Teprotumumab-TRBW

转载自：医学界内分泌频道 2024 CDS大会上，中国医科大学附属第一医院的单忠艳教授主持《甲状腺眼病治疗新进展》专题会，引起参会的内分泌专家们广泛关注。其中，信达生物即将上市的替妥尤单抗注射液吸睛无数，作为内分泌医生手中治疗甲状腺眼病的有力“武器”，有望开启中国甲状腺眼病治疗的新纪元。现特邀单忠艳教授，在CDS现场独家分享国产替妥尤单抗研发之路以及治疗甲状腺眼病的背后故事。 甲状腺眼病是与甲状腺疾病（主要是Graves病）密切相关的一种器官特异自身免疫性疾病[1]，其发生率占Graves病的25%~40%，总的患病率为0.09%~0.3%[2]。甲状腺眼病临床表现有眼睑退缩、眼球突出、眼球活动障碍，斜视，暴露性角膜病变和视神经病变等，患者往往感觉眼睛胀痛、眼睑红肿，畏光流泪，视力下降，复视（看东西重影），对患者的容颜和生活质量带来严重影响，甚至带来就业，婚姻，心理状况的改变。 甲状腺眼病病理特征是以眼球后及眶周组织浸润性病变为主。这种病变包括眼眶成纤维细胞（OF）、脂肪细胞增多，大量淋巴细胞浸润，糖胺聚糖，尤其透明质酸合成增多，后期会出现纤维化，进而导致水肿和眼眶容积增加，眼球突出以及相应的眼眶炎症表现、视神经的压迫症状[3]。 从发病机制来看，胰岛素样生长因子1受体（IGF-1R）起到关键的致病作用。IGF-1R表达在甲状腺眼病患者的眼眶成纤维细胞、B细胞和T细胞，并和促甲状腺激素受体（TSHR）形成IGF-1R/TSHR后通路串扰。如果激活这个通路，就会刺激成纤维细胞活化，进而增殖分化成肌成纤维细胞和脂肪细胞，导致组织重塑[3]。 替妥尤单抗是针对IGF-1R的单克隆抗体，其作用机制主要是[3，4]：1、通过特异性结合IGF-1R，阻断IGF-1与IGF-1R的结合，从而抑制IGF-1介导的信号传导，抑制成纤维细胞的增殖，以及向脂肪细胞和肌成纤维细胞的分化；2、同时抑制CD4+ T细胞募集至眼眶，减少炎性细胞因子的分泌和减少透明质酸和其他糖胺聚糖的合成，降低炎症和免疫反应，降低眼眶组织的增生和肌肉的纤维化，从而改善甲状腺眼病患者突眼、眼球运动障碍、复视和眼部充血水肿等症状和体征。替妥尤单抗已经在2020年1月获得美国FDA批准上市，成为全球首个也是当前唯一一款治疗甲状腺眼病的靶向生物药。 目前，中重度活动期甲状腺眼病一线治疗方案是糖皮质激素静脉冲击治疗，激素冲击治疗对改善眼眶炎症表现有较好的作用，但是存在突眼改善不理想以及激素相关全身副作用等问题。做为临床医生，面对甲状腺眼病，我们手中缺乏强有力的内科治疗“武器”，最后患者不得不去做手术。信达生物自主研发的替妥尤单抗注射液上市后，为甲状腺眼病患者提供了一种全新的治疗选择，和传统的糖皮质激素冲击治疗相比，替妥尤单抗的优势是让患者即消除眼部炎症，又让眼球回落，改善突眼和斜视，某种程度上说可以取代眼科医生的手术刀。 国内在替妥尤单抗方面的研发速度非常令人震惊。相较于海外的替妥尤单抗，信达生物的替妥尤单抗注射液做了很好的剂型改良，我们团队参与了信达生物替妥尤单抗在国内的II和III期研究，结果令人兴奋。III期研究（RESTORE-1研究）共纳入82例患者，按照2:1随机分配到替妥尤单抗组和安慰剂组。治疗时间为24周。 首先，我们看主要研究终点，第24周时研究眼的眼球突出应答率（即研究眼的眼球突出较基线减少≥2mm，且不伴有对侧眼眼球突出增加≥2mm的受试者百分比）。结果显示替妥尤单抗组眼球突出应答率85.8%显著高于安慰剂组3.8%，这种差异具有统计学意义，非常明显；具体来看眼球突出度的变化，替妥尤单抗组眼球突出度较基线回落2.85mm，而安慰剂组研究眼的眼球回落0.02mm（P<0.0001），可以说没变化。很显然，替妥尤单抗组明显改善了患者突眼度。 第二，我们看复视的变化。合并II、III期研究复视数据，治疗24周时，替妥尤单抗组较安慰剂组复视显著改善。 第三，我们再来看甲状腺眼病临床活动评分（CAS）的变化，第24周时，替妥尤单抗组研究眼的CAS值达到0或1分的受试者百分比为83.5%，而安慰剂组为16.6%（P<0.0001），替妥尤单抗组均显著高于安慰剂组。 最后，我们综合分析眼球总应答率。眼球总应答包括了眼球突出回落2mm同时CAS下降大于等于2分。第24周时，替妥尤单抗组研究眼的眼球总应答率为80.2%，而安慰剂组只有3.6%；这种差异非常显著（P<0.001）。 综合以上研究结果替妥尤单抗能够显著改善甲状腺眼病患者的眼球突出度，疾病活动程度和生活质量，且研究治疗期间，整体安全性良好。 信达生物的替妥尤单抗注射液新药上市申请今年5月已被国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）受理，并纳入优先审评，是中国首个申报上市的IGF-1R单克隆抗体，预计2025年3月获批上市。作为具有创新作用机制的生物药，有望填补国内甲状腺眼病治疗领域60年来无新药可用的空白，满足国内甲状腺眼病治疗的临床需求，为中国甲状腺眼病患者带来有效，安全，可及的治疗手段，可能改变未来甲状腺眼病的治疗策略和临床实践。 我也看到2022年ATA和ETA联合发布了甲状腺眼病管理的专家共识，将替妥尤单抗推荐为伴有显著突眼和复视的中重度甲状腺眼病患者的首选治疗[5]，这也充分肯定了替妥尤单抗在改善突眼和复视方面的显著疗效。 国内的临床研究结果非常令人满意，作为临床医生我非常期待替妥尤单抗在国内尽快上市，服务于临床，相比国外的药物能有更好的价格优势，造福更广大的甲状腺眼病患者。 专家简介 单忠艳 内分泌与代谢病科主任医师 主任医师、教授、博士/硕士研究生导师 中国医科大学附属第一医院内分泌代谢病科主任 国家卫生健康委共建甲状腺疾病诊治重点实验室主任 中华医学会内分泌学分会副主任委员、甲状腺学组组长 中国内分泌代谢病医师协会副会长 辽宁省医学会内分泌学分会前任主任委员 主要研究方向为甲状腺疾病、代谢综合征。主持课题20余项包括国家科技支撑计划课题、国家自然科学基金联合基金重点项目和面上项目等 参考文献： [1].Rashad, R.; Pinto, R.; Li, E.; Sohrab, M.; Distefano, A.G. Thyroid Eye Disease. Life 2022, 12, 2084. [2].Bartalena L, Gallo D, Tanda ML, Kahaly GJ. Thyroid Eye Disease: Epidemiology, Natural History, and Risk Factors. Ophthalmic Plast Reconstr Surg. 2023 Dec 1;39(6S):S2-S8.  [3].Lanzolla G, Marinò M, Menconi F. Graves disease: latest understanding of pathogenesis and treatment options. Nat Rev Endocrinol. 2024 Nov;20(11):647-660. doi: 10.1038/s41574-024-01016-5. Epub 2024 Jul 22. PMID: 39039206. [4].Ugradar S, Malkhasyan E, Douglas RS. Teprotumumab for the treatment of Thyroid eye disease. Endocr Rev. 2024 Jun 5:bnae018. doi: 10.1210/endrev/bnae018. Epub ahead of print. PMID: 38838219. [5].Burch HB, Perros P, Bednarczuk T, Cooper DS, Dolman PJ, Leung AM, Mombaerts I, Salvi M, Stan MN. Management of thyroid eye disease: a Consensus Statement by the American Thyroid Association and the European Thyroid Association. Eur Thyroid J. 2022 Dec 8;11(6):e220189. doi: 10.1530/ETJ-22-0189. PMID: 36479875; PMCID: PMC9727317. 本文旨在为医疗卫生专业人士传递更多医学信息，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，信达不推荐任何未获批的药品/适应症使用。

点击蓝字 关注我们 本周，热点不少。首先是审评审批方面，很值得关注的有两个，辉瑞PARP抑制剂癌症新药在中国获批；另一个就是迪哲医药舒沃替尼美国申报上市，治疗肺癌；其次是研发方面，多个药取得重要进展，值得一提的就是，恒瑞医药HER3 ADC进入Ⅲ期阶段；最后是交易及投融资方面，维立志博就三特异性抗体新药达成授权合作，总交易额超6亿美元。 本期盘点包括审评审批、研发和交易及投融资三大板块，统计时间为11.4-11.8，包含25条信息。  审评审批 NMPA 上市 批准 1、11月5日，NMPA官网显示，BMS的PD-1单抗纳武利尤单抗（商品名：欧狄沃）新适应症获批，用于联合顺铂和吉西他滨一线治疗不可切除或转移性尿路上皮癌成人患者。该药成为中国首个且目前唯一获批用于晚期尿路上皮癌一线治疗的免疫疗法，并且是目前唯一适应症同时覆盖尿路上皮癌早期辅助治疗和晚期一线治疗的PD-1抑制剂。 2、11月5日，NMPA官网显示，华东医药的HDM3001获批上市，成为首款上市的国产乌司奴单抗生物类似药。乌司奴单抗是一款靶向IL-12和IL-23共有的p40亚基的单抗，原研公司为强生，2017年11月，国内获批上市，商品名为喜达诺。目前，全球已有6款乌司奴单抗生物类似药获批上市，分别来自安进、三星生物、Alvotech、Celltrion、Formycon和Dong-A Pharma。 3、11月5日，NMPA官网显示，辉瑞的甲苯磺酸他拉唑帕利胶囊（talazoparib）获批上市。他拉唑帕利属于一种PARP抑制剂，最早由BioMarin开发，2015年Medivation从BioMarin收购了该药，此前，国内已有奥拉帕利（阿斯利康）、氟唑帕利（恒瑞）、尼拉帕利（GSK/再鼎）、帕米帕利（百济）这4款PARP抑制剂获批上市。 4、11月5日，NMPA官网显示，安进和CSL Vifor共同开发的阿伐可泮胶囊（avacopan）获批上市，推测用于治疗抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）相关血管炎（AAV）。阿伐可泮是一种补体5a受体（C5aR）拮抗剂，可抑制C5aR和过敏毒素C5a之间的相互作用。 5、11月5日，NMPA官网显示，阿斯利康的马来酸阿可替尼片（acalabrutinib maleate片）获批上市。阿可替尼是一款布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，该产品的胶囊剂型此前已经在中国获批，本次是片剂剂型首次在中国获批上市。 6、11月5日，NMPA官网显示，倍而达1类新药甲磺酸瑞齐替尼胶囊新适应症获批，预测为一线治疗非小细胞肺癌。瑞齐替尼为第三代表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）小分子药物，其首个适应症已经于2024年5月国内批准上市，用于二线治疗EGFR T790M突变阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。 7、11月5日，NMPA官网显示，亚虹医药联合申报的灌注用盐酸氨酮戊酸己酯获批上市。这是一款辅助膀胱癌诊断和管理的显影剂类药物（研发代号APL-1706），2021年1月，亚虹医药从Photocure公司引进了APL-1706在中国大陆及中国台湾地区的独家注册及商业化权利。 8、11月6日，NMPA官网显示，长春高新子公司金赛药业的聚乙二醇重组人生长激素注射液新适应症获批，用于治疗特发性身材矮小（ISS）。作为一款改良型、长效重组人生长激素，该产品的注射频次为每周一次，有望提高患儿的用药依从性，此前已在中国获批治疗生长激素缺乏症，以及用于性腺发育不全（特纳综合征）所致女孩的生长障碍。 9、11月6日，NMPA官网显示，柯菲平医药1类新药盐酸凯普拉生片新适应症获批，与适当的抗生素联用以根除幽门螺旋杆菌。这是柯菲平医药盐酸凯普拉生片继反流性食管炎(RE)、十二指肠溃疡（DU）后获批的第3项适应症。盐酸凯普拉生片是一款钾离子竞争性酸阻滞剂（P-CAB）。 申请 10、11月5日，CDE官网显示，Teva的5.1类新药氘丁苯那嗪缓释片申报上市。氘丁苯那嗪是一款囊泡单胺转运蛋白2（VMAT2）抑制剂丁苯那嗪的氘代药物，氘丁苯那嗪片于2020年在国内获批，用于治疗成人与亨廷顿病（HD）有关的舞蹈病及迟发性运动障碍（TD）。2024年2月，恩华药业宣布与Teva达成合作，获得该产品于中国大陆的独家商业化权益。 11、11月6日，CDE官网显示，艾伯维的艾可瑞妥单抗注射用浓溶液申报上市。艾可瑞妥单抗（epcoritamab，商品名：Epkinly）是一款CD3/CD20双抗，此前已经获美国FDA批准治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤。 临床 批准        12、11月4日，CDE官网显示，悦康药业全资子公司杭州天龙药业的YKYY015注射液获批临床，拟开发治疗以LDL-C升高为特征的原发性（家族性和非家族性）高胆固醇血症或混合型高脂血症的患者。YKYY015是杭州天龙自主开发的靶向PCSK9基因的小干扰核糖核酸（siRNA）药物，有望实现一年仅需注射2次。 13、11月5日，CDE官网显示，质肽生物1类新药ZT006片获批临床，拟开发用于成人2型糖尿病患者的血糖控制。ZT006 是一款新一代口服GLP-1药物，为新一代口服蛋白药品种，主要治疗糖尿病和肥胖症。经过优化的ZT006具有较高的生物利用度，有希望成为继口服司美格鲁肽之后的新一代口服GLP-1品种。 14、11月7日，CDE官网显示，汇宇制药及其全资子公司汇宇海玥1类新药HYP-6589片获批临床，拟用于治疗晚期实体瘤。HYP-6589片（研发代号：HY-0006）为一款高选择性SOS1小分子抑制剂，为新的结构明确的，具有药理作用的化合物。本次为该产品首次获批临床。 申请 15、11月5日，CDE官网显示，由Horizon Therapeutics和安进共同申报的teprotumumab申报临床，预测用于治疗甲状腺眼病。这是一款“first-in-class”靶向IGF-1R的单抗，也是首款获得美国FDA批准治疗甲状腺眼病的创新疗法，于2020年1月首次获FDA批准用于治疗甲状腺眼病。 16、11月8日，CDE官网显示，亚虹医药1类新药ASN-3186胶囊申报临床。ASN-3186是一种针对BRCA1/2基因突变和HRD+（同源重组修复缺陷）肿瘤的强效选择性USP1抑制剂。该产品与PARP抑制剂奥拉帕利联合使用产生了更强大和持久的抗肿瘤反应，在更高的联合剂量下显示出接近完全的肿瘤消退。 优先审评 17、11月4日，CDE官网显示，亚盛医药的力胜克拉片（APG-2575片）拟纳入优先审评，用于治疗难治或复发性慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者。APG-2575是亚盛医药自主研发的新型口服Bcl-2选择性抑制剂，目前仅有一款Bcl-2选择性抑制剂获批上市，即艾伯维的维奈克拉（venetoclax）。 FDA 上市 批准 18、11月4日，FDA官网显示，Journey Medical的盐酸米诺环素缓释胶囊（40mg、商品名：Emrosi™）获批上市，用于治疗成人红斑痤疮的炎症性病变。Emrosi由Journey Medical与Dr. Reddy's Lab合作开发。 申请 19、11 月 8 日，FDA官网显示，迪哲医药的舒沃替尼（商品名：舒沃哲）递交新药上市申请（NDA），用于既往经含铂化疗治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经FDA批准的试剂盒检测确认，存在表皮生长因子受体（EGFR）20 号外显子插入突变（exon20ins）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的成人患者。 研发 临床状态 20、11月4日，药物临床试验登记与信息公示平台显示，恒瑞医药启动了HER3 ADC药物SHR-A2009的首个Ⅲ期研究。SHR-A2009是恒瑞医药自主研发的一款HER3 ADC药物，由全人源HER3 IgG1单克隆抗体、可酶切的含马来酰亚胺四肽（GGFG）的linker和拓扑异构酶I抑制剂9106-IM-2组成，平均药物抗体偶联比（DAR）为4。 21、11月7日，药物临床试验登记与信息公示平台显示，武田启动了两项TAK-861的国际多中心Ⅲ期临床，分别为一项评价TAK-861治疗发作性睡病伴猝倒的疗效和安全性的研究，以及一项在患有选定中枢性睡眠过度疾病的受试者中开展的评价TAK-861长期安全性和耐受性的研究。TAK-861是一种口服食欲素受体2（OX2R）激动剂，发作性睡病1型（NT1）适应症此前已被CDE纳入突破性治疗品种。 22、11月7日，药物临床试验登记与信息公示平台显示，先声再明启动了一项Ⅲ期临床研究，旨在评估SIM0270联合依维莫司对比研究者选择的治疗，用于CDK4/6抑制剂治疗后的ER+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者的疗效和安全性。SIM0270为先声再明研发的一款新型可透脑SERD分子。 临床数据 23、11月6日，恒瑞医药公布了一项伊立替康脂质体（Ⅱ）联合5-FU/LV二线治疗经吉西他滨治疗失败后局部晚期或转移性胰腺癌的随机、双盲、平行对照、多中心3临床研究，结果表明，伊立替康脂质体（Ⅱ）联合方案相较于对照组，胰腺癌患者死亡风险降低了37%。伊立替康作为拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，是多个化疗方案中的基石。 24、11月6日，君实生物公布了一项特瑞普利单抗联合吉西他滨一线治疗顺铂不耐受的R/M NPC的Ⅱ期研究，结果显示，患者客观缓解率（ORR）达61.9%，疾病控制率（DCR）为100%，中位无进展生存期（PFS）达11.8个月，且毒性较标准含铂治疗显著降低，仅23.8%的患者发生≥3级不良事件（AE）。 交易及投融资 25、11月7日，维立志博与Aditum Bio宣布，就CD19xBCMAxCD3三特异性T细胞衔接器抗体LBL-051成立Oblenio Bio，并达成了协议。根据协议，维立志博将授予Oblenio在全球范围内开发、生产和商业化LBL-051的独家选择权和许可，并有权获得3500万美元的首付款和近期付款，在达成开发、监管注册、销售里程碑事件后，维立志博还将有权获得最高达5.79亿美元的总交易额款项，以及未来产品的销售分成。维立志博还将有权获得Oblenio的股权。 【智药研习社线上研习会报名】 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~