Zanidatamab

点击蓝字 关注我们 本 期 看 点 肿瘤创新药的投资进入到资本异常谨慎阶段，肿瘤创新药的研发早就有着“与上帝掷骰子”的称谓，最为稳妥的成药之路在于机制、靶点已经得到验证过的药物形式的迭代升级，Her2就是典型的代表。 HER2靶点在肿瘤治疗中的地位日益凸显，新一代抗体偶联药物（ADC）不断涌现。近日，恒瑞医药自主研发的注射用瑞康曲妥珠单抗（SHR-A1811）获国家药监局上市批准。国内外针对Her2 ADC产品已经上市和在研的产品众多，恒瑞的瑞康曲妥珠单抗数据对比如何？能否重塑Her2 抗肿瘤治疗格局？ 本期内容 01 恒瑞丨Her2 ADC丨进展汇总 02 国内外HER2 ADC产品对比 03 恒瑞ADC研发节奏与差异化策略 04 总结与展望 【01 恒瑞丨Her2 ADC丨进展汇总】 2025年9月17日，根据CDE官网显示，恒瑞医药递交了HER2 ADC药物注射用瑞康曲妥珠单抗（SHR-A1811）的第二项上市申请，推测适应症为治疗既往接受过一种或一种以上抗HER2药物治疗的局部晚期或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者。 早在2025年5月29日，恒瑞医药自主研发的注射用瑞康曲妥珠单抗（SHR-A1811）获国家药监局上市批准，适应症为用于治疗存在HER2（ERBB2）激活突变且既往接受过至少一种系统治疗的不可切除的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。 来源：CDE官网 此次附条件获批是基于上海市胸科医院陆舜教授牵头开展的关键性HORIZON-Lung研究。 除了肺癌和乳腺癌意外以外，恒瑞医药也在CDE药物临床试验登记与信息公示平台网站上，登记了一项HER2 ADC药物SHR-A1811，联合PD-L1抗体阿得贝利单抗以及化疗，对比曲妥珠单抗联合化疗和帕博利珠单抗的一线标准疗法，在不可切除局部晚期或转移性未经治疗胃或胃食管结合部腺癌患者中，启动一项随机、多中心、开放的III期临床研究CTR20253128，这也是SHR-A1811启动第9项三期临床试验。 如此众多的三期临床试验的布局，也是恒瑞坚定在ADC赛道远航的信心说在。 02 国内外HER2 ADC产品对比 下表对比了国内外主要HER2靶向ADC产品的机制、适应症和关键临床数据： 从对比表可见：国际上Enhertu率先大规模布局HER2+乳腺/胃癌，并扩展到HER2低表达及突变NSCLC（全球8项FDA突破性疗法认定）；泽尼达妥单抗作为首款HER2双特异性抗体，获批用于HER2+胆道癌，显示ORR逾50%。国内方面，维迪西妥单抗（RC48/Aidixi）已批准用于HER2+胃癌，并在尿路上皮癌等肿瘤中显示良好疗效；DB-1303聚焦HER2+/HER2低表达实体瘤，技术平台独特，已进入临床高位阶段。相比之下，瑞康曲妥珠单抗区别于上述以HER2过表达为主的布局，首创将HER2突变NSCLC作为主要攻关方向，临床表现出优异优势，为这一新靶标患者带来了突破性方案。 【03 恒瑞ADC研发节奏与差异化策略】 恒瑞在ADC领域的研发节奏显著加快，瑞康曲妥珠单抗自上市以来短期内即获CDE多次突破性和优先审评认定，体现出审评快速通道优势。据媒体报道，该药2025年3月第8次被列入拟突破性治疗品种名单。恒瑞的布局策略也颇具差异化：不仅在乳腺癌、胃癌等传统适应症开展研究，更积极开拓HER2突变型NSCLC、宫颈癌等新领域，形成与其他厂商的互补。从技术路线看，恒瑞载荷药物为拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，与Enhertu采用类似作用机制（均为拓扑抑制）不同于RC48的MMAE载荷；在抗体选择上，恒瑞采用曲妥珠单抗为骨架，与DB-1303和Enhertu类似，而RC48和Zanidatamab则使用新型抗HER2抗体。总体而言，恒瑞依托本土创新优势，将HER2 ADC研发与临床需求紧密结合，其“瘤种选择”策略（以HER2突变NSCLC为突破口）与国际厂商传统集中HER2高表达肿瘤的策略形成明显区隔。随着瑞康曲妥珠单抗正式上市，该药有望成为国内HER2突变NSCLC患者的新选项，同时推动国产ADC技术在全球的竞争力提升。 04 总结与展望 自从发现HER2作为治疗靶点以来，基于HER2的治疗策略在乳腺癌以外的应用越来越广泛，这得益于分子肿瘤谱的临床应用增加和更有效的HER2靶向疗法的出现。在胃癌/胃食管交界处癌（G/GEJC）、结直肠癌（CRC）和非小细胞肺癌（NSCLC）中，HER2靶向治疗策略已成为FDA批准的标准护理方案，而在预后不良的胆道癌（BTCs）中，HER2靶向药物已显示出持久的反应和显著的临床效果。此外，强效的抗HER2 ADC药物T-DXd最近被FDA批准用于治疗HER2过表达的实体瘤，无论其组织学类型如何，定义为HER2 IHC 3+。 尽管已识别出对这些不同药物的各种潜在耐药机制，但已经开发出作用机制不同的药物来靶向HER2或其下游信号通路。随着我们对癌症发生过程和癌症生物学的理解不断加深，将开发新的治疗策略以克服潜在的耐药机制并提高现有HER2靶向药物的抗肿瘤效力。正在测试的HER2靶向治疗策略与各种药物联合使用，包括免疫疗法和DDR抑制剂，以协同改善临床结果。基于在乳腺癌和G/GEJC中HER2靶向疗法取得的进展，确定不同癌症类型中不同HER2靶向疗法的准确预测生物标志物将是关键。此外，扩展HER2靶向药物的适应症，现在包括HER2低表达癌症，将进一步推进HER2导向治疗策略的进展，最终增加能够从这种治疗中受益的患者数量。 ★

摘要：双特异性抗体（bsAbs）作为新一代肿瘤治疗药物，凭借 “同时靶向两个靶点” 的独特优势，突破了单克隆抗体（mAbs）在肿瘤异质性和耐药性上的局限。本文系统梳理双特异性抗体的分类机制、临床应用现状、面临挑战及未来方向，重点解读其在血液系统肿瘤（如急性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤）和实体瘤（如非小细胞肺癌、胆管癌、乳腺癌）中的关键临床数据，同时介绍双抗与化疗、靶向药、免疫检查点抑制剂的联合策略，为读者全面呈现这一疗法如何从实验室走向临床，逐步成为精准肿瘤学的核心力量。 一、认识双特异性抗体：肿瘤治疗的 “双靶点杀手” 在肿瘤治疗领域，单克隆抗体曾是 “明星药物”，但随着临床应用深入，肿瘤异质性和耐药机制逐渐暴露其短板 —— 单一靶点阻断难以应对肿瘤细胞的 “逃逸”。双特异性抗体（bsAbs）应运而生，它能像 “双靶点杀手” 一样，同时结合两个不同的抗原或信号通路，从多个维度攻击肿瘤，成为突破治疗瓶颈的关键武器。 1.1 双特异性抗体的核心优势 与传统单克隆抗体相比，双特异性抗体的优势主要体现在三方面： 阻断多重信号通路：肿瘤细胞常通过激活多条平行信号通路产生耐药，双抗可同时抑制两个靶点（如 EGFR 和 MET），避免 “一条通路被堵、另一条通路代偿激活” 的问题，显著降低耐药风险。 优化免疫激活：部分双抗（如 T 细胞衔接器）能将免疫细胞（如 T 细胞、NK 细胞）“牵引” 到肿瘤细胞附近，激活免疫杀伤；还有双抗可同时阻断两个免疫检查点（如 PD-1 和 CTLA-4），解除肿瘤对免疫系统的 “抑制枷锁”。 降低脱靶毒性：部分双抗（如 “义务性双抗”）需要同时结合两个靶点才会发挥作用，而正常组织通常不会同时高表达这两个靶点，因此能减少 “靶向正常细胞” 的毒副作用。1.2 双特异性抗体的分类：按作用机制划分 根据药效学特点，双特异性抗体主要分为义务性双抗和组合性双抗两大类，两者的作用逻辑差异显著： 义务性双抗：必须同时结合两个靶点才能发挥疗效，依赖两个抗原的 “空间协同结合” 启动下游信号。最典型的是T 细胞衔接器（TCEs），比如治疗急性淋巴细胞白血病的 blinatumomab，它一端结合 T 细胞表面的 CD3，另一端结合肿瘤细胞表面的 CD19，只有当两者同时结合时，才能将 T 细胞 “锚定” 在肿瘤细胞旁，激活 T 细胞的杀伤功能（图 2B）。 组合性双抗：可独立结合两个靶点，无需同时结合即可发挥作用。例如治疗非小细胞肺癌的 amivantamab，它能分别结合 EGFR 和 MET 两个靶点，单独阻断各自的信号通路，同时还能通过 Fc 段激活 NK 细胞的抗体依赖性细胞毒性（ADCC）（图 2A）。 图 2：双特异性抗体作用机制图 除此之外，双抗还可按治疗方向细分，包括用于双受体抑制的双抗（如 amivantamab）、用于免疫治疗的双抗（如 T 细胞衔接器、NK 细胞衔接器、双免疫检查点抑制剂）等，不同类型的双抗在临床中针对不同肿瘤场景（表 1）。 表 1：双特异性抗体临床试验结果表 二、双特异性抗体的临床突破：血液瘤先行，实体瘤追赶 自 2014 年首款双抗 blinatumomab 获批以来，全球已有 12 款双抗获 FDA 或 EMA 批准，其中血液系统肿瘤是 “主战场”，实体瘤领域近年来也迎来多项关键突破，逐步打破 “双抗难入实体瘤” 的困境。2.1 血液系统肿瘤：疗效显著，多款药物成标准治疗 血液瘤因肿瘤细胞抗原表达相对均一、肿瘤微环境相对简单，成为双抗的 “试验田”，多款药物已成为复发/难治性（R/R）患者的救命选择。2.1.1 急性淋巴细胞白血病（ALL）：blinatumomab 开启双抗时代 2014 年，blinatumomab（靶向 CD19 和 CD3）获 FDA 批准用于 R/R B 细胞前体 ALL，成为全球首款获批的双抗，其临床数据至今仍是标杆： 在 III 期 TOWER 试验中，blinatumomab 组的中位总生存期（mOS）达 7.7 个月，显著优于化疗组的 4.0 个月（HR=0.71，P=0.01）； 对于微小残留病（MRD）阳性的 ALL 患者，blinatumomab 更是 “清除 MRD 利器”：在 II 期 BLAST 试验中，85.2% 的患者经 1 个周期治疗后 MRD 降至 < 0.01%，且中位无复发生存期达 35.2 个月。 后续研究还发现，blinatumomab 联合酪氨酸激酶抑制剂（如 dasatinib、ponatinib）可进一步提升疗效。例如在 GIMEMA 试验中，Ph 阳性 ALL 患者接受 blinatumomab 联合 dasatinib 治疗，10 年总生存率高达 94.5%，远超传统方案的 30%-40%。2.1.2 多发性骨髓瘤（MM）：从 BCMA 到 GPRC5D，靶点不断拓展 多发性骨髓瘤是双抗的另一重要领域，目前已有 3 款双抗获批，靶点涵盖 BCMA（B 细胞成熟抗原）和 GPRC5D（G 蛋白偶联受体 C5D）： teclistamab（靶向 CD3 和 BCMA）：2022 年获 FDA 批准，用于经 4 线以上治疗的 R/R MM。在 I/II 期 MajesTEC-1 试验中，其客观缓解率（ORR）达 63.0%，完全缓解率（CRR）39.4%，但需注意 72.1% 的患者会出现细胞因子释放综合征（CRS），需在严密监测下使用； erlanatamab（靶向 CD3 和 BCMA）：2023 年获批，在 II 期 MagnetisMM-3 试验中，ORR 达 57.7%，且 CRS 发生率低于 teclistamab； talquetamab（靶向 CD3 和 GPRC5D）：2023 年获批，针对 BCMA 靶向治疗失败的患者仍有效。在 II 期 MonumenTAL-1 试验中，每周给药组和每两周给药组的 ORR 均超 70%，为耐药患者提供了新选择。2.1.3 淋巴瘤：CD20 靶点双抗成新势力 对于复发 / 难治性淋巴瘤（如滤泡性淋巴瘤、弥漫大 B 细胞淋巴瘤），靶向 CD20 和 CD3 的双抗展现出优异疗效： mosunetuzumab：2022 年获 FDA 批准用于 R/R 滤泡性淋巴瘤，在 II 期 GO29781 试验中，ORR 达 80%，CRR 达 60%，且缓解持续时间（DOR）长达 18 个月； glofitamab：2023 年获批用于 R/R 弥漫大 B 细胞淋巴瘤，其独特的 “2:1” 结构（双价结合 CD20，单价结合 CD3）增强了对肿瘤细胞的结合力。在 I/II 期 NP30179 试验中，39% 的患者实现完全缓解，中位随访 12.6 个月仍维持缓解。2.2 实体瘤：从 “难突破” 到 “多靶点开花” 实体瘤因肿瘤异质性高、肿瘤微环境致密、脱靶毒性风险大，曾是双抗的 “难点领域”。但近年来，随着靶点选择优化和药物设计创新，多款双抗在非小细胞肺癌、胆管癌、乳腺癌等实体瘤中取得突破。2.2.1 非小细胞肺癌（NSCLC）：EGFR/MET 靶点成突破口 NSCLC 中，EGFR 突变患者占比高，但传统 EGFR 抑制剂易因 MET 扩增等机制耐药，amivantamab（靶向 EGFR 和 MET）的出现解决了这一难题： 2021 年，基于 I 期 CHRYSALIS 试验数据，amivantamab 获 FDA 批准用于 EGFR exon 20 插入突变的 NSCLC 患者（这类患者对传统 EGFR 抑制剂耐药）。该试验中，ORR 达 40%，mPFS（中位无进展生存期）8.3 个月，mDOR（中位缓解持续时间）11.1 个月； 后续 III 期 PAPILLON 试验进一步证实，amivantamab 联合化疗作为一线治疗，mPFS 达 11.4 个月，显著优于化疗组的 6.7 个月（HR=0.40），成为 EGFR exon 20 插入突变患者的首选方案； 对于奥希替尼耐药的患者，amivantamab 联合 lazertinib（第三代 EGFR 抑制剂）也展现出潜力：在 II 期 CHRYSALIS-2 试验中，ORR 达 36%，mPFS 8.3 个月。 此外，靶向 HER2 和 HER3 的 zenocutuzumab 也在 NSCLC 中取得进展。在 II 期 eNRGy 试验中，针对携带 NRG1 融合的 NSCLC 患者，ORR 达 33%，为这类罕见突变患者提供了新选择。2.2.2 胆管癌（BTC）：zanidatamab 填补 HER2 靶向空白 胆管癌中，HER2 阳性患者约占 5%-10%，但传统 HER2 靶向药（如曲妥珠单抗）疗效有限。2024 年，zanidatamab（靶向 HER2 的双表位双抗，结合 HER2 的 ECD2 和 ECD4）获 FDA 批准用于 HER2 阳性（IHC 3+）胆管癌，成为首款获批用于胆管癌的双抗： 在 IIb 期 HERIZON-BTC-01 试验中，针对既往接受过吉西他滨治疗的 HER2 阳性胆管癌患者，ORR 达 41%，其中 IHC 3 + 患者的 ORR 高达 51.6%，而 IHC 2 + 患者仅 5.6%，提示 HER2 高表达患者获益更显著； 更重要的是，zanidatamab 可激活补体依赖的细胞毒性（CDC），这是曲妥珠单抗 + 帕妥珠单抗组合不具备的机制，因此对部分耐药患者仍有效。2.2.3 乳腺癌：HER2 双抗覆盖 “全场景” HER2 阳性乳腺癌是双抗的重要应用场景，多款双抗针对不同治疗阶段： zanidatamab：在 I 期 ZW101 试验中，HER2 阳性晚期乳腺癌患者的 ORR 达 37%；联合多西他赛作为一线治疗时，ORR 更是高达 86.4%，疾病控制率（DCR）97%； anbenitamab（靶向 HER2 的双表位双抗）：在 II 期试验中，针对既往接受过曲妥珠单抗治疗的 HER2 阳性乳腺癌患者，ORR 达 32.1%，DCR 76.8%； zenocutuzumab（靶向 HER2 和 HER3）：针对激素受体阳性/HER2 阳性乳腺癌，联合氟维司群和帕博西尼时，ORR 达 35%，mPFS 11.3 个月，为内分泌治疗耐药患者提供了新选择。2.3 双抗 ADC：下一代 “精准导弹” 为进一步提升疗效，研究者将双抗与抗体药物偶联物（ADC）结合，开发出双特异性 ADC—— 既保留双抗的靶点特异性，又能通过 ADC 的 “弹头”（如拓扑异构酶抑制剂）精准释放细胞毒性药物。目前多款双抗 ADC 已进入临床： JSKN003（靶向 HER2 的双表位 ADC）：在 I/II 期试验中，针对 HER2 低表达转移性乳腺癌和铂耐药卵巢癌，ORR 分别达 59.1% 和 50%，目前已进入 III 期试验； izalontamab brengitecan（靶向 EGFR 和 HER3 的 ADC）：在 I 期试验中，HER2 阳性实体瘤患者的 ORR 达 34%，尿路上皮癌患者的 ORR 达 43.5%，正在开展 III 期试验用于鼻咽癌； zanidatamab zovodotin（靶向 HER2 的双表位 ADC）：在 I 期试验中，HER2 阳性实体瘤患者的 ORR 达 31%，DCR 72%，对 HER2 低表达患者也有一定疗效。 表 2：双特异性抗体在研临床试验表 三、双特异性抗体的联合治疗：1+1>2 的策略 双抗单药虽有效，但肿瘤的复杂性仍需联合治疗才能进一步提升疗效。目前临床中主要探索双抗与化疗、靶向药、免疫检查点抑制剂（ICIs）的联合，已取得多项阳性结果。3.1 双抗 + 化疗：增强肿瘤杀伤，延缓耐药 化疗可直接杀伤肿瘤细胞，与双抗联用可产生协同作用： 在血液瘤中，blinatumomab 联合化疗用于 KMT2A 重排的婴儿 ALL，2 年无病生存率（DFS）达 81.6%，远超传统方案的 < 40%； 在实体瘤中，amivantamab 联合化疗用于 EGFR exon 20 插入突变 NSCLC，mPFS 达 11.4 个月（vs 化疗组 6.7 个月）；zanidatamab 联合多西他赛用于 HER2 阳性乳腺癌，ORR 达 86.4%，且缓解持续时间未达到（随访 7 个月仍维持缓解）。3.2 双抗 + 靶向药：阻断多重耐药通路 双抗与靶向药联用可同时阻断多个耐药通路，例如： 在 ALL 中，blinatumomab 联合 ponatinib（多靶点 TKI）用于 Ph 阳性 ALL，新诊断患者的完全分子缓解率达 87%，复发患者达 79%； 在 NSCLC 中，amivantamab 联合 lazertinib 用于奥希替尼耐药患者，ORR 达 36%，mPFS 8.3 个月，显著优于单药； 在肝癌中，cadonilimab（靶向 PD-1 和 CTLA-4 的双抗）联合 lenvatinib（VEGF 抑制剂）用于一线治疗，ORR 达 35.5%-35.7%，中位 OS 达 27.1 个月。3.3 双抗 + ICIs：激活 “全维度” 免疫反应 双抗与 ICIs 联用可进一步解除肿瘤对免疫系统的抑制： 在淋巴瘤中，acimtamab（靶向 CD30 和 CD16A 的 NK 细胞衔接器）联合 pembrolizumab（PD-1 抑制剂）用于 R/R 霍奇金淋巴瘤，ORR 达 83%，完全代谢缓解率达 42%； 在实体瘤中，ivonescimab（靶向 PD-1 和 VEGF 的双抗）联合化疗用于 PD-L1 阳性 NSCLC，ORR 达 50%（vs pembrolizumab 单药 38.5%），mPFS 达 11.1 个月（vs 5.8 个月），目前已成为一线治疗选择。四、双特异性抗体的挑战与未来方向尽管双抗取得了显著进展，但临床应用中仍面临三大挑战：实体瘤穿透性差、脱靶毒性、抗原异质性。针对这些问题，研究者正从药物设计、靶点选择、联合策略等方面寻找解决方案。4.1 挑战：阻碍双抗广泛应用的 “三座大山” 实体瘤穿透性差：实体瘤的致密基质（如胶原蛋白、成纤维细胞）会阻碍双抗进入肿瘤内部，导致药物浓度不足。例如，传统 IgG 型双抗分子量较大（约 150kDa），难以穿透到肿瘤深层； 脱靶毒性风险：部分双抗的靶点在正常组织中也有低表达，可能导致 “靶向正常细胞” 的毒副作用。例如，T 细胞衔接器可能激活外周 T 细胞，引发 CRS 或神经毒性； 抗原异质性：实体瘤中，部分肿瘤细胞可能不表达双抗的靶点（即 “抗原丢失”），导致药物无法识别，进而产生耐药。4.2 未来方向：从 “优化设计” 到 “精准选择” 为突破上述挑战，未来双抗的发展将聚焦以下方向： 药物设计创新：开发更小分子量的双抗（如单链双抗、双抗片段），提升实体瘤穿透性；设计 “条件激活型双抗”（如在肿瘤微环境的酸性条件下才激活），降低脱靶毒性； 靶点拓展：除了已成熟的 CD3、CD19、HER2、EGFR 等靶点，未来将探索更多新靶点，如 GPRC5D（骨髓瘤）、DLL3（小细胞肺癌）、PSMA（前列腺癌）等，覆盖更多肿瘤类型； 多特异性抗体：开发三特异性抗体（如同时靶向 CD3、CD19 和 CD20）或四特异性抗体，同时阻断多个靶点或激活多种免疫细胞，进一步提升疗效； 精准患者选择：利用基因检测、蛋白组学等技术，筛选出同时高表达双抗靶点的患者，避免 “无效治疗”。例如，通过 IHC 或 FISH 检测 HER2 表达，选择 zanidatamab 的获益人群； 生物标志物指导：寻找预测双抗疗效的生物标志物，如 PD-L1 表达（预测 ivonescimab 疗效）、MRD（预测 blinatumomab 疗效），实现 “个体化治疗”。五、总结 双特异性抗体作为肿瘤治疗的 “新一代精准武器”，已在血液瘤中确立标准地位，在实体瘤中也实现从 “0 到 1” 的突破。从 blinatumomab 开启双抗时代，到 amivantamab、zanidatamab 等药物破解实体瘤耐药难题，再到双抗 ADC、三特异性抗体等下一代药物的探索，双抗正逐步重塑肿瘤治疗格局。 未来，随着药物设计的不断优化、联合策略的深入探索以及精准诊疗技术的发展，双抗将不仅是 “补充治疗”，更有望成为 “一线首选”，为更多血液瘤和实体瘤患者提供更有效、更安全的治疗选择，推动精准肿瘤学进入 “双靶点治疗时代”。 识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 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