SPR-206

近年来，多重耐药细菌的涌现已成为全球公共卫生的重大威胁。根据世界卫生组织发布的《2024年细菌优先病原体清单》，分枝杆菌和革兰氏阴性菌被列为最严峻的健康风险，特别是利福平耐药结核分枝杆菌和碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌等病原体。这些顽固病原体共同的特征是拥有复杂的细胞膜结构，能够阻止大多数抗生素的渗透，形成重要的治疗屏障。 在这一背景下，靶向细菌细胞膜的抗生素策略重新受到重视。与需要穿越细胞膜并在胞内累积的传统抗生素不同，作用于细胞膜的药物可直接从外部发挥作用，规避了药物进入和外排泵抵抗机制的挑战。更重要的是，细菌细胞膜中含有许多独特的非蛋白质靶点（如脂多糖和异戊二烯化肽聚糖前体），这些靶点由于不直接由基因组编码，细菌难以通过突变快速产生耐药性，从而降低了交叉耐药风险。 近日，荷兰乌得勒支大学MarkusWeingarth团队在《Nature Reviews Microbiolology》期刊上发表了一篇题目为：Bacterial cell envelope-targeting antibiotics的综述文章，系统回顾了近年来针对细菌细胞膜的新型抗生素研发进展，涵盖了从革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌到分枝杆菌的不同靶向策略，为这一仍处于临床开发初期的关键治疗领域提供了重要见解。 革兰氏阳性菌细胞膜：经典靶点的新突破 革兰氏阳性菌的包膜由厚厚的肽聚糖层和一层细胞质膜构成。其肽聚糖合成前体，特别是脂质II，是众多高效抗生素的经典靶点。 糖肽类的进化：以万古霉素为代表的糖肽类抗生素，通过结合脂质II末端的D-Ala-D-Ala来发挥作用。为应对耐药性（如VRE将末端改为D-Ala-D-Lac），研究人员开发了脂化糖肽类似物，如EVG7。通过在万古霉素分子上连接一个脂质尾，EVG7不仅能更好地锚定在细胞膜上，增强药效，还能有效结合D-Ala-D-Lac变体，从而克服耐药。 超分子机制的兴起：近年来发现的Teixobactin和Clovibactin等新型抗生素，采用了革命性的“超分子”杀菌机制。它们不像传统药物那样与靶点“一对一”结合，而是在膜表面自组装成稳定的纤维或“地毯”，将多个脂质II分子像捕获在“蜘蛛网”中一样牢牢困住。这种机制极大地降低了药物从靶点上脱落的速率，实现了“准永久性”结合，使得耐药性极难产生（Clovibactin的耐药频率低至约10-10）。 膜脂质的精准靶向：达托霉素是治疗严重革兰氏阳性菌感染的“最后防线”药物。它是一种钙依赖性脂肽，能特异性识别并结合细胞膜中的磷脂酰甘油。研究表明，达托霉素对其靶点的立体化学构型具有高度精确的选择性，这确保了其对细菌的高效杀伤和对人体细胞的低毒性。 图1：细菌细胞包膜结构 图2：作为抗生素靶点的革兰氏阳性菌包膜 革兰氏阴性菌细胞膜：攻克“坚固堡垒” 革兰氏阴性菌拥有更复杂的包膜结构，包括内膜、薄层肽聚糖和一道由脂多糖（LPS）构成的不对称外膜。这层外膜是许多抗生素无法穿透的强大屏障。 直接攻击LPS：多粘菌素类（如粘菌素）能直接与LPS的脂质A部分结合，破坏外膜完整性，是治疗多重耐药革兰氏阴性菌的“最后手段”药物。为克服其肾毒性和日益严重的耐药性（如MCR基因），研究人员开发了Macaocin等新型类似物，并对现有多粘菌素进行结构优化，产生了数个进入临床试验的候选药物（如SPR206,QPX9003,MRX-8），旨在改善其安全性。 破坏LPS的合成与运输：这是当前研究的热点。通过抑制LPS的合成（如靶向LpxC,LpxH,MsbA）或运输（靶向Lpt系统），可以从根源上瓦解这层屏障。 Zosurabalpin：一种新型大环肽，能结合LptB2FGC转运体，将LPS“困”在转运蛋白内部，从而阻断其向外的输送，导致细菌死亡。 Murepavadin和Thanatin：分别靶向LptD和LptA蛋白，破坏LPS穿越周质空间的转运桥。 抑制外膜蛋白组装：外膜蛋白的正确折叠和插入需要BAM复合物的参与。Darobactin和Dynobactin等肽类抗生素能模拟β-链结构，与BAM复合物的核心蛋白BamA结合，从而“卡住”其功能，抑制外膜蛋白的生成，削弱细菌。 图3：作为抗生素靶点的革兰氏阴性菌包膜 分枝杆菌细胞膜：穿透“蜡质盔甲” 分枝杆菌（如结核分枝杆菌）的包膜是所有细菌中最坚固的之一，其特点是含有由超长链分枝菌酸构成的分枝菌酸外膜（MOM），通透性极低。 靶向阿拉伯半乳聚糖合成：阿拉伯半乳聚糖是连接肽聚糖和分枝菌酸的关键多糖。 DprE1抑制剂：DprE1酶是合成关键前体DPA所必需的。BTZ-043和Macozinone(PBTZ169)等抑制剂能高效抑制此酶，已进入临床试验阶段，展现出强大的杀菌活性。 乙胺丁醇：这一经典老药能抑制阿拉伯糖基转移酶（EmbA,EmbB,EmbC），阻断阿拉伯糖链的聚合。 抑制分枝菌酸转运：MmpL3转运蛋白负责将分枝菌酸前体TMM翻运至膜外。SQ109等抑制剂通过阻断MmpL3的质子传导通道，使其失去动力，从而抑制细胞壁的构建。MmpL3是目前抗结核药物研发的一个热门靶点。 图4：作为抗生素靶点的分枝杆菌包膜 结论与展望 本综述系统性地阐明，靶向细菌细胞包膜是一种极具前景的抗耐药菌策略。其核心优势在于： 1.可及性：靶点位于细胞外部或膜上，无需穿越复杂的渗透屏障。 2.低耐药性：针对非蛋白性靶点（如脂质II、LPS、膜脂）的药物，细菌难以通过简单突变产生耐药。 3.机制新颖：许多新发现的化合物作用机制独特（如超分子组装），大大拓展了抗菌药物的作用范式。 未来的发展依赖于多学科的融合：利用人工智能和生物信息学挖掘新化合物；通过冷冻电镜和固态核磁共振等技术在近天然环境下解析药物与膜靶点的相互作用；并基于对包膜物理化学性质的深刻理解，制定类似“eNTRy规则”的设计原则，以理性设计出能有效穿透（如分枝杆菌包膜）并在菌内累积的新药。 总之，细菌细胞包膜仍是一个远未充分开发的“宝库”。对其持续深入的探索，必将为人类对抗日益严峻的抗生素耐药性危机提供一系列全新的、强有力的武器。 「BioMed科技」关注生物医药×化学材料交叉前沿研究进展！交流、合作，请添加杨主编微信！ 原文链接： https://doi.org/10.1038/s41579-025-01247-x 来源：BioMed科技声明：仅代表作者个人观点，作者水平有限，如有不科学之处，请在下方留言指正！

氨基观察-创新药组原创出品 作者 | 武月 人类历史上，抗生素的应用，不仅挽救了无数人的生命，还把人类平均寿命提高了十年以上。 但挑战仍然存在。大规模的使用，随之而来的耐药性问题愈发严重。WHO已经发出警告： 到2050年，每年可能约有1000万人死于抗生素耐药，这将超过癌症的死亡人数。 我们需要升级武器库，虽然这并不容易。受限于“难度开发大、使用受限并且更新迭代较快”等因素，抗生素研发队伍日渐缩小。 但，总有人挺身而出。例如，云顶新耀的抗生素布局，不断迎好消息。 在美国时间10月16日-20日召开的美国感染性疾病周（IDWeek）上，依拉环素（依嘉®）公布了多项最新研究结果，论证了疗效、安全性等综合实力的强劲。 而11月17日，由国家卫生健康委抗菌药物临床应用与耐药评价专家委员会发起并主办的“依拉环素临床应用综合评价项目”终期报告发布，更是进一步为其在临床应用中，提供了更扎实的循证医学基础。 积极研究结果的持续公布，预示着云顶新耀在解决抗生素耐药问题方面，将扮演起关键先生的角色。 / 01 / 依拉环素价值愈发凸显 作为全球首个新型全合成含氟四环素类抗菌药，依拉环素被视为新一代超级细菌克星。 核心原因在于，基于分子设计的独特优势，依拉环素药效全面提升，具备抗菌谱广、抗菌活性更强、组织浓度更高、安全性更好等综合优势。 去年，依拉环素被美国传染病学会、欧洲临床微生物学和传染病学会等多个国内外权威指南推荐，用于包括碳青霉烯类耐药在内的多重耐药菌感染的治疗方案。 今年，WHO更新了“医学上重要的抗微生物药物”清单，将氟环素单独归类为新的抗菌药物类别，而依拉环素为该类中唯一药物。 此次在IDWeek公布的体外研究结果，则进一步证明了，其作为全球首个且唯一的全新一类的抗菌药物—氟环素类，抗菌谱广、抗菌活性强的特点。 具体来看，一项研究结果显示，依拉环素体外对碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌的高度敏感性，支持在临床微生物实验室中使用MTS和纸片扩散法检测依拉环素的药物敏感性结果一致性和稳定性。 另一项研究结果显示，自2018年获FDA批准以来，无论地理区域或感染部位如何，依拉环素对所检测的临床相关病原菌都持续保持较高的敏感性，依拉环素在海外上市5年来稳定的体外抗菌活性支持其治疗由革兰阴性和革兰阳性菌引起的复杂性腹腔感染。 抗生素的使用，依赖于真实世界的数据提供更多的循证证据。积极研究成果越多，也意味着依拉环素的临床地位越稳固。IDWeek上公布的结果如此，“依拉环素临床应用综合评价项目”终期报告的发布更是这样。 正如上文提及，该项目由国家卫生健康委抗菌药物临床应用与耐药评价专家委员会发起，目的在于“为国家制定相关政策提供数据支持，更好地服务于患者”，规格极高。并且，纳入了3369例患者病例，囊括ICU、血液科、移植科、呼吸科、急诊科及感染科等，患者数量规模大且科室全面，具备临床参考价值。 “依拉环素临床应用综合评价项目”终期报告，透露出两大积极信息。 第一，显示出良好耐受性的同时，治疗效果一如既往优秀。依拉环素治疗3天时的整体有效率为91.1%，治疗结束时整体有效率为90.1%，患者平均3.2天退热。这份终期报告的发布，相当于告诉临床医生，依拉环素是值得信赖的。 第二，依拉环素潜在临床应用场景广泛。依拉环素的高效，建立在多科室、多耐药菌的基础上：在ICU、血液科、移植科、呼吸科等多个科室均能发挥威力，对碳青霉烯耐药的鲍曼不动杆菌（CRAB）、肺炎克雷伯菌等多种病原体都有极佳的效果，进一步凸显了临床价值。 要知道，上述耐药菌相当棘手。例如，CRAB被视为21世纪最具挑战性公共卫生问题之一，排在WHO最新发布的细菌重点病原体清单关键优先级首位。 作为院内感染的头号病原菌，CRAB大多是广泛耐药株，可供选择的抗菌药物很少，临床研究显示多黏菌素及替加环素单药治疗失败率均较高。而敏感性数据显示，依拉环素针对鲍曼不动杆菌达95.5%，因此能为临床治疗带来新的选择和希望。 另外，其针对肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌和金黄色葡萄球菌等，敏感率也分别达95.5%、92.5%、72.1%和80.0%（根据ChinaCAST折点）。 突出的临床价值，也让依拉环素上市之后，得到越来越多临床医生的认可。 图片来源：天风证券研究所 / 02 / “三剑客”版图浮现 在抗感染领域，云顶新耀布局深入： 除了依拉环素，还包括头孢吡肟-他尼硼巴坦、EVER206等高价值管线。 其中，头孢吡肟-他尼硼巴坦是同类最佳β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂（BL/BLI），预计2025年递交上市申请，成为抗感染领域的另一把“尖刀”。 80%的超级细菌耐药的原因是，细菌产生了β-内酰胺酶。这种酶可以水解掉碳青霉烯类药物中的β-内酰胺环，使药物失去抗菌活性，临床上最棘手的是丝氨酸酶和金属酶。尤其金属酶，能有效水解除单环类抗菌药物以外的几乎所有β-内酰胺类抗生素，含金属酶的细菌常被称为“超级细菌”，给临床带来严重威胁。 基于耐药机制，头孢+酶抑制剂联用，是耐药菌感染治疗武器库中重要的一派，对某些β-内酰胺酶所致的耐药菌株有明显抑制作用。 但现有药物的局限性也很明显，一是覆盖范围有限，二是近年来国内金属酶型的耐药细菌检出率有所增加。这也意味着，要应对日益严峻的抗生素耐药问题，我们还需要不断升级武器，新型的β-内酰胺酶抑制剂也在不断开发之中。 头孢吡肟-他尼硼巴坦的核心看点，是对丝氨酸和金属-β-内酰胺酶均具有强效选择性抑制活性。 根据III期临床研究，头孢吡肟-他尼硼巴坦对比了其与美罗培南治疗复杂性尿路感染（包括急性肾盂肾炎）成年患者的疗效和安全性。结果显示，在微生物学意向治疗人群中，头孢吡肟/他尼硼巴坦在疗效判定访视（第19-23天）的微生物学和临床复合成功率的主要疗效终点上优于美罗培南。 除此之外，由于头孢吡肟-他尼硼巴坦能够覆盖依拉环素未能覆盖的铜绿假单胞菌，因此它与依拉环素联手，能够做到抗菌谱的全覆盖，进一步增强云顶在抗感染领域的竞争力。 而EVER206作为一种新型的多黏菌素类抗生素，有望解决老多黏菌素最大的痛点：潜在的肾毒性问题。 国内I期研究顶线数据显示，所有给药剂量在健康受试者中的安全性和耐受性良好，试验中未观察到急性肾损伤，未发现新的安全性信号。 这也意味着，EVER206后续的推进，有望更加顺利。 / 03 / 关键先生兑现商业价值 云顶新耀在抗生素领域的布局思路清晰。 首先，这是一个临床需求远未得到满足的领域。正如上文提及，抗生素耐药早就被WHO列为21世纪人类面临的主要公共卫生威胁之一。WHO确定每年11月18日为“世界提高抗微生物药物耐药性认识周”。 其次，云顶新耀的布局针对性强。 目前，临床应用最广泛的抗生素分为三类：替加环素、头孢他啶-阿维巴坦和多黏菌素。过去，“三剑客”在对抗感染方面，发挥了重要作用，但也都有各自的短板，因此需要升级。 云顶新耀正是基于这一逻辑，布局了依拉环素、头孢吡肟-他尼硼巴坦、EVER206，目的在于互补、迭代原有的“三剑客”，成为抗感染“新三剑客”。 接下来，我们将看到，在解决日益严重的抗生素耐药性问题上，云顶新耀将体现其价值所在。当然，这也将为云顶新耀带来合理的商业价值回报。 临床需求迫切，抗生素市场规模并不小。据摩熵医药数据库显示，系统用抗感染药物在2023年全国院内市场的销售额超1000亿元。 依拉环素、头孢吡肟-他尼硼巴坦、EVER206所在的细分领域，由于应用场景广泛，因此往往能够诞生大单品。例如，在头孢菌素类中，头孢哌酮+舒巴坦是佼佼者，2023年原研药销售额达到71亿元。由此，这也凸显了头孢吡肟-他尼硼巴坦后续潜在的高预期。 事实上，云顶新耀抗生素布局的价值，已经在依拉环素的市场表现中有所体现。自2023年7月份商业化至今年中报，依拉环素的销售额已经达到了2.33亿元。 并且，随着临床价值逐步受到认可，依拉环素的放量速度在加快。今年上半年，依拉环素惠及的患者增加了300%。 根据云顶新耀预测，依拉环素的销售峰值将达15亿元。随着更多真实世界研究的发布，以及云顶新耀的商业化运作，如加深核心市场覆盖、加速CSO模式拓宽渠道，依拉环素势必将进一步放量，加速成为公司一款大单品。 / 04 / 总结 上世纪50年代，默沙东时任CEO乔治·W·默克说过一段制药界广为流传的话：“我们应当永远铭记，药物是为了人类而生产，而不是为了追求利润而制造。只要我们坚守这一信念，利润必将随之而来。” 云顶新耀抗生素的布局，正是这一理念的诠释。实际上，云顶新耀整个公司的运营思路，也是如此。 依拉环素等新型抗生素进展不断的同时，核心产品耐赋康获得医保局“点名”肯定，证明了监管对耐赋康机制真创新的认可，以及对其能够填补临床空白、满足国内患者迫切需求的认可。 在监管的肯定下，耐赋康的放量逻辑愈发清晰，即以更高的可负担性，惠及更多患者，加速迈向50亿销售峰值，并助力公司达成100亿的目标。 图片来源：云顶新耀官网 处处为患者考虑，云顶新耀价值也不断增厚，这在公司的股价层面展露无疑。截至目前，云顶新耀以年内超80%的涨幅，领涨港股18A板块。 当然，无论是爆发在即的耐赋康，还是依拉环素等新型抗生素，以及mRNA管线及自免BTK抑制剂等在研管线，从云顶新耀基于愿景构筑的产品管线潜力来看，这才只是开始。 究其根源，一家药企能走多远的，在于其能否在变化莫测的市场环境中，始终保持初心，以患者需求为创新导向，不断提供高质量的产品和服务。对于云顶新耀这样的药企来说，它们已经在路上，正以坚实的步伐，迈向更辉煌的未来。 这，也将是中国创新药产业的未来。 PS：欢迎扫描下方二维码，添加氨基君微信号交流。