ALK fusion Positive Solid Tumors

前言 2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于9月13-17日在西班牙巴塞罗那召开。作为肿瘤领域最具权威的年度盛会之一，本届年会再次云集全球肿瘤大咖、汇聚领域最新进展，为来自世界各地的肿瘤领域专家学者提供一个学习平台，传递有望改变临床实践现状的科研数据，进一步丰富患者的治疗选择。 今天小编特摘选部分大会内容关于肺癌靶向治疗领域里热门靶点突变最前沿的研究成果，给大家进行分享解读！ 摘要概览 肺癌是本次ESMO大会的中心议题之一，重磅研究频出，聚焦肺癌的疗法展现出了多样化。在药物研发方面，针对热门靶点比如EGFR/ALK/HER2/MET，新型药物层出不穷，KRAS抑制剂开始破局，从KRAS G12C扩展到了KRAS非G12C突变；在治疗路线方面，EGFR抑制剂布局更加广泛，从晚期系统治疗到术后辅助治疗，再到根治放化疗后的巩固治疗。 摘要详情 01 摘要号：1253O 标题：NVL-655在ALK融合阳性（ALK+）实体瘤中的I/II期ALKOVE-1研究 背景：NVL-655是一种强效、能穿透血脑屏障的选择性ALK（间变性淋巴瘤激酶）酪氨酸激酶抑制剂（TKI），旨在解决既往ALK-TKIs（第一代、第二代、第三代）的关键局限性。它在临床前研究中显示出对多种ALK融合和耐药突变的活性，包括对劳拉替尼耐药的复合突变，同时避免与神经毒性相关TRK（原肌球蛋白受体激酶）的抑制。 方法：ALKOVE-1（NCT05384626）I期全球研究招募了接受过预治疗的ALK融合阳性晚期实体瘤患者。主要目的是选择推荐的II期剂量（RP2D）、安全性和疗效（根据RECIST 1.1标准，研究者评估）。数据截止日期：2024年3月23日。 结果：在I期研究中，共有133名患者（131名非小细胞肺癌，2名其他类型）接受了NVL-655治疗（15~200mg，每日一次，口服）。患者之前接受过中位数为3次（范围：1~8次）的先前抗癌治疗，包括第二代ALK-TKIs或劳拉替尼（100%），≥1次的第二代ALK-TKIs和劳拉替尼（79%），≥3次的三种ALK-TKIs（46%），以及化疗（56%）；56%的患者有治疗过/未治疗的中枢神经系统转移病史。未达到最大耐受剂量。150mg每日一次被选为推荐的II期剂量（RP2D），提供了有利的安全性、活性和超过ALK耐药突变目标疗效阈值的暴露量。研究结果显示在所有患者中，客观缓解率（ORR）为38%，中位持续缓解时间（mDOR）为9.2个月，79%患者持续缓解时间大于6个月。最常见的治疗相关不良事件（TRAEs）包括谷丙转氨酶（ALT）升高（33%）、谷草转氨酶（AST）升高（29%）、便秘（15%）、恶心（12%）和味觉障碍（11%）；2%的患者因TRAEs而停药。 结论：NVL-655在重度预治疗的ALK融合阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中显示出令人鼓舞的疗效和持久性，包括那些具有ALK单一和复合耐药突变、有中枢神经系统转移、且已经用尽可用治疗方法（包括劳拉替尼）的患者。安全性良好，与ALK选择性、TRK间隔设计相一致。目前正在进行第二阶段注册，注册对象为之前接受过治疗的患者。 02 摘要号：1254MO 标题：Zipalertinib在既往经过Amivantamab治疗且携带EGFR ex20ins突变的非小细胞肺癌中的安全性和抗肿瘤活性 背景：Zipalertinib（CLN-081，TAS6417）是一种新型EGFR-TKI，在既往含铂化疗后EGFR 20ins的NSCLC患者的I/IIa期研究中显示出41%的确认客观缓解率（ORR）和可管理的安全性（JCO 2023）。在此，研究者介绍了Zipalertinib C队列EGFR ex20ins突变NSCLC患者的IIb期REZILIENT1研究数据，这些患者在既往接受过Amivantamab治疗后病情有所进展。 方法：既往至少接受过1次包括Amivantamab在内的治疗后出现疾病进展的患者入组接受Zipalertinib治疗，口服剂量为100mg，每天两次。研究者根据RECIST v1.1评估疗效。稳定的、无症状的或经过治疗的脑转移患者均可入选。 结果：截至2024年3月29日，共有45例患者入组，中位年龄为62岁（33~85岁），既往治疗的中位线数为3次（1~6次），既往铂类化疗43例（96%），既往抗PD1/L1治疗20例（44%），既往EGFR-TKI治疗22例（49%），脑转移病史22例（49%）。发生率≥10%的治疗相关不良反应（TRAEs）包括皮疹（38%）、甲沟炎（36%）、贫血（24%）、皮肤干燥（20%）、痤疮样皮炎（16%）、恶心（16%）和口腔炎（11%）。14例患者（31%）出现了3级TRAE：包括贫血（4例）、皮疹（3例）和肺炎/ILD（3例）。没有出现4级或5级TRAE。导致减量和停药的TRAE各有3例（7%）。在治疗结束时，有30例患者可进行缓解评估（至少2例进行治疗评估或疾病进展/死亡），其中1例（3%）达到完全缓解（CR），11例（37%）达到部分缓解（PR），15例（50%）达到疾病稳定（SD）。ORR为40%，疾病控制率（CR + PR + SD）为90%。中位持续缓解时间（mDOR）尚无法估计，中位无进展生存期（mPFS）为9.7个月。 结论：这是首次系统性地描述一种新型不可逆且选择性的EGFR ex20ins抑制剂的抗肿瘤活性的报告，研究对象是既往接受了Amivantamab治疗、 携带EGFR ex20ins突变的重症NSCLC患者。在这种Amivantamab耐药的情况下，Zipalertinib表现出了良好的疗效，与单用铂类化疗后出现进展的病例相似，而且安全性可控。 03 摘要号：1255MO 标题：PM8002/BNT327联合化疗在EGFR基因突变非小细胞肺癌（NSCLC）中的安全性和有效性II期研究 背景：PM8002/BNT327是一种双特异性抗体，靶向PD-L1和VEGF-A。在此，研究者展示了PM8002/BNT327与化疗联合用于既往经过EGFR-TKI治疗后进展的EGFR基因突变的NSCLC患者单臂II期研究（正在进行中）的数据，同时探索了肿瘤PD-L1表达与临床缓解之间的相关性。 方法：患者接受PM8002/BNT327+卡铂+培美曲塞治疗4个周期（每3周一次），随后使用PM8002/BNT327+培美曲塞进行维持治疗。主要终点是客观反应率（ORR，根据RECIST v1.1标准）。通过免疫组化（E1L3N抗体；使用肿瘤比例评分（TPS））确定PD-L1表达，这些样本是在EGFR-TKI治疗进展后取得的活检样本，并根据TPS结果分为阴性（＜1%）、低表达（1%~49%）或高表达（≥50%）。 结果：截至2024年4月12日，64名患者进行了PD-L1检测：TPS＜1%有28例（43.8%），TPS为1%~49%有23例（35.9%），TPS≥50%有13例（20.3%）。所有患者均进行了安全性和有效性评估。总体客观缓解率（ORR）为54.7%（35/64，95% CI：41.8-67.2），疾病控制率（DCR）为95.3%（61/64，95% CI：86.9-99.0）。在TPS＜1%组中，ORR为35.7%（95% CI：18.6-55.9），DCR为92.9%（95% CI：76.5-99.1）。在TPS为1%~49%组中，ORR为56.5%（95% CI：34.5-76.8），DCR为100%（95% CI：85.2-100.0）。在TPS≥50%组中，ORR为92.3%（95% CI：64.0-99.8），DCR为92.3%（95% CI：64.0-99.8）。有61名（61/64，95.3%）患者发生治疗相关不良事件（TRAEs），3级以上TRAEs发生在54.7%（35/64）的患者中。有18名患者（18/64，28.1%）发生免疫相关不良事件（irAEs），3级以上irAEs发生在4.7%（3/64）的患者中。6名患者因TRAEs停止使用PM8002和/或化疗，其中1例发生TRAEs相关死亡。 结论：PM8002/BNT327与化疗联合方案在既往EGFR-TKI治疗后进展的EGFR基因突变的NSCLC患者中显示出鼓舞人心的抗肿瘤活性和可接受的耐受性；同时，PM8002/BNT327治疗的抗肿瘤活性与肿瘤PD-L1表达水平呈正相关。 04 摘要号：1248P 标题：不可切除的III期表皮生长因子受体突变（EGFRm）NSCLC患者根治放化疗（CRT）后接受奥希替尼（osi）：LAURA中国队列分析 背景：在中国NSCLC患者中，EGFRm疾病的发病率较高（35%~50%）。osi是第三代口服EGFR-TKI，推荐用于EGFRm晚期NSCLC，并作为手术切除的EGFRm NSCLC的辅助治疗。LAURA（NCT03521154）是一项全球性的III期、双盲、安慰剂（PBO）对照研究，旨在评估osi在不可切除的III期EGFRm NSCLC中的有效性/安全性，这些患者接受根治性CRT后无疾病进展。在LAURA中，osi在无进展生存期（PFS）方面具有统计学意义和临床意义的改善。研究者报告了LAURA研究中对中国患者的有效性/安全性的探索性分析。 方法：符合条件的患者为≥18岁，WHO PS 0/1，不可切除的III期EGFRm（Ex19del/L858R）NSCLC，这些患者接受根治性CRT后无疾病进展。参与者按照2：1随机分配至osi组（80mg，每日一次）或PBO组（每日一次），直到盲法独立中心审查（BICR）证实病情进展/停药。在基线时进行影像学检查包括脑部MRI，每8周进行一次至第48周，此后每12周进行一次，直至BICR确认的进展。在BICR确认的进展后，可提供开放标签的osi。主要终点：BICR评估的无进展生存期（PFS）；次要终点包括总生存期（OS）和安全性。数据截止日期：2024年1月5日。 结果：在全球随机分组的216名患者中，40例（19%）为中国人（osi n=27；PBO n=13）。两组之间的基线特征普遍保持平衡，并与全球人口相一致。osi组的BICR评估的中位PFS尚未达到（95% CI：17.4，无法估计），而PBO组为3.7个月（1.8，7.7）。osi组与PBO组的12个月PFS率分别为80%和17%，24个月PFS率分别为71%和8%。研究者评估的PFS与BICR评估结果一致。OS数据不成熟（两组均只发生2例事件）。在安全性方面，两组全部不良事件（AEs）发生率分别为96%和77%，≥3级AEs发生率分别为30%和8%，严重AEs发生率分别为41%和23%，任何导致治疗中断的AEs发生率分别为15%和8%，放射性肺炎的发生率分别为52%和38%，但大部分为1-2级。 结论：LAURA研究中国队列的疗效和安全性数据，均与全球患者人群保持一致，支持根治性CRT后osi巩固治疗可作为中国以及全球不可切除的III期EGFRm NSCLC患者一种新的护理标准。 05 摘要号：1270P 标题：一项单臂、多中心的II期临床试验：Lazertinib用于治疗携带EGFR罕见突变的NSCLC患者 背景：Lazertinib在作为单药治疗以及与Amivantamab联合治疗未经治疗的EGFR激活突变的患者中均显示出显著的临床疗效。先前的临床前实验表明，对于EGFR罕见突变，Lazertinib具有相对较低的IC50。因此，研究者启动了一项前瞻性II期研究，旨在评估Lazertinib 240mg剂量在未经治疗的EGFR罕见突变的NSCLC患者中的有效性。 方法：该研究招募了确诊为携带EGFR罕见突变的NSCLC患者（例如，G719X、S768I、L861Q、G719X + S768I、G719X + L861Q、L861Q + S768I，以及其他如L747S、S720A、E709A、Exon 18缺失等），但不包括常见的EGFR突变（19del、L858R、T790M和ex20ins）。参与者每天接受240mg Lazertinib治疗，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。 结果：从2022年4月至2023年5月，研究者从韩国五个不同机构中招募了36名患者，数据截止日期为2024年2月29日。研究队列的中位年龄为67岁（范围：37~82岁），其中58.3%为男性，44.4%为从未吸烟者。在入组时，41.7%的患者有脑转移。中位随访时间为9.4个月（95% CI：4.4-11.1），中位无进展生存期（mPFS）为10.8个月（95% CI：4.4-19.2）。总体客观缓解率（ORR）为50.0%，疾病控制率（DCR）为91.7%。不同突变亚型的ORR如下：G719X（69.2%），L861Q（54.6%），Exon 18缺失（0%），G719X/S768I（66.7%），S768I（50.0%），以及其他（0%）。不良事件导致47.2%的患者需要减少剂量，1名患者因2级肺炎而停止治疗。 结论：该研究强调了Lazertinib 240mg剂量治疗携带EGFR罕见突变的未经治疗患者的临床疗效。值得注意的是，两种最常见的突变，G719X和L861Q，显示出与临床前预期一致的有希望的结果。安全性与之前的注册试验一致，需要进一步探索以证实Lazertinib治疗EGFR罕见突变的临床疗效的必要性，尤其是在更大的患者群体中。 06 摘要号：1256MO 标题：Zidesamtinib（NVL-520）在ROS1融合阳性实体瘤中的I/II期ARROS-1研究 背景：Zidesamtinib是一种脑渗透性、保留原肌球蛋白受体激酶（TRK）活性、高选择性的ROS1-TKI，对多种ROS1融合和包括G2032R在内的耐药突变具有活性。 方法：ARROS-1是一项全球范围内的I期研究，招募经治ROS1融合阳性的晚期/转移性实体瘤患者。主要目标探索II期临床试验推荐剂量（RP2D）以及评估药物的安全性和有效性（根据RECIST 1.1标准，研究者评估）。数据截止日期：2024年3月12日。 结果：在I期研究中，104名患者（99名非小细胞肺癌，5名其他）接受了Zidesamtinib治疗（25~150mg口服，每日一次）。患者既往治疗线数中位数为3次（范围：1~11次），包括：任何ROS1-TKI（99%）；劳拉替尼（55%）、瑞普替尼（21%）或两者兼而有之（67%）；≥2次ROS1-TKIs（69%）；以及化疗（66%）。53%患者有中枢神经系统转移的病史。100mg每日一次被选为RP2D，未观察到剂量与安全性或有效性的关联。未发生剂量限制性毒性或不良反应事件（TRAEs）导致的停药。TRAEs导致减量的发生率为5.8%。最常见的TRAEs是外周水肿（18%）和转氨酶升高（12%）；≥3级TRAEs发生率为7.7%。73名ROS1融合阳性NSCLC患者可评估反应（见表），客观缓解率（ORR）为38%，中位持续缓解时间（mDOR）尚未达到。在携带ROS1 G2032R突变的患者中，瑞普替尼未治的患者ORR为65%（11/17），中位DOR为15.8个月（6，无法估计）；瑞普替尼经治的患者ORR为38%（3/8）。在可测量颅内转移和接受过≥2次既往ROS1-TKIs治疗的患者中，颅内ORR为57%（4/7），颅内持续反应时间范围为1.9+个月~17.3+个月，无颅内进展。 结论：Zidesamtinib在经治的ROS1融合阳性的NSCLC患者中显示出令人鼓舞的疗效和持久性，包括那些已经用尽可用治疗方法的患者、ROS1耐药突变（包括G2032R）和/或有脑转移的患者。安全性良好，并且与高度ROS1选择性和TRK保留设计一致。目前正在进行II期患者招募，拟纳入TKI未治和经治的ROS1融合阳性NSCLC患者。 07 摘要号：1289P 标题：来自两项关键性II期试验的疗效和安全性汇总分析：Taletrectinib用于ROS1融合阳性晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者 背景：Taletrectinib是一种高效、选择性、具有中枢神经系统活性的下一代ROS1酪氨酸激酶抑制剂（TKI），在ROS1融合阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中显示出较高且持久的总体缓解率（ORR）、高颅内（IC）缓解率、延长的无进展生存期（PFS）以及抗ROS1 G2032R的强大活性，并且具有良好的安全性。研究者展示了TRUST-I（NCT04395677）和TRUST-II（NCT04919811）2项关键研究的汇总数据。 方法：TRUST-I和TRUST-II是多中心、单臂、开放标签、关键性II期研究，研究对象每日口服一次600mg的Taletrectinib治疗。研究终点包括由独立审评委员会（IRC）评估的ORR（根据RECIST 1.1）、持续缓解时间（DOR）、PFS和安全性。 结果：截至2024年3月29日，从TRUST-I和TRUST-II研究评估了217名患者的疗效：130名TKI未治患者和87名使用过1种ROS1-TKI的患者（中位年龄：56岁；女性：55%；亚洲人：94%；从未吸烟：68%）。在TKI未治患者中，20%有既往化疗史，21%有脑转移。在使用过1种ROS1-TKI的患者中，38%有既往化疗史，46%有脑转移。在TKI未治患者中，确认的ORR（cORR）为92%，颅内ORR（IC-ORR）为76%，中位DOR和中位PFS未达到（NR）。在使用过1种ROS1-TKI的患者中，cORR为54%，IC-ORR为63%，中位DOR为24.9个月，中位PFS为9.6个月。在I期和II期试验中，在每日口服一次600mg的Taletrectinib治疗的331名ROS1融合阳性NSCLC患者中，治疗中最常见的不良反应（TEAEs）是谷草转氨酶（AST）升高（72%；8%为3级），谷丙转氨酶（ALT）升高（69%；10%为3级），和腹泻（62%；2%为3级）。神经TEAEs的发生率低（头晕，20%），大多数为1-2级。因TEAEs而中断治疗（6%）和剂量减少（28%）的比例低。 结论：在两项关键研究的汇总人群中，Taletrectinib显示出较高且持久的总体缓解率、强大的IC活性和良好的安全性，神经TEAEs的发生率低。 08 摘要号：1296P 标题：一项旨在评估BB-1701在HER2基因突变/扩增的晚期或转移性NSCLC患者中的有效性和安全性II期临床研究 背景：BB-1701是一种由人源化抗HER2抗体和艾立布林（一种微管抑制剂）组成的抗体药物偶联物（ADC）。BB-1701在HER2蛋白表达的癌细胞内化后，通过组织蛋白酶B的作用，释放出游离的艾立布林，对癌细胞产生细胞毒性。同时，邻近细胞也会受到旁观者效应的影响，如对肿瘤细胞的细胞毒性作用以及对微环境的非细胞毒性效应。研究者展示了正在进行的BB-1701在携带HER2基因突变/扩增的晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的II期研究的初步疗效和安全性结果。 方法：入选的患者年龄≥18岁，确诊为局部晚期/转移性HER2突变/扩增的NSCLC，ECOG PS<2；有可测量的病变（根据RECIST v1.1）；并且之前接受过≥1线抗肿瘤治疗。HER2基因变异在入选前通过NGS或PCR确定。BB-1701的剂量水平为1.6 mg/kg，每3周一次。 结果：截至2024年4月22日，共有26名患者入组并接受了治疗。中位年龄为57岁，38.5%的患者为女性，61.5%的患者为男性，11.5%的患者ECOG PS评分为0，88.5%的患者ECOG PS评分为1。既往系统治疗的平均线数为2.3，HER2基因突变和扩增分别占比为88.5%和11.5%。所有26名患者经历了至少一次与治疗相关的不良事件（TRAEs）。最常见的（≥20%）TRAEs包括周围神经病变、脱发、高胆固醇血症、谷草转氨酶（AST）升高、谷丙转氨酶（ALT）升高、脂肪酶升高、高甘油三酯血症和血小板计数减少。3级TRAEs为贫血和肝功能异常。没有发生4级和5级TRAEs。3名患者经历了与治疗相关的严重不良事件，包括肺炎、贫血和肝功能异常。目前尚无发生间质性肺病。截至4月30日，对24例患者进行疗效评估：12例患者达到部分缓解（CR），10例患者病情稳定（SD），最佳客观缓解率（ORR）为50.0%，疾病控制率（DCR）为91.7%。 结论：BB-1701在携带HER2基因突变/扩增的NSCLC患者中展现了有前景的抗肿瘤活性和可控的安全性。 09 摘要号：1297P 标题：吡咯替尼联合阿帕替尼一线治疗原发性HER2基因突变/扩增的晚期非小细胞肺癌患者的II期研究 背景：近年来，针对HER-2基因变异的非小细胞肺癌（NSCLC）的靶向治疗已成为一个备受关注但困难重重的问题。然而，靶向治疗的疗效并不令人满意，这些患者的临床需求尚未得到满足。吡咯替尼是一种口服不可逆的HER-2酪氨酸激酶抑制剂（TKI），在治疗原发性HER-2基因突变/扩增的NSCLC中表现良好。一些研究发现，吡咯替尼与抗血管抑制剂的联合使用具有协同效应，一线治疗比后线治疗能带来更多的益处。 方法：一项单臂、开放标签、前瞻性II期研究旨在评估吡咯替尼与抗血管药物阿帕替尼联合用于HER-2突变/扩增的晚期NSCLC患者的一线治疗的疗效和安全性。该研究包括了原发性HER-2突变或扩增且既往未接受过系统治疗的晚期NSCLC患者。所有受试者均接受吡咯替尼（每日一次，口服，400mg）和阿帕替尼（每日一次，口服，250mg）治疗，直至疾病进展、不可耐受的不良事件或死亡。主要终点是研究者评估的客观缓解率（ORR），次要终点包括无进展生存期（PFS）、疾病控制率（DCR）、持续缓解时间（DOR）和安全性。 结果：从2021年11月至2023年12月，共有21名患者纳入研究。最后一次随访日期为2024年3月15日，中位随访时间为11.27个月（95% CI：5.93-16.60）。在21名可评估的患者中，15名患者（71.4%）达到部分缓解（PR），5名患者（23.8%）疾病稳定（SD），ORR为71.4%（15/21），DCR为95.2%（20/21）。中位PFS为11.93个月（95% CI：4.27-19.59），中位DOR和OS尚未达到。≥3级治疗相关不良事件包括腹泻（14.3%）、中性粒细胞减少（4.8%）和谷草转氨酶（AST）升高（4.8%）。未观察到与治疗相关的死亡。 结论：吡咯替尼联合阿帕替尼在HER-2基因变异NSCLC患者的一线治疗中显示出良好的疗效和可接受的安全性。最终结果仍需进一步随访。 10 摘要号：1302P 标题：MET/MET双特异性抗体Davutamig（REGN5093）用于MET基因变异的晚期非小细胞肺癌（aNSCLC）：一项首次人体（FIH）研究最新进展 背景：MET基因变异已成为晚期非小细胞肺癌(aNSCLC)的可用靶点。Davutamig（REGN5093）是一种新型双特异性抗体，能够结合MET蛋白的两个不同表位，阻断配体结合，诱导MET蛋白内化和降解。研究者在FIH研究中探索了Davutamig的安全性、耐受性和抗肿瘤活性。 方法：这项I/II期、开放标签首次人体研究招募了MET基因变异的不可切除或转移性的aNSCLC患者，这些患者没有可能带来临床获益的标准治疗选择。剂量递增阶段（Davutamig：500mg、1000mg和2000mg，静脉注射，每3周一次）后，随后在携带MET基因变异的患者队列中进行扩展阶段（2000mg），MET基因变异包括14号外显子跳跃突变（ex14突变）、基因扩增或蛋白过表达。MET基因变异也通过中心实验室进行了回顾性评估和确认。肿瘤评估每6周进行一次，直至疾病进展或研究结束。 结果：截至2023年12月8日，共纳入82名患者（中位年龄67岁；44%为女性；71%为亚洲人；37%携带EGFR基因突变），中位治疗线数为2（61%的患者接受过抗PD-(L)1治疗）。患者接受Davutamig的中位剂量为4剂（范围1~42）。在治疗期间，29%（24/82）的患者发生3级及以上不良事件（TEAEs），其中6%（5/82）的患者与治疗相关。3名患者（4%）因TEAEs停止治疗，其中1名患者因肺炎死亡。13%（11/82）的患者出现外周水肿，3级及以上TEAEs有1例。在所有接受2000mg剂量的74名患者中，根据研究者评估,有9名患者（12%）达到部分缓解（PR），43名患者（58%）显示疾病控制。中位持续缓解时间为7.4个月（95% CI：2.2-24.9）。在中心实验室确认的MET基因变异的MET-TKI未治患者中，其中MET ex14突变患者的客观缓解率（ORR）为25%（4/16），MET过表达和/或MET扩增而无MET ex14突变患者的ORR为13%（4/32）。在中心实验室确认的携带MET ex14突变且之前接受过MET-TKI治疗的患者中未观察到临床响应。 结论：在针对MET基因变异的aNSCLC的首次人体研究中，Davutamig显示出良好的安全性以及早期疗效迹象。 11 摘要号：1382P 标题：Vebreltinib在MET ex14跳跃突变的NSCLC患者中的疗效和安全性 背景：大约3%~4%的非小细胞肺癌（NSCLC）携带MET 14号外显子跳跃突变（MET ex14）。Vebreltinib是一种高选择性的MET抑制剂（酪氨酸激酶抑制剂），目前正用于临床评估治疗MET调节异常的肿瘤。 方法：来自KUNPENG（中国，NCT04258033）和SPARTA-II（全球，NCT03175224）两项正在进行的II期临床数据旨在评估Vebreltinib在MET ex14 NSCLC患者中的疗效和安全性。截至2023年4月，该研究纳入了107名未接受过MET抑制剂治疗的患者（71名未治和36名经治的NSCLC患者）。所有参与者均通过下一代测序经中心实验室确认MET ex14跳跃突变。所有患者均接受Vebreltinib治疗（200mg，每天两次），28天为一个周期，随访12个月。 结果：经中心实验室确认的MET ex14跳跃突变的未治患者的总体缓解率（ORR）为66.2%（95% CI：54.0-77.0），中位持续缓解时间（mDOR）为16.5个月，中位无进展生存期（mPFS）为13.8个月。在既往接受过治疗的患者中，排除最后一次免疫治疗使用<90天的患者，ORR为61.1%（95% CI：43.5-76.9），中位DOR为16.7个月，中位PFS为7.4个月。91名接受Vebreltinib治疗的MET ex14 NSCLC患者可获得基因拷贝数（GCN）数据，GCN分布与大型公共数据库中报告的数据相似，通过GCN分层的ORR数据进一步支持Vebreltinib的疗效。GCN<4队列的ORR为67%（n=86），据报道，这一亚组对其他MET抑制剂的反应较差；GCN<6队列的ORR为69%（n=90）；GCN>6队列的ORR为100%（1/1）。47.7%的患者发生了3级或更高级别的治疗相关不良事件（TRAEs），最常见的是水肿（15.9%）。没有因TRAEs导致的死亡报告。 结论：Vebreltinib在经中心实验室确认的MET ex14跳跃突变的NSCLC患者中有效，且安全性可接受。此外，Vebreltinib在有和没有MET扩增的患者中同样有效。 12 摘要号：1306P 标题：一项单中心、开放标签、单队列研究：曲美替尼联合安罗替尼治疗KRAS非G12C突变的非小细胞肺癌 背景：KRAS非G12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者临床治疗方案仍然是一个巨大的挑战。在KRAS非G12C突变NSCLC的临床前研究中，曲美替尼联合安罗替尼通过抑制MEK/RTKs信号通路显示出初步活性。然而，这一策略在临床上是否有效尚不清楚。 方法：从2021年4月13日至2023年5月13日，研究招募了KRAS非G12C突变晚期NSCLC患者。本次分析的数据截止日期为2024年3月26日。试验分为两个部分，包括Ia期和Ib期。曲美替尼和安罗替尼每日口服一次。Ia期的主要终点是确定推荐的II期剂量（RP2D），Ib期的主要终点是评估客观缓解率（ORR）。次要终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、疾病控制率（DCR）、总体持续缓解时间（DOR）和不良事件（AEs）。 结果：Ia期包含13名患者，结果显示RP2D为曲美替尼（2mg）+安罗替尼（8mg），ORR为69.2%（95% CI：38.6-90.9），中位PFS为6.9个月（95% CI：3.9至无法评估），DCR为92%（95% CI：64.0-99.8），3级及以上AEs发生率为23%。Ib期包含20名患者，结果显示曲美替尼（2mg）与安罗替尼（8mg）联合治疗的高效性，ORR为65%（95% CI：40.8-84.6），中位PFS为11.5个月（95% CI：8.3-15.5），DCR为100%（95% CI：83.2-100.0），中位DOR为9.3个月（95% CI：2.5-12.1），3级及以上AEs发生率为35%。Ia期与Ib期（33名患者）的综合分析表明，ORR为66.7%（95% CI：42.1-77.1），中位PFS为10.3个月（95% CI：7.0-15.1），DCR为97%（95% CI：89.4-100.0），中位DOR为9.3个月（95% CI：3.3-11.2），3级及以上AEs发生率为30%。 结论：曲美替尼和安罗替尼联合治疗为KRAS非G12C突变的NSCLC患者提供了一种潜在的治疗策略。 13 摘要号：1261P 标题：Glecirasib联合JAB-3312作为一线治疗具有PD-L1表达水平或共突变的KRAS p.G12C突变的NSCLC患者的疗效 背景：在2023 ESMO和2024 ASCO会议上，Glecirasib（KRAS G12C抑制剂）和JAB-3312（SHP2抑制剂）的联合治疗作为一线治疗携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，展示出良好的安全性和前景的疗效。研究者展示该联合治疗在不同PD-L1表达水平或共突变患者中的疗效结果。 方法：该研究是一项I/IIa期临床研究（NCT05288205），旨在评估Glecirasib联合JAB-3312多种剂量方案组合在携带KRAS G12C突变的实体瘤患者中的疗效。主要终点包括研究者根据RECIST 1.1评估的客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）。PD-L1的肿瘤细胞比例评分（TPS）数据是从当地实验室结果收集的，或使用基线肿瘤样本在中心实验室进行检测。该研究还探索了共突变的疗效结果。 结果：截至2024年4月7日，102名NSCLC患者接受了该联合方案作为一线治疗，并被纳入研究。中位随访时间为10.1个月（范围：1.2~20.9个月）。TPS≥50%、TPS为1%~49%、TPS<1%和TPS未知（缺乏肿瘤组织）的患者数量分别为14、34、41和13例。确认的ORR为64.7%（66/102），在每个PD-L1亚组中，ORR分别为71.4%（10/14）、73.5%（25/34）、63.4%（26/41）和38.5%（5/13）。截至数据截止日期，中位PFS尚未成熟。6个月PFS率为70.7%，在每个PD-L1亚组中，6个月PFS率分别为64.6%、76.3%、72.3%和55.6%。12个月PFS率为52.4%，在每个PD-L1亚组中，12个月PFS率分别为64.6%、49.5%、63.4%和22.2%。在55名有可用基线共突变数据的患者中，KRAS G12C与SMARC家族基因共突变与低ORR相关，而最常见的共突变基因TP53与ORR无显著相关性。 结论：Glecirasib联合JAB-3312作为一线治疗在携带KRAS G12C突变的NSCLC中显示出良好的ORR，且不受PD-L1表达的影响。在这项研究人群中，KRAS G12C突变与SMARC家族基因共突变可能提示预后不良。 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

ALK重排发生在高达约5%的转移性NSCLC中，诊断时高达40%的患者伴有脑转移，约50%的患者在使用目前可用的第一/二代ALK TKI治疗后出现耐药性突变。对于之前接受过两种或两种以上ALK TKI治疗的患者，目前指南还没有明确的治疗标准。2024年5月16日，Nuvalen公司宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已授予NVL-655突破性疗法认定（BTD），用于治疗局部晚期或转移性ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，这些患者之前曾接受过两种或多种ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的治疗。 截图来源：NuvalentNVL-655是一种新型脑渗透性、选择性ALK-TKI。从设计上，NVL-655兼顾了抗ALK活性、脑部渗透性、对单一和复合耐药突变的抑制活性、且可避免TRK相关的神经毒性，以应对在三代ALK抑制剂耐药后无药可用的困局。NVL-655的突破性疗法认定是基于ALKOVE-1临床试验的1期部分，对既往接受过多线治疗的晚期ALK阳性NSCLC患者使用NVL-655的初步活性和安全性。该试验2期研究入组正在进行中，该公司预计将在2024年下半年的医学会议上分享试验的最新数据。1期研究数据ALKOVE-1（NCT05384626）是一项多中心、开放性标签的1/2期临床研究，截至2023年8月8日，剂量递增阶段纳入了93例ALK融合阳性实体瘤患者，接受了NVL-655 （剂量范围为15-200mg每天一次）的治疗。患者的中位年龄59岁，98%为NSCLC，脑转移58%；43例患者有ALK二次突变，其中单突变19例，复合突变24例；中位治疗线数3，既往治疗中，57%接受过化疗，44%服用过第一代ALK抑制剂（克唑替尼），95%服用过第二代ALK抑制剂（多为阿来替尼），83%服用过第三代ALK抑制剂（洛拉替尼）。研究结果：1）截至2023年8月8日，51例NSCLC患者可供疗效评估，ORR为39%（20/51），所有肿瘤部分缓解患者仍保持疾病稳定，最长已超过1年。另外，仍有67%（34/51）患者继续服用NVL-655，中位治疗持续时间3.4个月（0.3-12.3），中位反应时间为6.1周（5.1-12.3）。2）在试验剂量≥50mg qd中，41例患者可评估疗效，ORR为44%（18/41）。3）肿瘤影像学的评估显示，NVL-655治疗在没有已知的ALK耐药突变的患者中，ORR为22%；在ALK单一或复合耐药突变的患者中，ORR竟高达54%。临床疗效缓解持续时间影像评估4）药动学与药效学：NVL-655的治疗剂量≥50mg QD可增加对中枢神经系统单一和复合突变的覆盖。但对于不同的突变，治疗剂量上可能存在差异。药效动力学初步数据显示，NVL-655在一个很宽的剂量范围内，可以完全清除患者外周血中的ALK耐药突变。药动学药效学不良反应安全性方面，NVL-655耐受性良好，治疗相关不良事件（TRAEs）较轻，最大耐受剂量（MTD）和二期推荐剂量（RP2D）仍未确定。常见的TRAE（≥5%）是转氨酶升高（ALT升高19%，≥3级6%；AST升高18%，≥3级4%）、恶心（10%）、味觉障碍（8%）、便秘（6%）、疲劳/外周水肿（各占5%；外周水肿≥3级1%）。2期研究设计根据ALKOVE-1试验1期剂量递增部分的临床数据，FDA支持选择150 mg QD作为NVL-655的RP2D（2期推荐剂量），主要考虑因素是150mg qd的稳态血药浓度维持在目标疗效阈值以上，并且具有良好的抗肿瘤活性和耐受性。队列1：晚期经治ALK阳性NSCLC接受过2-3种TKIs：既往接受过2-3种ALK-TKI，最多允许在之前接受过2线的化疗和/或免疫治疗。接受过1种二代TKI：接受过1种第二代ALK-TKI，最多允许在之前接受过2线的化疗和/或免疫治疗。接受过1种三代TKI：接受了洛拉替尼作为既往唯一的ALK-TKI治疗。在使用洛拉替尼之前，最多允许接受过1线的化疗和/或免疫治疗。队列2：晚期TKI初治的ALK阳性NSCLC未接受过ALK-TKI治疗，最多允许接受过1线的化疗和/或免疫治疗。       队列3：其他     其他晚期ALK阳性NSCLC：不符合其他2期队列的入组条件。其他ALK阳性实体肿瘤：既往接受过≥1种全身性抗肿瘤治疗，或无标准治疗。参考资料1.https://investors.nuvalent.com/2024-05-16-Nuvalent-Receives-U-S-FDA-Breakthrough-Therapy-Designation-for-NVL-6552.https://investors.nuvalent.com/2024-02-12-Nuvalent-Initiates-the-Phase-2-Portion-of-ALKOVE-1-Clinical-Trial-for-Patients-with-ALK-Positive-NSCLC-and-other-Solid-Tumors声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号   粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

ALK肺友交流群(点击)ALK重排发生在高达约5%的转移性NSCLC中，诊断时高达40%的患者伴有脑转移，约50%的患者在使用目前可用的第一/二代ALK TKI治疗后出现耐药性突变。对于之前接受过两种或两种以上ALK TKI治疗的患者，目前指南还没有明确的治疗标准。2024年5月16日，Nuvalen公司宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已授予NVL-655突破性疗法认定（BTD），用于治疗局部晚期或转移性ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，这些患者之前曾接受过两种或多种ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的治疗。 截图来源：NuvalentNVL-655是一种新型脑渗透性、选择性ALK-TKI。从设计上，NVL-655兼顾了抗ALK活性、脑部渗透性、对单一和复合耐药突变的抑制活性、且可避免TRK相关的神经毒性，以应对在三代ALK抑制剂耐药后无药可用的困局。NVL-655的突破性疗法认定是基于ALKOVE-1临床试验的1期部分，对既往接受过多线治疗的晚期ALK阳性NSCLC患者使用NVL-655的初步活性和安全性。该试验2期研究入组正在进行中，该公司预计将在2024年下半年的医学会议上分享试验的最新数据。1期研究数据ALKOVE-1（NCT05384626）是一项多中心、开放性标签的1/2期临床研究，截至2023年8月8日，剂量递增阶段纳入了93例ALK融合阳性实体瘤患者，接受了NVL-655 （剂量范围为15-200mg每天一次）的治疗。患者的中位年龄59岁，98%为NSCLC，脑转移58%；43例患者有ALK二次突变，其中单突变19例，复合突变24例；中位治疗线数3，既往治疗中，57%接受过化疗，44%服用过第一代ALK抑制剂（克唑替尼），95%服用过第二代ALK抑制剂（多为阿来替尼），83%服用过第三代ALK抑制剂（洛拉替尼）。研究结果：1）截至2023年8月8日，51例NSCLC患者可供疗效评估，ORR为39%（20/51），所有肿瘤部分缓解患者仍保持疾病稳定，最长已超过1年。另外，仍有67%（34/51）患者继续服用NVL-655，中位治疗持续时间3.4个月（0.3-12.3），中位反应时间为6.1周（5.1-12.3）。2）在试验剂量≥50mg qd中，41例患者可评估疗效，ORR为44%（18/41）。3）肿瘤影像学的评估显示，NVL-655治疗在没有已知的ALK耐药突变的患者中，ORR为22%；在ALK单一或复合耐药突变的患者中，ORR竟高达54%。临床疗效缓解持续时间影像评估4）药动学与药效学：NVL-655的治疗剂量≥50mg QD可增加对中枢神经系统单一和复合突变的覆盖。但对于不同的突变，治疗剂量上可能存在差异。药效动力学初步数据显示，NVL-655在一个很宽的剂量范围内，可以完全清除患者外周血中的ALK耐药突变。药动学药效学不良反应安全性方面，NVL-655耐受性良好，治疗相关不良事件（TRAEs）较轻，最大耐受剂量（MTD）和二期推荐剂量（RP2D）仍未确定。常见的TRAE（≥5%）是转氨酶升高（ALT升高19%，≥3级6%；AST升高18%，≥3级4%）、恶心（10%）、味觉障碍（8%）、便秘（6%）、疲劳/外周水肿（各占5%；外周水肿≥3级1%）。2期研究设计根据ALKOVE-1试验1期剂量递增部分的临床数据，FDA支持选择150 mg QD作为NVL-655的RP2D（2期推荐剂量），主要考虑因素是150mg qd的稳态血药浓度维持在目标疗效阈值以上，并且具有良好的抗肿瘤活性和耐受性。队列1：晚期经治ALK阳性NSCLC接受过2-3种TKIs：既往接受过2-3种ALK-TKI，最多允许在之前接受过2线的化疗和/或免疫治疗。接受过1种二代TKI：接受过1种第二代ALK-TKI，最多允许在之前接受过2线的化疗和/或免疫治疗。接受过1种三代TKI：接受了洛拉替尼作为既往唯一的ALK-TKI治疗。在使用洛拉替尼之前，最多允许接受过1线的化疗和/或免疫治疗。队列2：晚期TKI初治的ALK阳性NSCLC未接受过ALK-TKI治疗，最多允许接受过1线的化疗和/或免疫治疗。       队列3：其他     其他晚期ALK阳性NSCLC：不符合其他2期队列的入组条件。其他ALK阳性实体肿瘤：既往接受过≥1种全身性抗肿瘤治疗，或无标准治疗。参考资料1.https://investors.nuvalent.com/2024-05-16-Nuvalent-Receives-U-S-FDA-Breakthrough-Therapy-Designation-for-NVL-6552.https://investors.nuvalent.com/2024-02-12-Nuvalent-Initiates-the-Phase-2-Portion-of-ALKOVE-1-Clinical-Trial-for-Patients-with-ALK-Positive-NSCLC-and-other-Solid-Tumors免责申明：本文中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为医生、患者或者任何主体决策内容，“e药安全”不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。NVL-655咨询、交流添加好友：扫描二维码，或搜索微信号：251170937