，靶向HER2+ BC中过度表达的巨噬细胞信号调节蛋白（如CD47），可能克服曲妥珠单抗耐药性，为治疗对曲妥珠单抗敏感或耐药的HER2+ BC提供潜在的治疗策略。 免疫疗法在HER2阳性乳腺癌中的效果有限，这可能也与转移瘤上MHC I类分子表达的缺失有关，导致靶向乳腺癌特异性抗原的T细胞库克隆恢复减少或延迟。为了克服这些机制，已经设计了新的免疫治疗策略。例如，已开发出几种双特异性抗体，它们分别结合免疫细胞和癌细胞上的两种抗原，从而促进免疫识别和杀伤。目前有几种以HER2作为肿瘤特异性靶点的双特异性抗体正在临床研究中。双特异性T细胞接合物（BiTEs）针对CD3和HER2，可以引导T细胞靶向表达HER2的肿瘤细胞。BiTE策略的优势在于，大量T细胞被激活，且T细胞的激活不依赖于抗原特异性。同样，双特异性杀伤细胞接合物（BiKEs）连接肿瘤细胞上的HER2和自然杀伤（NK）/单核细胞上的CD16，以摧毁表达HER2的癌细胞。不同的领先策略已被开发用于构建新的双特异性抗体。“孔中结”技术包括在抗体链的CH3区域用较大的氨基酸替换较小的氨基酸以形成“结”结构，同时用较小的氨基酸替换另一条链中的较大氨基酸以形成“孔”结构。 鲁尼莫单抗（BTRC4017A）和M-802是使用该技术的BsAbs的示例，目前正在HER2阳性肿瘤的早期临床试验中进行研究。其他技术基于使用能够靶向T细胞或 NK 细胞表达的抗原的抗体。例如，莫那利珠单抗是一种BsAb，可阻止恶性肿瘤中过度表达的HLA-E与 NK 和CD8+ T细胞上表达的抑制性检查点受体NKG2A之间的相互作用。莫那利珠单抗可以增强其他单克隆抗体（如曲妥珠单抗）的细胞毒性潜力，并在II期MIMOSA试验中与曲妥珠单抗联合用于HER2阳性转移性乳腺癌的评估。然而，该研究显示，在这一患者群体中没有客观缓解。 针对HER2阳性乳腺癌的免疫系统的新治疗策略目前正处于临床前和临床开发阶段，包括免疫刺激抗体偶联物、工程化毒素体、基于嵌合抗原受体（CAR）技术的细胞疗法（如CAR-T细胞、CAR-巨噬细胞、CAR- NK 细胞）、靶向HER2的癌症疫苗（如基于肽的、基于蛋白质的、基于细胞的、基于树突状细胞的、基于重组DNA的和基于病毒的疫苗）。目前正在开发用于HER2阳性转移性乳腺癌患者的新型疗法，包括双特异性抗体和癌症疫苗。 结论与未来方向 HER2作为侵袭性乳腺癌的重要致癌基因及治疗靶点的发现，为患者生存率带来了前所未有的提升。HER2驱动型乳腺癌对HER2靶向治疗表现出显著的治疗反应性，即使经过多线治疗仍保持疗效，这为该亚型乳腺癌的治疗成功奠定了基础。值得注意的是，与直接靶向HER2的疗法相比，针对平行或协同通路（如PI3K或ER/CDK4/6）的治疗方案仅取得有限成效。新一代HER2靶向疗法有望克服第一代药物的局限性，不仅改善了患者预后，还扩大了适用范围并拓展了适用人群。未来有望出现的新型疗法在此方面更具潜力。HER2靶向治疗的整体成功表明，这一模式可应用于其他致癌蛋白驱动的恶性肿瘤，这些疾病可能需要多种靶向治疗方案才能产生持久疗效并克服耐药性。随着该领域不断发展，仍有令人振奋的新研究方向有待探索。例如，将基于人工智能（AI）的算法应用于临床样本中HER2或其他生物标志物的评估改进，以及AI驱动的临床和基因组数据的多模态整合，有望改善患者选择和治疗决策。同样，使用液体活检检测进行微小残留病（MRD）监测，未来可能指导HER2阳性转移性乳腺癌的治疗升级/降级。最后，单细胞测序用于遗传异质性评估，以及开发新型药物类别以安全靶向HER2阳性肿瘤细胞同时减少副作用，是正在进行的研究领域。持续的转化研究和合作对于在HER2阳性转移性乳腺癌治疗方面取得进展并实现进一步突破至关重要。 解读文献（本文仅供参考，请以外文原文为准） Marra, A, Chandarlapaty, S, Modi, S. Author Correction: Management of patients with advanced-stage HER2-positive breast cancer: current evidence and future perspectives. NAT REV CLIN ONCOL. 2024; 21 (9): 701. doi: 10.1038/s41571-024-00933-8