Susoctocog alfa

ChenFJMU团队编辑（原创，全链条硬核解读：从结构剂型，到临床药理，到合理用药）思语湖畔QuoteYou were born to win, but to be a winner you must plan to win, prepare to win, and expect to win. — Zig Ziglar    Fitusiran，01Qfitlia（Fitusiran，芬妥司兰），由赛诺菲（Sanofi）和Alnylam制药公司联合研发。于2025年3月28日获美国FDA批准，用于常规预防或减少12 岁及以上患有血友病 A 或血友病 B 的成人和儿童患者的出血发作频率，无论是否有凝血因子 VIII 或 IX 抑制剂。作为首个抗凝血酶（AT）降低寡核苷酸疗法，被证明通过抑制肝脏中抗凝血酶的生成发挥作用。在中国，CDE已于2024年5月受理了Fitusiran注射液的新药上市申请，并将其纳入《以患者为中心的罕见疾病药物研发试点工作计划》，拟用于作为常规预防治疗，用于有或无凝血因子VIII或IX抑制物的血友病A或B的成人和12岁以上患者。这款“First-in-class”创新siRNA疗法，有望在五年内成为重磅的革命性预防手段，将有望造福所有血友病患者。血友病 A/B 是罕见的遗传性终身出血疾病，因 VIII 或 IX 因子缺乏导致凝血功能受损，引发过度出血和自发性关节出血。因此，患有血友病的患者无法正常凝血，在受伤或手术后出血时间可能比正常情况更长，他们还可能出现肌肉、关节和器官自发性出血，导致关节损伤、慢性疼痛并显著影响生活质量。这些出血事件通常需要使用含有 FVIII 或 FIX 的产品或模拟因子按需、间歇性治疗或预防性治疗来控制。Qfitlia的获批不仅是血友病治疗的里程碑，也为siRNA疗法在其他疾病中的应用开辟了道路。这种精准的基因治疗技术有望在未来改变更多罕见病患者的命运。【黑框警告】Qfitlia可能会引发血栓事件（血液凝固）、急性和复发性胆囊疾病（部分患者需要切除胆囊）和肝毒性。警告患者需要在基线时进行肝血检测，并在开始使用 Qfitlia 治疗或增加剂量后至少六个月内每月监测一次。【结构与剂型处方】Fitusiran序列：正义链GGUUAACACCAUUUACUUCAA；反义链GACCAAUUGUGGUAAAUGAAGUU。采用Alnylam公司增强稳定化学ESC-GalNAc共轭技术，序列中包括硫代磷酸酯PS（6个）、2’-OMe（Am、Cm、Gm、Um）、2’-F（Af、Cf、Gf、Uf）、GalNAc靶头修饰（L96）。Qfitlia注射液中的有效成分为Fitusiran，这是一种抗凝血酶导向的双链小干扰核糖核酸（siRNA），与GalNAc部分的配体共价连接。Fitusiran钠盐的分子式为C520H636F21N175Na43O309P43S6，分子量为17193 Da。该原料药为白色至淡黄色粉末，易溶于水和磷酸盐缓冲盐溶液，在50 mM KCl中1%水溶液的pH值为5.4（4.4-7.3）。结构序列如下：Qfitlia是一种无菌、无防腐剂、透明、无色至淡黄色的溶液，用于皮下注射（SC）给药。每支50 mg单剂量预充笔在0.5 mL中输送50 mg Fitusiran（相当于53.0 mg Fitusiran-Na），还含有磷酸一氢钠0.585 mg、磷酸二氢钠0.044 mg、氯化钠2.455 mg和USP注射用水。每个20 mg单剂量小瓶在0.2 mL中输送20 mg Fitusiran（相当于21.2 mg Fitusiran-Na），还含有磷酸一氢钠0.234 mg、磷酸二氢钠0.018 mg、氯化钠0.982 mg和USP注射用水。可以加入磷酸和氢氧化钠调节pH至7.0。【作用机制】Fitusiran是一种抗凝血酶（AT）降低疗法，其不能替代缺失的凝血因子，而是通过降低抗凝血酶水平，促进凝血酶生成，从而实现止血平衡。它利用小干扰RNA（siRNA）技术，靶向结合肝脏中的抗凝血酶mRNA基因SERPINC1并阻断其翻译，抑制肝脏中抗凝血酶的产生，从而重新平衡止血功能。AT降低疗法示意图（Okaygoun D, et al. Journal of Biomedical Science, 2021, 28(1):100741.）Fitusiran的作用机制（Young, G et al. Research and Practice in Thrombosis and Haemostasis, 2023, 7(4):100179.）【药效学及药代动力学】药效学：在血友病患者的临床研究中，主要药效学（PD）观测指标是血浆AT的活性。该数据降低与年化出血率（ABR）减少相关，但AT活性持续低于15%可能增加血栓风险。在LTE15174研究中，AT活性平均值为24%（标准差4.64）。药代动力学：在血友病A或B患者服用后，评估Fitusiran的药代动力学（PK）特性，如下表所示。Fitusiran PD是由肝脏PK驱动而非血浆PK驱动，给药策略基于每月或每两个月给药10、20或50 mg，将血浆AT活性水平维持在15-35%之间。特殊人群用药：1、孕妇：尚无孕妇使用Fitusiran评估药物相关的重大出生缺陷、流产或其他不利的母亲或胎儿结局风险的可用数据。尚未使用Fitusiran对怀孕动物进行生殖研究。尚不清楚孕妇服用Fitusiran是否会对胎儿造成伤害或者影响生殖能力。2、哺乳期：没有关于母乳中存在Fitusiran或其代谢物、对母乳喂养的儿童的影响或对产奶量的影响的数据。尚不清楚在母乳喂养期间使用Fitusiran是否安全。3、儿童患者：在12岁及以上的儿童患者中，使用或不使用因子VIII或IX抑制剂的Fitusiran治疗血友病A或B的安全性和有效性已经得到证实，12岁以下儿童患者使用的安全性和有效性尚未确定。4、老年患者：临床研究没有纳入足够数量的65岁及以上患者，以确定他们的反应是否与年轻患者不同。5、肝功能损伤患者：已确诊肝功能损害(Child-Pugh A、B和C级)的患者应避免使用Fitusiran。6、避孕女性：使用激素避孕药的女性使用Fitusiran可能会增加血栓形成事件的风险。基于雌激素的激素避孕药是遗传性AT缺乏症女性血栓形成的既定危险因素。建议使用激素避孕药的患者在开始接受Fitusiran治疗之前和接受Fitusiran治疗期间使用替代非激素避孕药。免疫原性：在四项长达250周的Qfitlia治疗研究中，290名血友病成年人中有10名（3.4%）出现了抗药物抗体（ADA）。所有患者的ADA滴度均较低，大多数患者有短暂的ADA。没有发现ADA对Qfitlia的PK、PD、安全性或有效性有临床显著影响。【非临床毒理学】Fitusiran尚未对卵巢和雄性生殖器官影响的可逆性评估。无致癌性、致突变性、致染色体断裂性和对雄性生育力指标无不良影响。 【临床研究】在两项3期研究中评估了Qfitlia对A型血友病或B型血友病的12岁及以上儿科及成人患者的疗效和安全性：研究ATLAS-INH（NCT03417102），针对具有抑制性抗体的A型或B型血友病患者；研究ATLAS-A/B（NCT03417245），针对不具有抑制性抗体的A型或B型血友病患者。研究受试者被随机分配接受每月一次的Qfitlia预防治疗或或根据需要接受常规按需治疗（旁路药物或凝血因子浓缩物），持续9个月。完成这两项研究的患者转入长期扩展研究ATLAS-OLE（NCT03754790），该研究中患者接受了基于抗凝血酶活性定期测量的可调剂量的Qfitlia。通过将长期扩展研究期间使用Qfitlia给药方案的患者与来自两项随机临床试验的按需对照数据进行比较，证实了Qfitlia的疗效。Qfitlia疗效的主要衡量指标是治疗出血的估计年化出血率（ABR）。在扩展研究中，接受基于抗凝血酶的Qfitlia给药方案的具有抑制物的受试者，与接受旁路药物按需治疗的受试者相比，估计年化出血率降低了73%（估计均值：5.1vs.19.1，p=0.0006）。在接受基于抗凝血酶的Qfitlia给药方案的无抑制物受试者中，与接受凝血因子浓缩物按需治疗的受试者相比，估计年化出血率降低了71%（估计均值：9.0vs.31.4，p<0.0001）。表5：在大于12岁使用抑制剂的患者中，Qfitlia预防治疗出血与按需旁路药物（BPA）治疗出血的年化出血率表6：在年龄大于12岁且无抑制剂的患者中，Qfitlia预防治疗出血与按需凝血因子浓缩物（CFC）治疗出血的年化出血率【用药指南】《使用手册》A. Qfitlia™（Fitusiran） injection（50 mg/0.5 mL）B.Qfitlia™（Fitusiran） injection（20 mg/0.2 mL）血友病治疗及Fitusiran展望（ChenFJMU）作为首款AT降低siRNA疗法，与传统的凝血因子替代疗法（如用于治疗A型血友病的VIII因子DDAVP®、Stimate®和Obizur®等、用于治疗B型血友病的IX因子Alprolix®和Nonacog alfa等）不同，Qfitlia通过一种新颖的机制发挥作用——降低AT水平以重新平衡止血。该药物是一种AT定向双链siRNA，通过皮下注射给药，每两个月一次，旨在通过RNA干扰导致AT mRNA降解，从而降低血浆抗凝血酶水平。与传统的凝血因子注射相比，Qfitlia的优势显而易见。它每年只需注射六次，极大地降低了患者的治疗负担，为血友病患者提供了一种低频给药、广泛适用、治疗效果显著的新选择，推动血友病治疗从“替代”向“根治”迈进。虽然基因治疗能够使血友病A/B患者恢复产生凝血因子，即只需要通过单次给药就可获得长期、稳定的治疗效果。但其昂贵的价格并非普通患者能够承担，据悉每剂Roctavian（valoctocogene roxaparvovec，用于治疗血友病A）定价为150万美元，而用于治疗血友病B的Hemgenix（etranacogene dezaparvovec）定价350万美元，刷新“全球最昂贵药物”的纪录。因此，Qfitlia这款“First-in-class”创新siRNA疗法，有望在五年内成为重磅的革命性预防手段，造福所有血友病患者。此外，单抗药物，如诺和诺德的Alhemo和辉瑞的Hympavzi都能在很大程度上造福血友病患者（详见公众号往期推文，2024年10月和12月FDA批准药物）。往期回顾重试重试编辑：廖源榕排版：周纯情补充和审核：陈昌买推送：ChenFJMU（欢迎个人转发分享，企业及其他公众号需授权后转载，并注明出处！）

▎药明康德内容团队报道 对于罕见病患者，每一款新药的诞生都是一束光！过去一年，在中国又有一批罕见病新药获批上市，为无数患者和家庭带来希望。在罕见病日到来的时节，让我们回顾这些进展，致敬科研与坚持的力量，期待更多生命被治愈。 根据中国国家药监局（NMPA）官方批件信息以及各公司公开资料，2024年全年有至少17款罕见病新药获批上市，覆盖Wilson病、阵发性睡眠性血红蛋白尿症、血友病、“渐冻症”、杜氏肌营养不良等十多种罕见病类型。（本文盘点范围为2024年首次获NMPA批准上市的1类、3.1类和5.1类新药；罕见病参考中国《第一批罕见病目录》及《第二批罕见病目录》） 图片来源：123RF Orphalan公司：盐酸曲恩汀片 作用机制：铜离子络合剂 适应症：Wilson病 2024年1月，Orphalan公司的四盐酸曲恩汀薄膜衣片获NMPA批准上市，用于治疗不耐受D-青霉胺治疗的成人、青少年和≥5岁儿童的Wilson病（威尔逊病，又称肝豆状核变性）。在Wilson病患者中，遗传突变使这种胆汁排泄途径失效，导致过量的铜在肝细胞中累积，并最终超过身体的安全储存能力，引起细胞损伤。曲恩汀（trientine）是一款铜离子络合剂，它的作用类似青霉胺，可以促使铜通过肾脏排泄出体外。 罗氏：可伐利单抗注射液 作用机制：抗C5循环单克隆抗体 适应症：PNH 2024年2月，罗氏（Roche）的可伐利单抗获NMPA批准上市，用于未接受过补体抑制剂治疗的阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）成人和青少年（≥12岁）患者。可伐利单抗是一种新型抗C5循环单克隆抗体，患者可进行每四周一次皮下注射。PNH是一种罕见且危及生命的综合征，患者容易出现乏力、骨髓衰竭、血红蛋白尿、贫血、血栓等症状。 诺贝仁医药：醋酸锌片 作用机制：铜吸收抑制剂 适应症：Wilson病（肝豆状核变性） 2024年2月，由诺贝仁制药（Nobelpharma）申报的5.1类新药醋酸锌片获NMPA批准上市， 用于治疗Wilson病。醋酸锌片是一种铜吸收抑制剂。研究表明，锌制剂既能阻止铜在肠道的吸收，也能清除沉积于组织中的铜，可作为该疾病的治疗方式之一。 武田：注射用替度格鲁肽 作用机制：GLP-2类似物 适应症：短肠综合征 2024年2月，武田（Takeda）研发的注射用替度格鲁肽获NMPA批准上市，用于治疗短肠综合征（SBS）成人和1岁及以上儿童患者。替度格鲁肽为一款人胰高血糖素样肽2（GLP-2）类似物。短肠综合征是指因各种原因引起广泛小肠切除后，肠道有效吸收面积减少，残存功能性肠管不能维持患者的营养或生长需求，出现以腹泻、酸碱/水/电解质紊乱、以及营养吸收和代谢功能障碍为主的症候群。研究证实，替度格鲁肽可以增加绒毛高度及隐窝深度，加强肠道上皮屏障，从而减轻局部炎症并改善肠道通透性，促进肠适应。 武田：注射用舒索凝血素α 作用机制：重组猪FⅧ（rpFⅧ）药物 适应症：获得性血友病A 2024年2月，武田注射用舒索凝血素α（susoctocog alfa）在中国获批上市，用于获得性血友病A成人患者按需治疗和出血事件的控制。舒索凝血素α是是一款重组猪FⅧ（rpFⅧ）药物，它与人序列凝血因子Ⅷ结构相似，序列同源，而且不容易受到抗人FⅧ自身抗体的灭活，可以替代人FⅧ发挥明显的止血作用。血友病（hemophilia）是一种X染色体连锁的隐性遗传性出血性疾病，可分为血友病A和血友病B。前者为凝血因子Ⅷ（FⅧ）缺乏，后者为凝血因子Ⅸ（FⅨ）缺乏，均由相应的凝血因子基因突变引起。 诺华：盐酸伊普可泮胶囊 作用机制：补体B因子口服抑制剂 适应症：PNH 2024年4月，诺华（Novartis）创新药物盐酸伊普可泮胶囊获得NMPA批准上市，用于治疗既往未接受过补体抑制剂治疗的阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）成人患者。盐酸伊普可泮胶囊是一款特异性补体B因子口服抑制剂，作用于免疫系统的补体旁路途径中的近端通路，可通过控制血管内溶血和血管外溶血，弥补抗C5抗体治疗的缺陷，为PNH提供了一种新型的口服单药靶向治疗选择。 爱施健：醋酸氟氢可的松片 作用机制：肾上腺皮质激素类产品 适应症：失盐型先天性肾上腺皮质增生症和失盐型原发性慢性肾上腺皮质功能减退症 2024年5月，爱施健（aspen）的醋酸氟氢可的松片上市申请已获得NMPA批准上市，用于治疗失盐型先天性肾上腺皮质增生症（CAH）和失盐型原发性慢性肾上腺皮质功能减退症（Addison病，艾迪生病）。其中，21-羟化酶缺乏症（21-OHD）是先天性肾上腺皮质增生症中最常见的类型，是由于编码21-羟化酶的基因缺陷导致肾上腺皮质类固醇激素合成障碍的一种先天性疾病，患者需要每天甚至终身服药。醋酸氟氢可的松片为肾上腺皮质激素类产品，能抑制结缔组织增生，降低毛细血管和细胞膜的通透性，减少炎性渗出，抑制组胺及其他炎症介质的形成和释放。 诺和诺德：注射用培妥罗凝血素α 作用机制：长效重组凝血因子VIII 适应症：血友病A 2024年7月，诺和诺德（Novo Nordisk）注射用培妥罗凝血素α获NMPA批准上市，用于12岁及以上成人和儿童血友病A患者按需治疗及控制出血事件、围手术期管理、常规预防治疗以防止或减少出血事件的发生。诺和诺德新闻稿指出，这是中国获批的首个长效重组凝血因子VIII（FVIII），开启了血友病长效治疗的新时代。注射用培图罗凝血素α（N8-GP）经创结构修饰后可将半衰期延长1.6倍，以长效治疗帮助血友病患者减少输液次数，减轻治疗负担。 元羿生物/Marinus公司：加那索龙口服混悬剂 作用机制：靶向GABAA受体的阳性别构调节剂 适应症：“希舞综合征” 2024年7月，元羿生物引进自Marinus公司的的加那索龙口服混悬剂在中国获批上市，用于治疗2岁及以上细胞周期蛋白依赖性激酶5（CDKL5）缺乏症患者癫痫发作。CDKL5缺乏症（又称为“希舞综合征”）是由位于X染色体上的CDKL5基因突变引起，具有难以控制的癫痫发作和重度神经发育障碍等特征。加那索龙（ganaxolone）是一款靶向GABAA受体的阳性别构调节剂，具有静脉注射和口服两种给药方式。它作用于神经元突触和突触外GABAA受体，从而达到抗癫痫和抗焦虑活性的效用。 药华医药：罗培干扰素α-2b注射液 作用机制：超长效干扰素 适应症：真性红细胞增多症 2024年7月，药华医药的罗培干扰素获得NMPA批准上市，用于治疗真性红细胞增多症（PV），这是一种造血干细胞恶性肿瘤。罗培干扰素是单一异构体超长效干扰素，可2~4周注射1次。经多项临床研究显示，该产品可快速有效控制血细胞的过度增殖、并显著降低致病基因的突变负荷，从而有效降低血栓栓塞并发症及其所导致的死亡风险。 武田：注射用伏尼凝血素α 作用机制：重组血管性血友病因子 适应症：血管性血友病 2024年8月，武田的注射用vonicog alfa（注射用伏尼凝血素α）在中国获批上市，用于血管性血友病成人患者（18岁及以上）的按需治疗和出血事件控制，以及围手术期出血管理。血管性血友病是常见的遗传性出血性疾病之一，主要是由于血管性血友病因子（VWF）基因突变引起血浆中的血管性血友病因子数量减少或质量异常。根据不同的类型，VWD患者的出血严重程度差异大。其中血管性血友病Ⅲ型已在中国被纳入《第二批罕见病目录》。注射用伏尼凝血素α是一款重组血管性血友病因子。它包含完整的VWF多聚体，含有超大多聚体，半衰期长，可有效实现血管性血友病的替代治疗。 兴科蓉药业/奥克特珐玛：注射用重组人凝血因子Ⅷ 作用机制：重组人凝血因子Ⅷ 适应症：血友病A 2024年8月，奥克特珐玛（Octapharma）和兴科蓉药业共同申报的重组人凝血因子Ⅷ获NMPA批准上市。重组人凝血因子Ⅷ是一种用于血友病A替代治疗的产品。 渤健：托夫生注射液 作用机制：反义寡核苷酸（ASO）药物 适应症：SOD1基因突变的ALS成人患者 2024年10月，由渤健（Biogen）和Ionis Pharmaceuticals联合开发的托夫生注射液在中国获批上市，用于治疗携带超氧化物歧化酶1（SOD1）基因突变的肌萎缩侧索硬化（ALS）成人患者。ALS是一种进行性神经退行性疾病，也被称为“渐冻症”。许多基因被认为与此疾病有关联，其中具有SOD1突变的患者（SOD1-ALS）约占2%。且患者中大部分疾病进展迅速。托夫生注射液是一种反义寡核苷酸（ASO）药物，可通过减少SOD1蛋白合成，减少毒性SOD1蛋白的蓄积，从而减轻运动神经元的损伤，减缓疾病进展。 安进：阿伐可泮胶囊 作用机制：口服选择性补体5a（C5a）受体抑制剂 适应症：ANCA相关血管炎 2024年11月，安进（Amgen）公司的阿伐可泮胶囊获NMPA批准上市，适用于成人严重、活动性抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性血管炎（肉芽肿性多血管炎[GPA]或显微镜下多血管炎[MPA]）在含糖皮质激素的标准治疗下的辅助治疗。ANCA相关血管炎（AAV）是一种罕见的血管炎症性疾病，其疾病机制是由于C5a补体途径的过度激活，进一步激活中性粒细胞，导致全身炎症反应和小血管破坏，进而可能导致肾脏、肺和其他器官的严重损伤和功能障碍。阿伐可泮是一款口服选择性补体5a（C5a）受体抑制剂，它通过精确阻断位于中性粒细胞等炎症细胞上的C5a受体，阻止这些细胞受到C5a的激活，降低炎症损伤。 华东医药：注射用利纳西普 作用机制：IL-1抑制剂 适应症：CAPS、复发性心包炎 2024年11月，华东医药引进的注射用利纳西普获NMPA批准上市，用于治疗成人和12岁及以上青少年冷吡啉相关周期性综合征（CAPS），包括家族性寒冷型自身炎症综合征（FCAS）、Muckle-Wells综合征（MWS）。同年12月，该产品获批罕见病新适应症，用于治疗成人和12岁及以上青少年复发性心包炎（RP）以及降低复发风险。注射用利纳西普是一款每周进行皮下注射给药的重组二聚体融合蛋白，可阻断白细胞介素-1α（IL-1α）和IL-1β的信号传导。 CAPS是与NLRP3基因缺陷有关的一组罕见的炎症性疾病。NLRP3基因突变的患者会不断过度产生IL-1β分子，从而引起炎症。该病的临床特征是反复发作的多系统炎症，累及皮肤、肌肉、骨骼、关节、眼、耳以及中枢神经系统等。复发性心包炎是一种罕见的自身炎症性的心血管疾病，患者会有反复的胸痛发作，且伴有危及生命的并发症。 益普生：奥德昔巴特胶囊 作用机制：IBAT抑制剂 适应症：进行性家族性肝内胆汁淤积症 2024年12月，益普生（Ipsen）公司奥德昔巴特胶囊（odevixibat）获NMPA批准上市，用于治疗≥6月龄的进行性家族性肝内胆汁淤积症（PFIC）患者的瘙痒。PFIC是一种罕见的儿童疾病，会导致进行性、危及生命的肝病。在许多情况下，PFIC在患者出生后10年内会发生肝硬化和肝衰竭。PFIC最突出的持续症状是剧烈瘙痒，患者的生活质量严重下降。奥德昔巴特胶囊是一种强效、非体循环回肠胆汁酸转运蛋白（IBAT）抑制剂，可通过抑制回肠远端胆汁酸的再摄取，增加胆汁酸通过结肠的清除，降低血清中胆汁酸浓度，减轻患者瘙痒症状。 曙方医药：伐莫洛龙口服混悬液 作用机制：新型解离性皮质类固醇 适应症：DMD 2024年12月，曙方医药引进自Santhera Pharmaceuticals的伐莫洛龙口服混悬液（vamorolone）在中国获批上市，用于治疗4岁及以上杜氏肌营养不良（DMD）患者。DMD是一种致命的罕见X连锁退行性神经肌肉疾病。伐莫洛龙的作用机制与糖皮质激素结合的受体相同，但改变了其下游活性，且不会造成局部组织扩增和局部组织中皮质类固醇相关毒性。 让罕见病不再“罕治”！我们期待在全球各界的共同携手努力下，罕见病治疗领域可以涌现更多创新成果，为更多患者照亮未来。 本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权或其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。