Difamilast

伊顿健康导读 折磨众多患者的慢性手部湿疹、头面部特应性皮炎，终于有新进展了！ 2026年美国皮肤病学会年会上，皮肤科领域权威专家加州大学洛杉矶分校皮肤科主任 April W. Armstrong 教授全面总结了特应性皮炎治疗的最新研究。 从儿童非类固醇药物使用到难以治疗部位的特异性治疗，从长期用药的安全性到创新药物的进展，内容充实。  01 芦可替尼等4款皮炎患儿用药疗效、安全性如何？ 对于2~5岁低龄AD儿童，家长最担心激素的副作用，现在有了更多非激素选择，均已获FDA批准： • 0.05%罗氟司特乳膏：每日1次，3月龄~2岁婴幼儿Ⅱ期数据显示，4周EASI-75达标率58.3%，97.9%患儿无局部刺激，不良反应均为轻中度。 • 1.5%芦可替尼乳膏：每日2次，适用于2~11岁轻中度AD，8周皮损清除率显著优于安慰剂，无新增安全信号。 • 1%地法米司特软膏：每日2次，4周IGA达标率38%，显著高于安慰剂组，皮损改善快，耐受性好。 • 1%本维莫德乳膏：每日1次，适合长期维持治疗，可调节皮肤屏障功能。 提醒：皮损清除后需每周2次维持用药，全程配合保湿修复皮肤屏障。 02 手部湿疹、头面部特应性皮炎有专门治疗方案 很多人被慢性手部湿疹、头面部AD反复困扰，传统治疗效果不佳，最新方案来了： • 慢性手部湿疹：迪高替尼乳膏效果显著，16周治疗后，瘙痒评分从6.8降至2.0，疼痛从6.5降至2.1，皮损几乎清除，生活质量明显提升，该药作为外用泛JAK抑制剂，已在欧美日获批，中国已递交上市申请。 头面部AD：曲罗芦单抗（IL-13）初始600mg、后续每2周300mg，16周达标后每4周300mg维持，14个月随访皮损持续缓解，无明显不良反应，避免了长期用激素的风险。 03 中重度AD用药：乌帕替尼/乌帕替尼等长期副作用如何？  中重度AD需系统治疗，最新数据让长期用药更放心： • 乌帕替尼：口服JAK抑制剂，9600+患者长期随访显示，恶性肿瘤、心血管事件发生率与AD患者背景发病率无差异，无新安全信号；临床案例中，患者用药后2~4周瘙痒缓解，6个月达EASI-90。 • 生物制剂：度普利尤单抗可保护儿童生长，使用后儿童身高低于第5百分位的风险比为0.69；奈莫利珠单抗止痒快，无结膜炎风险，52周疗效持续；来瑞奇珠单抗可每8周给药，减少注射频次。 临床招募分享： 目前有类似靶点的临床项目在开展，符合条件、用药、体检由申办方承担，不收取费用，同时会有交通补贴和营养补贴。 临床招募是由国家药监局审批通过，在有临床资质的三甲医院开展的临床试验，由专业医生看诊，安全有保障。 报名咨询方式 如果您认为自己可能符合条件，并希望进一步了解详情，请保存好您的病历和照片，添加工作人员微信或直接填写报名表。 了解更多资讯 可添加工作人员 参加临床项目 可直接报名 参考文献： 1. 2026年AAD年会 Armstrong教授演讲精华（丁香园皮肤时间整理）； 2. Anzupgo(delgocitinib,迪高替尼)临床应用（手机搜狐网，2025.10）； 3. 特应性皮炎新药临床试验：QLS12010胶囊（手机搜狐网，2026.02）； 4. 信达生物IBI3033启动Ⅰ期临床（新浪财经，2026.04）。 本文仅做参考，不构成对任何药物或诊疗方案的推荐、推广或宣传，也不可替代专业医疗建议。如有问题，请咨询医疗卫生专业人士。材料图片等源自网络，侵删。 关注伊顿健康，了解更多新药资讯

**摘要**特应性皮炎（AD）是一种慢性炎症性皮肤病，其发病机制与由IL-4和IL-13等细胞因子驱动的2型炎症密切相关。该疾病的特征包括皮肤屏障功能障碍、Th2免疫偏向以及瘙痒症状。虽然生物制剂和口服JAK抑制剂通过靶向通过JAK通路发挥作用的细胞因子（尤其是IL-4、IL-13和IL-31）显示出很高的治疗效果，但要实现疾病的全面控制，还需要采取调节非JAK通路的额外措施。TNF-α、IL-25、IL-33、微生物抗原和物理刺激等因素能够以非JAK依赖的方式激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和核因子κB（NF-κB）信号通路，从而维持疾病活动。因此，在某些情况下，除了系统治疗外，结合使用抑制非JAK通路的局部治疗策略是不可或缺的。一种潜在的策略涉及芳烃受体（AhR）和配体激活的转录因子。在Th2极化的条件下，吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO1）的表达会下调，从而限制了色氨酸衍生物的可用性，进而影响AhR的信号传导。Tapinarof是一种能够调节AhR的治疗药物，它在不产生过多活性氧的情况下激活AhR，具有多种作用机制：通过激活核因子红系2相关因子2（NRF2）增强抗氧化防御、修复皮肤屏障功能障碍、抑制Th2炎症，并纠正与瘙痒相关的异常分子。临床试验表明，Tapinarof能够改善疾病症状和瘙痒程度，且长期使用效果更佳。尽管可能会出现毛囊炎、痤疮、接触性皮炎和头痛等不良反应，但这些副作用通常可以通过调整用药频率来管理，因为它们往往是可逆的且具有延迟发作特征。此外，考虑到Tapinarof可能对IL-24产生拮抗作用，将其与系统药物、局部治疗或光疗联合使用可能有助于优化治疗效果。总之，AhR作为一个分子枢纽，整合了特应性皮炎的病理机制，而Tapinarof等调节AhR的药物为AD的治疗策略提供了新的选择。## 1 引言特应性皮炎（AD）是一种主要由IL-4和IL-13等细胞因子介导的2型炎症引起的慢性炎症性皮肤病[1, 2]。其发病机制涉及三个核心因素的相互作用：皮肤屏障功能障碍、Th2偏向的免疫反应以及瘙痒[1, 2]。许多与AD相关的细胞因子（包括IL-4、IL-13、IL-31、TSLP、IL-22和IL-24）通过JAK依赖的信号通路发挥作用[3]，这为使用针对这些细胞因子的生物制剂和口服JAK抑制剂提供了理论依据，这些药物确实表现出较高的治疗效果[4]。然而，AD的炎症过程并不仅仅由JAK依赖的信号通路解释。TNF-α[5]、IL-25[6]、IL-33[7]等细胞因子，以及微生物抗原[8, 9]和物理刺激[10]，也能通过非JAK依赖的机制激活MAPK和NF-κB通路。因此，要全面控制AD的炎症，需要同时调节JAK依赖和非JAK依赖的通路（图1）。实验表明，系统治疗主要抑制JAK依赖的信号通路，而局部治疗在控制非JAK依赖的炎症方面起着关键作用，这强调了将两者结合使用的重要性。实际上，未经局部治疗的口服JAK抑制剂三期单药试验显示，EASI-100的疗效有限——乌帕替尼30毫克组的疗效约为25%-30%[11]，阿布替尼200毫克组的疗效则低于15%[12, 13]——这表明仅通过抑制JAK依赖的通路无法在大多数患者中实现疾病的完全控制。**图1** JAK依赖和非JAK依赖的AD信号通路。关键的AD相关细胞因子（IL-4、IL-13、IL-31、TSLP、IL-22和IL-24）通过JAK-STAT通路发挥作用，这是JAK抑制剂和细胞因子靶向生物制剂疗效的基础。另一方面，炎症也由非JAK依赖的通路驱动；TNF-α、IL-25和IL-33等细胞因子，以及微生物抗原或抓挠引起的损伤，可以绕过JAK直接激活MAPK和NF-κB。因此，要全面控制AD，需要同时针对JAK依赖和非JAK依赖的信号通路。尽管局部皮质类固醇长期以来一直是AD治疗的核心，但由于对其长期不良反应和疗效不足的担忧，非甾体局部药物得到了发展[14]。在日本，delgocitinib[15]和difamilast[16]扩大了局部治疗的选择范围，2024年又引入了芳烃受体（AhR）调节剂Tapinarof[17]。这些药物不仅有助于诱导疾病缓解，还有助于维持治疗、联合治疗策略以及维持长期缓解的主动措施。本文重点讨论AhR作为治疗靶点的作用，并总结了其在AD发病机制中的角色以及基于Tapinarof的治疗进展。## 2 AhR在皮肤中的信号传导### 2.1 典型/非典型AhR信号传导芳烃受体（AhR）是一种细胞内依赖配体的转录因子，可作为外部环境和内部代谢状态变化的分子传感器[18]。虽然最初被认为是由二噁英和多环芳烃（PAHs）等环境污染物引起的毒性的介质[18, 19]，但这一分类已经得到大幅修正。现在认为AhR可以结合多种内源性和外源性低分子量配体，并被重新定义为一种生理受体，它通过感知持续产生的代谢物来调节组织稳态，同时参与宿主对外来物质的防御[20]。皮肤位于外部环境的交界处，持续暴露于紫外线辐射、污染物、微生物及其代谢产物中。在这种动态环境中，AhR在表皮角质形成细胞中高度表达，它调节皮肤稳态的多个方面，包括角质形成细胞分化、表皮屏障形成、炎症调节和氧化应激反应[21]。在稳态条件下，AhR在由热休克蛋白90（HSP90）、XAP2和p23组成的伴侣复合物中处于非活性状态，这种复合物稳定了AhR并防止其异常核转运。当配体结合时，AhR从复合物中解离，转移到细胞核，与AhR核转运蛋白（ARNT）异二聚化，并结合外源性响应元件（XREs）以调节基因转录[22]。这种典型途径的例子是诱导I相药物代谢酶（如CYP1A1），这些酶有助于解毒，但当被代谢不良的配体激活时也可能产生有害作用[23, 24]。除了典型信号传导外，AhR还通过非典型途径发挥多种生物学作用，这些途径不需要ARNT或XRE的参与。在这些途径中，AhR与其他转录调节因子（特别是核因子红系2相关因子2（NRF2）相互作用，以调节氧化应激反应[25, 26]（图2）。这种双重信号传导能力使AhR成为既能介导毒性效应也能调节稳态的受体，其生物学后果取决于配体的特性和下游信号通路。新兴的结构和计算证据表明，AhR配体结合域内的配体依赖性差异及其导致的构象变化可能是这些不同生物学结果的分子基础[27, 28]。### 2.2 AhR–NRF2轴在角质形成细胞中的作用及皮肤稳态的调节非典型AhR信号传导最重要的功能之一是其与NRF2抗氧化系统的协调。AhR促进NRF2的核转运及其与抗氧化响应元件（ARE）的结合，从而驱动多种抗氧化酶的转录诱导，以维持氧化还原平衡。这种相互作用形成了一个强大的分子防御机制，称为“AhR–NRF2轴”，对维持皮肤稳态至关重要[29]。NRF2不仅通过诱导抗氧化酶发挥间接的抗炎作用，还作为转录调节因子直接和间接控制炎症细胞因子和趋化因子的表达[29]。在NRF2活性正常的皮肤中，包括IL-1β[30]、IL-6[30]、IL-8[25]和TNF-α[29]在内的关键炎症介质的表达显著受到抑制。这些细胞因子会促进角质形成细胞的炎症反应和免疫细胞的招募。因此，NRF2在转录水平上限制了炎症的过度放大[31]。这种调节的一个核心特征是NRF2与NF-κB信号之间的功能拮抗[29]（图2）。NF-κB是编码炎症细胞因子（如IL-1β、IL-6、IL-8和TNF-α）的主要转录驱动因子[29]。当NRF2活性降低时，NF-κB依赖的转录增强，使得炎症基因的表达容易放大。相反，NRF2的激活会抑制NF-κB信号，同时减少氧化应激，从而限制炎症细胞因子的产生。AhR–NRF2轴与这些细胞因子和趋化因子的调节机制紧密协同工作。通过非典型途径，AhR的激活与NRF2信号传导功能耦合，共同调节氧化应激反应和炎症转录程序[25, 26]。当这一轴完整时，即使在环境刺激下，角质形成细胞也能限制细胞因子的过度产生，将炎症控制在可控范围内。相反，AhR–NRF2轴的破坏会导致细胞因子表达失调，从而引发氧化应激和炎症的病理状态。与此概念一致的是，在AD病变皮肤中观察到NRF2及其下游靶标的表达减少[32]，表明这种抗氧化防御系统的损伤对AD的发病机制有重要影响。### 2.3 外源性和内源性AhR配体的多样性和生理意义芳烃受体（AhR）的功能特性很大程度上取决于激活配体的性质[33]。AhR配体大致分为外源性和内源性两类，它们各自以不同的时间进程、激活强度和生理效应调节AhR信号传导[34]。#### 2.3.1 外源性配体典型的外源性AhR配体包括二噁英和多环芳烃（PAHs），它们存在于环境污染物中。这些化合物化学性质稳定，对AhR具有高亲和力，且不易被CYP1A1等药物代谢酶系统降解。它们的代谢常伴随电子转移产生的活性氧（ROS），导致角质形成细胞中的氧化应激积累[24, 35]。这种氧化应激激活NF-κB[36]和MAPK通路[37]，诱导IL-8[24]和TNF-α[38]等炎症细胞因子和趋化因子的产生，从而加剧炎症。因此，难以降解的外源性配体会导致持续的AhR激活，促进氧化应激和炎症反应。重要的是，并非所有外源性配体都是有害的；一些可在体内代谢的化合物（如酮康唑[25]、卢利康唑[39]和特拉尼拉斯[40]）会引发短暂且生理上可耐受的AhR激活，产生不同的生物学效应。#### 2.3.2 内源性配体内源性AhR配体是体内持续产生的低分子量化合物，在建立基础AhR信号传导中起关键作用——这里指的是通过内源性配体的持续供应维持的AhR持续激活，这对生理组织稳态至关重要[20]。这些配体的一个特点是它们来自多种来源，如色氨酸代谢、肠道和皮肤微生物群以及消化道内的化学反应[41, 42]。通过整合这些不同来源的配体，AhR成为连接器官间代谢、免疫和微生物信号的中心枢纽[41, 42]。在色氨酸代谢过程中，犬尿氨酸途径尤为突出。色氨酸通过吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO1）代谢产生犬尿氨酸、犬尿酸和3-羟基犬尿氨酸，这些物质在生理范围内激活AhR[43]。另一个主要的内源性来源是肠道微生物群介导的色氨酸代谢，肠道细菌产生吲哚、吲哚-3-乙酸和吲哚-3-醛等吲哚衍生物[44]。这些微生物群衍生的配体通过血液循环系统分布，皮肤是其主要靶器官，支持肠道来源的吲哚代谢物在皮肤中形成基础AhR活性的概念，并构成了肠道-皮肤轴的分子基础[44]。皮肤微生物群还产生内源性AhR配体，如马拉色菌产生的马拉色菌素和吲哚鲁宾[45]，它们在极低浓度下就能激活AhR[46]。此外，皮肤特有的途径涉及紫外线（特别是UVB）诱导的色氨酸光化学转化，产生6-甲酰吲哚[3,2-b]咔唑（FICZ）[46]。FICZ表现出异常高的AhR亲和力，即使在纳摩尔水平下也能强烈激活该受体[47]。通过这种多层次的配体供应网络，AhR整合了代谢、免疫和微生物信息，从而精确调节皮肤对环境刺激的反应（图3）。图3在图查看器中打开内源性AhR配体以及以AhR为中心的器官间网络。内源性AhR配体来源于多种途径——包括宿主色氨酸代谢、肠道和皮肤微生物组以及紫外线诱导的反应——这使得AhR成为整合代谢、免疫和微生物信号的中心枢纽。在犬尿氨酸途径中，吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO1）将色氨酸代谢为犬尿氨酸衍生的配体。同时，肠道微生物群从色氨酸中生成吲哚及其衍生物。这些配体在体内循环并作用于皮肤，构成了肠道-皮肤轴的分子基础。在局部，皮肤微生物组（例如产生malassezin的Malassezia物种）和紫外线诱导的色氨酸转化为6-甲酰吲哚[3,2-b]咔唑（FICZ）的过程也参与了配体的生成，从而激活AhR。2.4 治疗性AhR调节剂的概念认识到芳烃受体（AhR）信号传导的“双重性质”——它既能介导有毒的环境反应，也能发挥生理上的有益稳态功能——催生了一种新的治疗概念：治疗性芳烃受体调节剂（TAMAs）。TAMAs被定义为旨在选择性诱导有益的AhR信号传导同时避免激活有害途径的制剂[48]。历史上，煤焦油和Glyteer（一种精炼的木焦油产品）已被用作治疗AD的局部疗法，并通过激活AhR发挥抗炎作用[49, 50]。这些制剂含有多种能够结合AhR的芳香化合物，其临床效果反映了多种配体的复合调节作用。尽管这种调节是非选择性的，但由于长期临床应用，人们对其效果有了丰富的了解。作为这一概念的现代发展，tapinarof被开发为一种选择性的AhR调节剂，它是一种具有茚并苯骨架的小分子化合物[51]。tapinarof的一个显著特点是它激活AhR时不会产生过多的活性氧（ROS），这与有害的环境配体不同[52]。此外，tapinarof通过激活NRF2通路与AhR信号传导协同作用，诱导抗氧化和抗炎反应[52-54]。最近的研究表明，tapinarof能够竞争性地减轻由含有有毒配子的城市颗粒物引起的氧化应激[55]。这些发现表明，tapinarof不仅激活有益的AhR通路，还能抑制由环境污染物驱动的异常AhR信号传导，从而保护皮肤免受外源性氧化应激的伤害。在日本，一种含1% tapinarof的乳膏已被引入作为新型局部疗法，将TAMA概念转化为临床实践。3 AhR信号传导在AD发病机制中的作用3.1 AD中AhR信号传导的减弱虽然AhR在维持皮肤稳态中起着不可或缺的作用，但在AD患者中观察到其信号传导活性降低[56, 57]，这可能对疾病发病机制产生广泛影响。导致这一下降的主要因素之一是内源性AhR配体供应的破坏[57, 58]。IDO1是犬尿氨酸途径中的限速酶，已知它会被干扰素-γ诱导，而会被Th2细胞因子（特别是IL-4）抑制[58, 59]。IL-5和IL-13也表现出类似的效果[60]。因此，在AD中Th2细胞因子占主导地位的环境下，IDO1的活性受到抑制，导致色氨酸向犬尿氨酸的代谢减少。结果，产生的色氨酸衍生的内源性AhR配体不足。临床上，AD患者的血清色氨酸水平升高而犬尿氨酸水平降低[61]，这表明存在代谢异常，反映了配体供应的不足。此外，AD中常见的肠道微生物组改变导致产生吲哚衍生物的共生细菌减少[62]，进一步减少了配体的供应。这些因素的结合削弱了连接皮肤和胃肠道的器官间网络，使得AhR信号传导无法充分恢复，从而导致皮肤容易发生慢性炎症[62]（图4）。3.2 2型炎症引发的皮肤屏障功能障碍芳烃受体（AhR）在表皮生理学中的关键作用已在小鼠模型中得到明确证明。无论是生殖系中还是特定在角质形成细胞中敲除AhR的小鼠，即使在稳态条件下，其经表皮水分丢失（TEWL）也显著增加，表明皮肤屏障功能受损[63, 64]。这种表型在角质形成细胞特异性敲除模型中的存在表明，AhR直接通过角质形成细胞的内在功能调节屏障完整性，而不是通过免疫细胞介导的效应间接调节。分子分析进一步显示，AhR缺乏会导致晚期表皮分化标志物（如filaggrin (FLG)、loricrin (LOR) 和 involucrin (INV) 的表达整体下降[65]。这些蛋白质对于角质层形成和角质层稳定至关重要；它们的下调直接损害了屏障质量[18, 66, 67]。使用人类角质形成细胞的体外研究表明，tapinarof通过激活AhR增强FLG和LOR的表达，并恢复IL-4诱导的屏障损伤[49]。这种效应是由ovolo样1（OVOL1）介导的，OVOL1是一种参与分化和增殖的转录因子，也是AD的已知易感基因[68]。此外，tapinarof通过激活AhR信号传导，减轻Th2细胞因子诱导的紧密连接蛋白（包括claudin-4 (CLDN4) 和 occludin (OCLN)）的减少[69]。神经酰胺是角质层细胞间脂质层的主要成分[70]。Tapinarof在人类角质形成细胞中诱导神经酰胺相关基因的表达，包括UDP-葡萄糖神经酰胺葡萄糖基转移酶（UGCG），这是一种依赖于AhR的转录靶点[71]，从而突显了AhR对神经酰胺代谢的直接调节作用。重要的是，临床试验表明，局部使用tapinarof可以减少TEWL，证实了它改善AD患者皮肤屏障功能的能力[72]。3.3 AhR信号激活对Th2型免疫反应的影响CCL26（eotaxin-3）是一种主要的嗜酸性粒细胞趋化因子，也是人类角质形成细胞中Th2型细胞因子信号传导的关键下游介质[73]。它通过JAK–STAT通路被IL-4强烈诱导，并通过促进嗜酸性粒细胞浸润来加剧AD中的炎症[73]。使用人类角质形成细胞的体外研究表明，tapinarof通过激活AhR显著抑制IL-13诱导的CCL26表达[56]。这种效应依赖于AhR，并且可以通过抑制AhR来消除[56]。值得注意的是，tapinarof并不全面抑制JAK–STAT通路，而是通过部分抑制STAT6的磷酸化和核转位来选择性地调节IL-13依赖的信号传导[56]。tapinarof的免疫调节作用不仅限于角质形成细胞，还扩展到免疫细胞。在使用人类外周血单核细胞（PBMCs）的实验系统中，发现tapinarof以AhR依赖的方式显著减少IL-4的产生[74]，表明AhR激活直接调节免疫细胞内的Th2细胞因子产生。氧化应激是持续Th2型炎症的关键放大因素。在AD病变皮肤中，IL-4和IL-13诱导活性氧（ROS）的产生，这通过正反馈循环增强STAT6和NF-κB信号传导并维持炎症[75]。Tapinarof激活AhR的同时促进NRF2的核转位，从而上调抗氧化酶[53, 54]。这种协调反应减轻了IL-4/IL-13诱导的氧化应激，并抑制Th2相关转录程序的过度激活。AhR信号传导还调节参与Th2免疫激活的上游alarmins的表达，表明它在Th2炎症的起始阶段具有抑制作用。胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）的表达是一种由表皮产生的细胞因子，它通过树突状细胞促进Th2分化，在AD发病机制中起关键早期作用。研究表明，内源性AhR配体诱导的AhR激活可以抑制TSLP的表达[57]。最后，人们关注到了抗炎细胞因子IL-37。IL-37属于IL-1家族，通过抑制NF-κB和MAPK信号传导发挥免疫抑制作用[76]。在皮肤中，IL-37与filaggrin共同表达[77]，但在AD中两者都减少[78, 79]。据报道，tapinarof通过激活AhR恢复FLG的表达，同时增加IL-37的表达[80]，表明它抑制了由IL-1家族细胞因子（包括IL-1、IL-18和IL-36）驱动的炎症放大。3.4 AhR信号激活对瘙痒的影响在AD病变皮肤中，观察到感觉神经纤维异常延伸到表皮和浅层真皮，导致瘙痒的敏感性增强[81, 82]。在生理条件下，表皮中的神经分布受到神经生长促进因子（如神经生长因子（NGF）和神经抑制因子之间的平衡的严格调控。Semaphorin 3A（SEMA3A）是一种由角质形成细胞分泌的神经抑制因子，在维持皮肤感觉稳态中起关键作用，通过抑制过度神经侵袭[83]。然而，在AD中，SEMA3A的表达减少，同时神经纤维密度增加[83]。使用人类角质形成细胞的实验研究表明，tapinarof通过激活AhR抑制NGF的表达，从而恢复促进和抑制神经延伸的信号之间的平衡。AhR还参与环境因素与瘙痒之间的相互作用。最近的研究表明，环境污染物通过激活AhR调节与瘙痒相关的分子表达。具体来说，多环芳烃等污染物诱导的AhR激活会诱导瘙痒和炎症放大分子的表达，包括artemin和IL-33，表明这种信号传导会加剧AD的病情[84]。这些发现表明，AhR激活的作用并非总是有益的，其对瘙痒的影响高度依赖于配体的特性。相比之下，tapinarof不诱导artemin的表达[53]，而是在人类角质形成细胞中抑制IL-33的表达[85]。IL-33作为一种上皮来源的alarmin，会放大Th2型免疫反应和瘙痒[7]。总体而言，这些观察结果表明，tapinarof选择性地避免那些加剧瘙痒的AhR依赖性信号通路，同时恢复调节皮肤感觉平衡的内在机制。4 使用Tapinarof治疗AD4.1 Tapinarof的临床疗效在一项针对日本AD患者的III期试验中，1% tapinarof乳膏显示出明显的疾病状态改善[14]。具体来说，第8周时EASI-75达标率为tapinarof组40.3%，而安慰剂组为4.3%。此外，在长期扩展研究ZBB4-2中，当需要时允许进行补救治疗，并根据观察到的病例分析评估疗效，EASI-90达标率随时间逐渐提高，第16周为29%，第24周为34%，第52周为57%[17]。这种模式反映了慢性炎症环境和屏障功能障碍的逐渐改善。实际上，瘙痒在极早期（2-3天内）就得到了缓解，并且这种效果得以持续。长期来看，第16周时有35%-45%的患者瘙痒严重程度显著减轻。此外，tapinarof还改善了QOL指数（Skindex-16），涵盖了症状、情绪和功能领域[17]。重要的是，另一项临床试验报告称，tapinarof可能具有“缓解效应”，即即使在治疗停止后，治疗效果也能在一段时间内持续。在Paller等人进行的IIb期试验中，所有受试者在接受12周的tapinarof治疗后停止治疗，并进入4周的无治疗观察期。结果显示，即使在停止治疗4周后（第16周），皮肤病变和瘙痒的改善仍然显著[17]。在1% tapinarof组中，治疗结束时（第12周）EASI的平均改善率为-73%，4周后仍保持-61%的改善[86]。同样，在1% tapinarof组中，治疗结束时（第12周）AD受影响体表面积（BSA）的改善率为-48%。值得注意的是，即使在停止治疗4周后（第16周），改善率仍保持在-40%[86]。这强烈支持了tapinarof具有疾病修饰作用的假设，可能是通过恢复正常皮肤屏障和免疫环境来实现的。4.2 Tapinarof的安全性概况及不良事件的临床解读对特应性皮炎（AD）临床试验的综合性分析未发现与tapinarof相关的严重治疗相关不良事件，证实了其作为外用疗法的良好耐受性[17, 87]。尽管如此，观察到的一些不良事件（包括毛囊炎、痤疮、接触性皮炎和头痛）需要根据其发生时间、持续时间和潜在机制进行适当的临床解读，以维持治疗的连续性并优化患者满意度[17, 87]。重要的是，这些事件应在AhR信号传导的生物学框架内进行理解。与tapinarof相关的最具特征性的皮肤不良事件是毛囊炎和痤疮，它们与氯痤疮的机制特征相似，后者是由二噁英激活AhR引起的[23]。最近的研究发现，在皮脂腺导管开口处存在富含亮氨酸的免疫球蛋白重复序列1（LRIG1）阳性的皮脂腺前体细胞，这类细胞具有高水平的AhR表达和对AhR激活的敏感性[88]。在这些细胞中，AhR激活抑制皮脂分化，同时促进表皮分化，导致毛囊漏斗部的角化增强[89, 90]。这种分化偏向被认为是毛囊炎、痤疮以及偶尔出现的粉刺的临床发病机制[89, 90]。然而，与tapinarof相关的毛囊炎/痤疮在病理上与氯痤疮不同。氯痤疮是由化学性质稳定、代谢缓慢的外源性配体（如二噁英）持续过度激活AhR引起的，导致CYP1A1显著诱导、持续产生的活性氧以及慢性氧化应激驱动的炎症，并伴有色素沉着和纤维化瘢痕形成[23]。相比之下，与tapinarof相关的皮疹是由短暂的AhR激活引起的可逆分化偏向。Tapinarof通过非经典AhR信号传导和NRF2激活调节表皮和毛囊分化过程，同时维持抗氧化环境，而不会引起过度氧化应激[52]。临床上，这些反应表现为轻微炎症、轻微色素沉着，并且不会留下瘢痕。与此一致的是，临床试验中的大多数病例均为轻度至中度，通过持续治疗或临时调整剂量后得到缓解，且不会导致治疗后色素沉着或瘢痕形成[17, 87]（图5）。图5：与tapinarof相关的毛囊炎/痤疮与氯痤疮的比较病理生理学。与tapinarof相关的毛囊炎/痤疮与氯痤疮在机制启动上具有相似性：AhR在富含亮氨酸的免疫球蛋白重复序列1（LRIG1）阳性的皮脂腺前体细胞中的激活驱动了毛囊漏斗部的角化。然而，随后的病理生理过程有显著差异。氯痤疮是由二噁英持续激活AhR引起的，导致持续的活性氧（ROS）生成、氧化炎症和纤维化瘢痕形成。相比之下，tapinarof引起的变化是由短暂的AhR激活引起的可逆分化偏向。关键在于，tapinarof同时激活NRF2通路，维持抗氧化环境，抑制氧化应激并发挥抗炎作用，这使其不同于二噁英的毒性。虽然皮疹可能出现在应用部位和非应用部位，但大多数病例都是可逆的，不需要永久停药[91]。在临床实践中，通过调整应用频率或暂时中断治疗，通常可以继续使用tapinarof，这支持了这些反应是时间依赖性和可逆的生物学变化的观点[91]。接触性皮炎是另一种报告的不良事件，通常起病延迟且病程可逆。在大多数情况下，通过暂时停药、调整应用频率或同时使用外用皮质类固醇，症状可以得到改善，从而使大多数患者能够继续使用tapinarof[91]。确诊的过敏性接触性皮炎较为罕见[92]，尽管tapinarof可能通过免疫调节引发类似皮炎的反应，但需要进一步研究来明确其潜在机制。头痛也是报告过的不良反应之一，通常在治疗开始后不久出现（中位发病时间为2天），持续时间较短（中位3天），并且在大多数情况下会自发缓解[17]。鉴于tapinarof的皮肤吸收量极少且全身暴露水平低，药物动力学介导的全身机制被认为不太可能，尽管这一点尚未完全阐明[17]。总之，tapinarof的安全性特征主要是可逆的不良事件，可以解释为与AhR激活相关的生理调节过程的延伸。通过适当的患者教育和知情的临床管理，tapinarof是一种能够实现高治疗连续性和长期安全性的外用治疗选择。4.3 Tapinarof与现有治疗方法的联合使用临床试验和实际应用证据表明，虽然tapinarof在治疗开始后能改善症状，但其治疗效果通常在大约16周的时间内逐渐增强[17]。这种时间模式可能反映了tapinarof主要通过AhR介导的皮肤屏障功能和免疫调节来改善疾病病理，而不仅仅是作为快速抗炎剂发挥作用。因此，当需要早期缓解AD时，与现有的系统或外用药物联合使用比单独使用tapinarof更为合理。IL-24是一种由角质形成细胞产生的细胞因子，已被认为是这种逐渐出现临床益处的关键因素。IL-24由Th2细胞因子（如IL-4和IL-13）诱导，并通过IL-20受体复合体激活JAK–STAT通路，抑制终末分化相关基因（包括FLG和LOR）的表达[93, 94]。Tapinarof具有双重生物学效应：它通过AhR激活强烈诱导FLG和LOR的表达，同时以AhR依赖的方式诱导IL-24的产生[95]。因此，在以持续Th2炎症为特征的早期治疗阶段，IL-24–JAK–STAT轴部分抵消了tapinarof的治疗效果，导致临床反应是渐进性的而非即时的。在这种情况下，与生物制剂或JAK抑制剂的联合使用尤为重要。生物制剂可以抑制IL-4和IL-13的活性，从而减少IL-24的诱导。与此同时，JAK抑制剂不仅抑制IL-4和IL-13驱动的IL-24产生，还直接阻断IL-24激活的JAK–STAT3信号传导[95]。通过这些互补机制，JAK抑制剂有望减轻IL-24介导的抑制作用，限制tapinarof的益处，尤其是其对皮肤屏障修复的贡献。实际上，尽管口服JAK抑制剂（如baricitinib）和外用JAK抑制剂（如delgocitinib）单独使用可以增强FLG和LOR的表达[95]，但在体外研究中显示，它们与tapinarof联合使用可以协同增强FLG和LOR的恢复[95]（图6）。图6：IL-24在AD联合治疗中的作用。IL-24由Th2细胞因子（IL-4/IL-13）诱导，通过JAK–STAT通路抑制皮肤屏障蛋白（包括filaggrin（FLG）和loricrin（LOR）的表达。这一机制解释了tapinarof的渐进性临床反应。Tapinarof具有双重效应：它通过AhR上调FLG和LOR的表达，同时诱导IL-24的产生。因此，在早期Th2炎症环境中，IL-24–JAK–STAT轴部分抵消了tapinarof的治疗作用。联合治疗通过抑制Th2细胞因子来缓解这一矛盾；生物制剂减弱IL-24的诱导，而JAK抑制剂则同时阻断IL-4和IL-13驱动的IL-24产生及其下游的IL-24信号传导。因此，这些药物互补地减轻了tapinarof引起的IL-24表达，加速皮肤屏障的修复。关于与外用皮质类固醇（TCS）的联合使用，在缓解诱导阶段短期联合使用可能是合理的，因为TCS可以提供即时的抗炎效果，以补偿tapinarof疗效的渐进性。从机制上讲，TCS已被证明可以抑制正常人表皮角质形成细胞中由tapinarof诱导的IL-24表达[95]，这可能部分减轻IL-24对屏障修复的抑制作用。此外，与tapinarof联合使用可能减少TCS的剂量，从而降低TCS相关不良事件的风险。然而，TCS也被证明可以抑制tapinarof诱导的FLG和LOR表达上调[95]，表明在维持缓解阶段继续联合使用TCS可能不是必需的，甚至可能减弱tapinarol的屏障修复效果。因此，TCS与tapinarol的联合使用最好视为缓解诱导阶段的短期辅助手段，而不是长期维持策略的组成部分。除了药物外，将tapinarof与光疗结合使用的潜力也值得考虑。UVB照射促进色氨酸光化学转化为FICZ，这是一种高亲和力的内源性AhR配体，从而增强皮肤中的AhR激活。这一机制表明NB-UVB光疗可能与tapinarol协同作用，增强AhR介导的抗炎和屏障修复效果。与此假设一致，最近的一项临床报告显示，tapinarof与NB-UVB的联合治疗对传统疗法无效的中度至重度AD患者有效[96]。然而，需要注意的是，FICZ作为一种强效的AhR激活剂，也可能诱导IL-24的表达，可能以类似上述方式抵消tapinarol的屏障修复效果。在这种情况下，同时使用生物制剂、JAK抑制剂或TCS可能有助于减轻IL-24介导的抑制作用，从而优化tapinarol–光疗联合治疗的效果。5 结论在特应性皮炎（AD）中，芳烃受体（AhR）越来越被认为是一个整合皮肤稳态和免疫反应的分子枢纽，超出了其作为环境传感器的传统角色。通过将AhR信号传导导向生理上有利的途径，tapinarol发挥多方面的治疗效果。临床上，非甾体外用疗法特别有助于解决长期使用皮质类固醇的局限性，包括局部不良反应和由于对类固醇的恐惧而导致的依从性降低。此外，tapinarof被认为在治疗停止后仍能保持疗效（即缓解效应），扩展了外用治疗的概念。尽管系统疗法已经改变了AD的管理方式，但为了实现持久缓解，还需要通过外用干预来控制全身炎症并优化皮肤免疫环境。在这方面，针对AhR的疗法有望将AD治疗从症状抑制转向疾病的生理修复。未来，通过积累实际应用中的证据（包括治疗反应的生物标志物、优化的联合和维持方案、长期安全性数据以及与内源性AhR配体和微生物组的相互作用），预计治疗策略将进一步优化。