Alectinib Hydrochloride

约三分之一的非小细胞肺癌患者在诊断时已处于Ⅲ期，其中大部分因肿瘤体积过大或侵犯重要组织结构而被判定为不可切除。 过去二十年，同步放化疗一直是标准治疗方案，但中位总生存期仅约25-28.7个月，5年生存率约30%，预后亟待改善。 免疫治疗的出现彻底改变了这一局面，PACIFIC研究确立度伐利尤单抗作为放化疗后巩固治疗的新标准，将5年生存率提高至42.9%。 而近年来，更多创新策略正不断推动这一领域的进步。 免疫巩固治疗：从PACIFIC标准到新型联合策略 基于PACIFIC研究结果，度伐利尤单抗已成为不可切除Ⅲ期NSCLC放化疗后的标准巩固治疗方案。 研究表明，度伐利尤单抗显著改善了患者长期生存，5年生存率从33.4%提升至42.9%。 真实世界研究进一步验证了该方案的疗效。加拿大一项多中心研究显示，放化疗序贯度伐利尤单抗治疗的患者中位总生存期达到44.6个月，显著长于单纯放化疗组的21.3个月。 然而，临床实践中的挑战依然存在——仅有约47%的患者能够完成所有计划的度伐利尤单抗治疗，常见原因为免疫相关不良事件，其中肺炎最为常见。 针对PD-L1表达水平的探索性分析显示，PD-L1高表达(≥50%)患者接受度伐利尤单抗巩固治疗的3年生存率达到69%，而PD-L1阴性(<1%)患者的3年生存率为39%。 老年患者的治疗策略：平衡疗效与安全性 老年不可切除Ⅲ期NSCLC患者的治疗决策需要特别考虑，因为这部分人群在临床试验中的代表性往往不足。 韩国一项多中心研究专门评估了75岁及以上老年患者使用度伐利尤单抗巩固治疗的疗效和安全性。 研究结果显示，≥75岁老年患者的中位无进展生存期为14个月，较年轻组的29个月缩短，但总生存期无显著差异(40个月 vs 未达到)。 重要的是，年龄并不是免疫治疗的绝对禁忌——老年患者与年轻组的不良事件发生率相当，表明在选择性老年患者中，度伐利尤单抗巩固治疗同样是可行选择。 研究者建议，对高龄患者开展综合老年评估，而非仅基于实际年龄制定治疗决策，这对于优化治疗获益至关重要。 靶免联合治疗：R-ALPS研究的突破性进展 传统的免疫单药巩固治疗策略面临瓶颈，部分患者获益有限，促使研究者探索联合治疗策略。 中国生物制药开展的R-ALPS研究评估了“得福组合”——贝莫苏拜单抗（PD-L1抑制剂）联合安罗替尼（多靶点酪氨酸激酶抑制剂）作为放化疗后巩固治疗的疗效。 这一全球首个在不可切除Ⅲ期NSCLC领域使用靶免联合巩固治疗方案的研究取得了显著成果： 贝莫苏拜单抗联合安罗替尼组中位无进展生存期达15.1个月，较对照组的4.2个月显著延长 疾病进展或死亡风险降低51% 即使是贝莫苏拜单抗单药组，中位无进展生存期也达到9.7个月。 这一突破性研究在2025年美国临床肿瘤学会年会上作为LBA公布，标志着靶免联合策略实现从机制创新到临床验证的关键跨越。 驱动基因阳性患者的治疗突破：从免疫到靶向 对于携带特定驱动基因突变的不可切除Ⅲ期NSCLC患者，治疗策略与野生型患者存在显著差异。 研究显示，EGFR突变患者从免疫巩固治疗中的获益有限，促使研究者探索针对这一人群的更有效策略。 LAURA研究评估了奥希替尼作为EGFR突变患者放化疗后巩固治疗的疗效，结果令人振奋： 奥希替尼组中位无进展生存期达到39.1个月，而安慰剂组仅为5.6个月 风险比低至0.16，意味着疾病进展或死亡风险降低84% 中枢神经系统转移风险显著降低。 基于这一卓越疗效，奥希替尼已于2024年获FDA和EMA批准用于不可切除Ⅲ期EGFR突变NSCLC放化疗后的巩固治疗。 类似地，在ALK阳性患者中，阿来替尼也在辅助治疗、巩固治疗和新辅助治疗场景中展现出“三连胜”潜力，为这类患者提供了精准治疗选择。 转化治疗：从不可切除到可切除的革命性思路 传统认为“不可手术”的一部分肺癌患者，在接受诱导治疗后可能被转化为“可手术”状态，这一创新思路为患者提供了根治可能。 广东省人民医院吴一龙教授团队开展的TRAILBLAZER（开拓者）研究评估了SHR-1701（PD-L1/TGF-β双特异性抗体）联合或不联合化疗作为诱导治疗，在不可切除Ⅲ期NSCLC患者中的疗效。 研究结果令人鼓舞： 约25%的原本不可手术的患者在接受诱导治疗后成功转化为可手术状态 接受手术的患者中，26%达到病理学完全缓解，意味着在病理显微镜下肿瘤细胞完全消失 44%的患者肿瘤残留不到10%，肿瘤负荷大幅下降。 手术患者的18个月生存率达到74.1%，明显优于接受放疗患者的57.3%。 这一研究的重要意义在于，诱导治疗模式可能重新定义“不可切除”的概念，为部分选择性患者提供手术根治的机会。 个体化治疗策略：生物标志物引领精准医疗 随着治疗选择的多样化，识别最适合从特定治疗方案中获益的人群变得至关重要。 PD-L1表达水平是目前指导治疗决策的主要生物标志物。研究显示，PD-L1高表达患者从免疫治疗中的获益更为显著。 循环肿瘤DNA监测作为一种新兴技术，正在展示其在识别微小残留病灶和指导治疗分层方面的潜力。 研究显示，ctDNA监测可识别放化疗后的微小残留病灶，而免疫巩固治疗主要在MRD阳性患者中展现无进展生存益处。 EGFR突变状态是另一个关键决策点。对于EGFR突变型患者，奥希替尼巩固治疗提供显著优于免疫巩固治疗的疗效。 而对于ALK、ROS1、RET等其它驱动基因变异，相应的靶向治疗研究也在积极推进中，预计未来几年将迎来更多个体化治疗选择。 治疗格局正从“一刀切”转向高度个体化的决策模式。随着更多研究结果的公布，不可切除Ⅲ期非小细胞肺癌的治疗标准将继续演进，最终目标是让每位患者都能在正确的时间获得最适合的治疗方案。

临床阶段生物制药公司Nuvalent, Inc. (Nasdaq: NUVL) 于2025年11月17日宣布，其研究性ALK-选择性抑制剂neladalkib在全球ALKOVE-1 I/II期临床试验中，针对酪氨酸激酶抑制剂（TKI）预处理的晚期ALK阳性非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者，取得了积极的顶线关键数据。 此外，Nuvalent也首次公布了ALKOVE-1研究中TKI初治ALK阳性NSCLC患者探索性II期队列的初步数据。 一、一文速览：Neladalkib颠覆性数据一览 全球ALKOVE-1 I/II期研究结果显示： 在253例经治患者中，独立盲法中心评估的客观缓解率（ORR）为31%，12个月和18个月持续缓解率（DOR）分别为64%和53%。 在63例未接受过劳拉替尼治疗的患者中，ORR提升至46%，12个月和18个月 DOR分别为80%和60%。 对G1202R耐药突变患者显示突出疗效，该亚组ORR达68%。 颅内疗效显著，在基线伴有脑转移的患者中（n=92），颅内ORR达32%。 安全性良好，因不良事件导致的停药率仅5%，剂量下调率17%。 基于这些数据，公司计划与FDA召开新药申请前会议，并将在近期医学会议上公布详细结果。 二、划重点| 为何我们需要“超新星” Neladalkib？ ALK阳性非小细胞肺癌约占肺癌的3-5%，虽然已有多个ALK靶向药物获批，但耐药（尤其是 G1202R、复合突变）和脑转移仍然是临床治疗的核心难题。特别是对于接受过多种ALK抑制剂治疗后进展的患者，目前尚无标准治疗方案。 Neladalkib是Nuvalent基于结构设计开发的高选择性、可脑渗透、规避TRK相关副作用的新一代ALK抑制剂，其创新设计点有： ALK选择性：专门设计避免抑制结构相关的TRK激酶，可能减少与TRK抑制相关的神经系统不良事件 强效抗耐药：对G1202R等常见耐药突变保持活性，包括复合突变 脑屏障穿透：专门设计用于治疗和预防脑转移 三、研究设计：ALKOVE-1瞄准注册的单臂试验 试验类型： 全球、多中心 Phase 1/2 单臂、多队列、开放标签 RP2D（推荐II期剂量）：150 mg 每日一次。 公布数据截止日期：2025.8.29。 总体入组情况： 781名ALK阳性实体瘤患者接受过任意剂量neladalkib 656名ALK+ NSCLC患者接受RP2D 关键性分析人群（TKI预处理）：253名具有可测量病灶的患者（截至 2024.9.30入组且DOR随访≥6个月） 四、患者画像：挑战最高难度预处理人群 该研究分析人群与已上市ALK TKI的注册人群完全不同，预处理程度更重，代表了临床中的极难治群体： 整体人群（n=253）：接受过中位3线治疗；78%患者接受过≥2种ALK TKI；91%为劳拉替尼经治患者；51%患者接受过化疗；40%患者基线有CNS转移；19%携带G1202R突变；17%存在复合ALK突变。 未使用劳拉替尼亚组（n=63）：全部患者均为二代TKI经治；25%患者接受过化疗；35%患者基线有CNS转移；19%携带G1202R突变。 五、关键疗效结果：持久缓解与高深度缓解 1. 总体TKI预处理人群 (n=253) 在253名TKI预处理的晚期ALK-阳性NSCLC患者中： ORR：31% (95%CI: 26, 37)。 DOR：估计在12个月和18个月时的DOR分别为64%和53%。 2. 劳拉替尼初治TKI预处理亚组 (n=63) 在63名劳拉替尼初治TKI预处理患者中： ORR：46% (95% CI: 33, 59)。 DOR：估计在12个月和18个月时的DOR分别为80%和60%。 3. 针对关键耐药和脑转移的疗效 ALK G1202R突变患者 (n=47)：ORR为68%，估计在12个月和18个月时的DOR分别为80%和70%。 可测量CNS病灶患者 (n=92)：颅内ORR为32%，CR为13%。估计在12个月时的可达70%。 Neladalkib在ALK TKI经治患者中的疗效汇总 未来展望：初治患者探索性数据令人鼓舞（n=44） 初步ORR：86% DOR：范围从1.7个月到14.8个月，6和12个月的DOR为91%。 CR：9% CNS可测病灶（n=9）：ORR 78%，CR 44% 。 注：基于这些积极结果，全球随机III期试验（ALKAZAR，neladalkib vs alectinib）仍在入组中。 六、安全性解析：低中断率展现良好耐受性 Neladalkib展现出与其ALK-选择性、TRK-保留设计一致的良好耐受性安全性。 最常见的治疗相关不良事件为转氨酶升高（ALT升高47%，AST升高44%）。 其他常见事件包括便秘（28%）、味觉障碍（23%）、外周水肿（18%）。 转氨酶升高多为低级别、无症状、一过性，通过剂量调整可管理。 因不良事件导致的剂量下调率17%，停药率仅5%。 七、公司动向：冲刺 Pre-NDA，加速注册路径 lNuvalent计划将这些关键数据提交给FDA，并安排Pre-NDA会议，以确定TKI预处理 ALK+ NSCLC患者的潜在注册路径。完整数据将在未来主要国际肿瘤大会上公布。 lNeladalkib已获得FDA授予用于经2种ALK TKI治疗的局部晚期或转移性ALK阳性NSCLC患者的突破性疗法认定和孤儿药认定。 专家观点 lDana-Farber癌症研究所胸部肿瘤专家、ALKOVE-1研究研究者Alice T. Shaw博士表示：“在治疗ALK阳性肺癌时，我们的目标不仅是让患者活得更久，还要让他们活得更好。这些令人鼓舞的数据表明，neladalkib可能代表ALK阳性肺癌的一种新的差异化治疗选择，在提供持久临床获益的同时，可能减少影响生活质量的副作用风险。” lALK Positive Inc董事会主席Kirk Smith认为：“这一宣布为ALK阳性肺癌的潜在预后转变增添了新的证据，给患者带来了新的希望。我们鼓励继续创新和开发新的治疗选择，希望有一天，晚期ALK阳性NSCLC能够更多地作为一种慢性病而非危及生命的疾病来管理。” Neladalkib在ALKOVE-1研究中的成功，标志着ALK阳性肺癌治疗向“精准再精准”迈出了关键一步。其针对最难治人群展现出的持久疗效、卓越的颅内活性以及因其高选择性而带来的良好耐受性，共同构成了其成为“同类最优”疗法的潜力。 随着与FDA的pre-NDA会议提上日程，我们期待这款新一代ALK抑制剂能加速其临床应用的步伐，为历经多线治疗、陷入困境的患者带来新的生命曙光，并将晚期ALK阳性肺癌真正转变为一种可长期管理的慢性疾病。 现有多项肺癌临床试验正在各大医院招募肿瘤患者，欢迎咨询！ 项目 靶点 适应症 要求 ASN-3186 SMARCA4 非小细胞肺癌 ≥18岁，至少一线治疗失败 NW-101 TCR-T疗法 肺鳞癌 18~70岁，标准治疗失败 ANS014004 MET 肺癌 ≥18 岁，标准治疗失败 GC101 TIL疗法 肺癌 18~75岁，含铂标准治疗失败 马来酸奈拉替尼片 EGFR 肺腺癌 ≥18 岁，EGFR罕见突变，包括 18 外显子 G719X、E709X 等 TL139 ALK 肺癌 ≥18岁，经ALK二代TKI治疗进展 AST2303片 EGFR C797S 肺癌 ≥18岁，未接受过靶向C797S突变的抗肿瘤治疗 SY-5933片联合CT-707片 KRAS G12C 肺癌 ≥18岁，标准治疗失败 AMX3009 EGFR 肺癌 ≥18岁，罕见 EGFR 突变（L861Q、G719X、S768I 和E709X） WSD0922-FU EGFR 肺癌伴脑膜转移 ≥18岁，既往接受第三代EGFR-TKI治疗后疾病进展 GT201 TIL疗法 肺癌 18~60岁，至少接受过一线系统化治疗  TR128 RAF/RAS 肺癌 ≥18岁，至少一线治疗失败 伯瑞替尼联合含铂双药化疗 MET 肺癌 ≥18岁，经EGFR-TKI治疗失败 马来酸苏特替尼 EGFR 肺癌 ≥18岁，EGFR罕见突变 伯瑞替尼 MET MET 14肺癌 ≥18岁，初治或经治 QLC1101联合用药 KRAS G12D 肺癌 ≥18岁，标准治疗失败 HLX43 ADC药物 肺癌 ≥18岁，标准治疗失败 KY0118 PD1/IL2融合蛋白 非小细胞肺癌、胰腺癌、肠癌、黑色素瘤 18<75岁，经局部治疗或局部治疗后进展均可 NW-301 TCR-T疗法 肺鳞癌，胰腺癌，结肠癌 18 岁至 70 岁，两线化疗以后即可入组 YSCH-01 瘤内给药 非小细胞肺癌、三阴乳腺癌、脂肪肉瘤 ≥18 岁，标准治疗失败 NEUK200-13 CAR-NK细胞疗法 小细胞肺癌 18<75岁，标准治疗失败 TR64 双靶点抑制剂 小细胞肺癌伴脑转 18≤75 岁，标准治疗失败 凯石招募——临床试验招募平台 肿瘤患者申请参加临床试验须知： 参与临床试验的患者，可以免费用试验新药，与试验相关的检查也是免费的。 目前有CAR-T、TIL等细胞疗法，PD-1/PD-L1等免疫治疗药物，小分子抑制剂、双抗、单抗、ADC等靶向药物的临床试验正在进行中。 正在招募肺癌、食管癌、肝癌、胃癌、结直肠癌、宫颈癌、卵巢癌、乳腺癌、胆管癌、子宫内膜癌、黑色素瘤、肉瘤、恶性血液疾病、淋巴瘤等各种恶性肿瘤，想要了解或者参加临床试验项目，可以咨询我们医学部的老师。 企业商务合作请联系：18516873961 👉点击上面公众号名片 关注我们👈