Adalimumab biosimilar(Hisun Pharmaceutical)

生物类似药是一类兼具更低研发风险、更高技术门槛、更高利润空间的药物，由此也成为全球药品市场版图上一颗令人垂涎的明珠。纵观全球生物类似药玩家，既有Sandoz、Celltrion这种在生物仿制药阵地持续深耕的传统高手，也有Teva、Mylan（现为晖致一部分）这种从小分子转战而来的化药仿制药巨头；既有从CDMO业务切入到生物类似药开发的新势力三星生物（Samsung Bioepis），也有下场较晚但来势汹汹的新生代费森尤斯卡比（Fresenius Kabi）。甚至Amgen、Biogen这种带有鲜明前沿技术气质的贵族也不惜放下身段，在生物类似药领域做得风生水起。中国生物类似药行业的起步虽较欧美国家晚，但发展势头迅猛。据医药魔方NextPharma数据库、PharmaGO数据库，自2019年2月NMPA批准首款生物类似药利妥昔单抗（汉利康）以来，截至目前，中国共有14种按新的注册分类获批的生物类似药品种（按通用名计算，仅关注多肽、融合蛋白、抗体类药物，胰岛素类产品未纳入），并且已有多款中国企业开发的生物类似药成功在欧美市场获批。路径打通，井喷上市政策支持为中国生物类似药的研发上市打通了路径。2015 年2 月，国家药监局药审中心（CDE）发布了《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》，此后，又针对这一领域出台了一系列政策和指导文件。这为生物类似药的开发扫清了障碍，也吸引了大量企业入局。中国已上市的生物类似药（非胰岛素类）品种注：1）在汉利康之前，国内也已经获批了多款生物药的仿制品，由于国内之前未正式提出生物类似药概念，因此行业普遍将汉利康视作为中国首款获批的生物类似药；2）汉利康之前获批的生物药仿制药品种未按新规申报，不算严格意义的生物类似药，考虑到同通用名产品竞争格局考量，也列入表格，并标灰；3）人生长激素、人干扰素、肝素、促卵泡素、（培）非格司亭、阿法依泊汀等多种生物仿制药上市时间较早且数目多，多按旧注册分类申报获批，此表未纳入统计；4）表格未纳入胰岛素类产品；从布局生物类似药的企业来看，既有恒瑞、正大天晴、齐鲁等传统Pharma企业，也有信达生物、博锐生物、君实生物、复宏汉霖、博安生物等顶着鲜明Biopharma标签的新兴力量。或许各家企业入局开发生物类似药的初始战略目标不尽相同，但不置可否的是，生物类似药在各家企业的发展中都有着十分重要的意义。首先，从零开始做创新生物药，难度显然更大一些，尤其对于从化药起家的传统Pharma来说无异于再次尝试从0-1的突破。因此很多企业选择从生物类似药这一赛道切入，不仅提高了药物研发的成功率和上市速度，也为后续创新生物药的开发奠定了一定的物质和经验基础；其次，先生物类似药后创新药的开发策略也为新成立的很多Biotech商业化变现增加了更多的确定性，尤其是在当下资本寒冬中，这一模式的优势凸显。对于正大天晴、恒瑞、齐鲁这些传统Pharma来说，相较于生物类似药带来的商业化收入，他们可能更需要的是这类药物帮助企业从化药转向生物药这一全新领域的“温和探索”和“安全过度”。如今回头看，众多传统Pharma借助于生物类似药这块跳板已经成功切换到了生物药赛道。齐鲁制药已经有包括贝伐珠单抗、地舒单抗在内的8款生物类似药获批，3款生物类似药申报上市，其生物创新药也即将进入收获期，PD-1单抗艾帕洛利单抗和CTLA-4单抗/PD-1单抗复方均 已在国内递交了上市申请，后续管线中还有多款在研双抗、ADC候选药物。代表性传统Pharma生物药管线布局来源：医药魔方NextPharma数据库正大天晴也有4款抗体类生物类似药获批上市，后续管线中还有利拉鲁肽、司美格鲁肽等多款生物类似药即将进入收获阶段；包括三生国健、信立泰、丽珠医药、贝达药业等传统Pharma也通过生物类似药顺利过渡到生物创新药的开发，预计近两年也将有创新生物药获批上市。Biotech虽然没有传统Pharma从化药向生物药升级需要适应新的业务体系的负担，也无需承受仿制药集采带来的业务收入下降的阵痛，但是他们面临的是更严峻的挑战——生存危机。当中国创新药产业里的资本热钱退去的时候，确定的商业化收入、稳定的现金流、盈利前景成为衡量Biotech实力的新标准，，而对于已通过生物类似药获得商业化收入的企业来说，自然多了一份从容。2023年，复宏汉霖全年总收入53.95亿元，产品收入高达44.6亿元，这其中，4款生物类似药曲妥珠单抗（汉曲优）、贝伐珠单抗（汉贝泰）、阿达木单抗（汉达远）、利妥昔单抗（汉利康）合计贡献了近75%的份额，也助力复宏汉霖首次实现了全年盈利，稳定的营业收入也为公司的健康发展提供了保障。百奥泰目前已有3款生物类似药阿达木单抗（格乐立）、贝伐珠单抗（普贝希）、托珠单抗（施瑞立）获批上市；这3款药物在2023年为其带来了7亿美元的收入。同时，托珠单抗和贝伐珠单抗已经成功在美国获批，预计未来将会为其带来更丰厚的收入回报。博锐生物也有4款生物类似药获批上市。其中，安健宁（阿达木单抗）在国内的销售额已经与原研产品修美乐（艾伯维）不相上下，2023年国内医院终端销售额达2.38亿元，距离原研产品仅有一步之遥。安佰特（英夫利西单抗）也有着不俗的销售表现，国内医院终端销售收入占比仅次于原研产品类克（强生），不过再加上双通道药店和其他院外药房等，安佰特的整体销售预计已经超过类克。总的来说，国产生物类似药井喷式获批上市，打破了原研产品垄断的局面，大幅降低了药品价格，能最终从中获益的一定是患者，与中国当下的国情高度契合。海外盘子更大，中国生物类似药现出海潮随着国内生物类似药获批数量的日益增多，市场竞争也越来越激烈。2021年底，国家医保局组织开展了胰岛素专项集采，首次将带量集采拓展到生物药领域。近几年业内也传出了关于血液制品、生长激素、单抗、肝素、干扰素等生物药集采相关的报道。也有省份已经率先落地了生物药集采，2022年，广东药品集采联盟提出集采报量，利妥昔单抗、重组人凝血因子VIII、重组人生长激素等多款生物药被纳入，利妥昔单抗最终由信达生物降价59%中标。安徽省紧随其后，于同年11月将利妥昔单抗纳入集采，最终复宏汉霖独家中选。显然，生物药进入国家大面积集采大军只是时间问题。这也促使国内企业开始未雨绸缪，将目光瞄向了海外市场。复宏汉霖曲妥珠单抗生物类似药于2020年7月率先获欧盟委员会批准上市，之后不断开疆扩土，目前已于40余个国家和地区获批上市，包括英国、德国、澳大利亚、新加坡、巴西等，是获批上市国家和地区最多的国产生物类似药，其于美国、加拿大的上市申请亦已获得受理，有望于2024年获批上市。2023年，该产品海外收入近1亿元，同比增长162.3%，未来随着全球市场的持续渗透，其销售额有望进一步增长。紧随复宏汉霖曲妥珠单抗成功登陆欧洲市场之后，百奥泰的托珠单抗和贝伐珠单抗单抗前后脚在美国获批上市，其中，托珠单抗为FDA批准的首款托珠单抗生物类似药；这也再次证实了中国速度和中国质量已经得到了主流药品监管机构的认可。此外，齐鲁制药雷珠单抗生物类似药也于今年初成功获欧盟批准。如了抗体药之外，国产胰岛素产品也正逐渐走向全球市场，甘李药业、通化东宝的胰岛素产品目前正在接受欧洲和美国药品监管机构的审查。国产生物类似药出海情况来源：医药魔方NextPharma数据库除了欧美等主流药品市场外，南美洲、东南亚，一带一路国家和地区未来市场潜力巨大，博锐生物、博安生物、迈威生物等企业也正在将公司的生物类似药产品推向这些国家。博锐生物的阿达木单抗生物类似药已在巴基斯坦获批，博安生物的贝伐珠单抗也已在巴西递交BLA申请。可以预见的是，未来中国企业生产的生物类似药必定会使全球患者可及。总结随着肿瘤、自免等疾病患病率增加以及老龄化加剧，叠加K药、O药等更多创新生物药专利悬崖的到来，全球生物类似药市场规模将进一步扩大。据Vision Research报告，2022年全球单抗类生物类似药市场规模为87.6亿美元，预计到2032年将达到654.2亿美元左右，2023年至2032年复合年增长率为22.27%。而中国的生物类似药也将在全球市场竞争中占据一席之地。推荐阅读星条旗下的宝藏：美国生物类似药市场2023概览Copyright © 2024 PHARMCUBE. All Rights Reserved.欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。精彩预告线下沙龙↑ 长按扫码，报名活动 ↑

自免药物市场重新变得充满不确定性。自从修美乐全球销量出现拐点，K药取代修美乐，坐上“药王”宝座，自免药物的开发者们又有了新奔头。在一个非共识的市场里，建立新的秩序，无疑将带来巨大的商业价值。可以看到，全球自免药物市场加速变得拥挤。原本的自免药物巨头没有功成离场，新的跨国药企手持重金加入战局。2023年6月，诺华35亿美元收购IgA肾病药物领先公司Chinook Therapeutics，礼来24亿美元收购DICE Therapeutics，获得其口服IL-17抑制剂等自免用药。在国内，自免新药的开发，相对肿瘤新药，并不算十分热门的领域，但随着越来越多的新靶点被验证，不少企业开始加码布局自免管线。数据显示，国内有数十家新药研发企业，布局了上百条自免新药管线。其中，TNFα和IL-12/IL-23两个自免领域老靶点引发的国产生物类似药竞逐，依然激烈，而JAK、IL-17A等新靶点，则吸引大量创新药企深耕，在研产品数量最多。国产自免药无战事在国内，自免药物市场一直充满不确定性。在生物制剂取代传统抗炎药物，成为自免疾病主流治疗方案的很长一段时间里，这个领域的进口药是干不过国产的。2002年，三生国健的前身中信国健成立。3年后，三生国健推出了靶向TNF-α的重磅产品益赛普，用于治疗类风湿关节炎，2年后新增强直性脊柱炎、银屑病适应症。后来，这款药主导国内自免药市场近15年之久。根据三生国健招股书，2018年至2020年间，益赛普的销售收入是公司营收的主要来源，占比超过99%。2017年9月，益赛普纳入国家医保，进一步推高了销售额。财报显示，2018年，益赛普的销售额达到 11.1 亿元，同比增长 9.7%，占国内TNF-α药物市场份额达到64%。在这个过程中，依那西普的原研药恩利，和在海外卖翻了的TNF-α重磅药物修美乐，一直在国内被益赛普压着打。2010年，恩利和修美乐在国内上市。失去了先发优势的原研明星药，加上高出至少一倍的用药费用，在国内销售十分低迷。2018年，修美乐在样本医院的销售额才刚刚接近2000万元，是益赛普同期销量的1/20。早期国内销售的自免生物制剂  数据来源：动脉网根据公开信息整理不过，建立在外部因素之上的市场独占地位，很容易被撼动。转折发生在2019年。2019年，修美乐和类克进入医保，百奥泰的格乐立、海正药业的安健宁获批上市。当年，修美乐、格乐立、安健宁的年治疗费用分别降低到3.35万元、3.01万元和2.99万元，远低于益赛普彼时的6.69万元。2020年，修美乐在样本医院销售额达7008万元，较2019年增长270.76%。2022年，益赛普在TNF-α类药品的市场份额为27%，益赛普的市场份额较去年同期略有下降。2018年至2022年间，国内TNF-α药物市场变化  数据来源：三生国健财报实际上，益赛普独占市场背后的另一重原因，在于国内自免药物市场的整体规模一直没有起量。据Frost & Sullivan统计，尽管一直保持着上升趋势，到2022年，国内的自免药物市场规模仍没有突破50亿美元，而同期的全球自免药物市场已经接近1500亿美元。与之形成对比的是，2022年，全球肿瘤药物市场规模约1500亿美元，而国内的这一市场规模已经达到354亿美元。当然，自免药物自有其独特性。自免疾病的患者基数大，治疗周期长，加上药物在适应症之间的拓展性强，本身就很容易出现重磅药物。近年来，随着人们对自免疾病机理研究走向深入，新靶点自免药物逐步改变国内的临床实践和患者习惯，拓宽了自免药物的市场边界。益赛普被迫走下神坛之初，三生国健曾经尝试走出舒适区，去拓展新的疾病领域。但多番尝试后，三生国健又再聚焦自免新药。2023年末，三生国健在财报中表示，将集中全力在自免领域深耕。动脉网注意到，自2023年开始，三生国健陆续减少在其他领域的研发费用，甚至交易其他领域的在研管线。2023年4月，三生国健将公司在研抗肿瘤项目602、609、705、707以及眼科在研药物601A项目独家授予沈阳三生，允许其在中国大陆以及美国开发以上药物。此外，三生国健还将304R项目所产生的所有化合物及其成为药物后的其他在全球范围内的一切权利转让给沈阳三生。白介素闯入者充分挖掘过TNF-α靶向药的潜力之后，扩大自免药物市场规模的希望，落到这个行业的闯入者之上。在国内，IL-17A无疑是最热门的自免新药靶点。除了已经上市的司库奇尤单抗、依奇珠单抗等进口药，从研发进度看，公开信息可以查询的在研IL-17A新药，形成了三个梯队，即以赛立奇单抗和夫那奇珠单抗为代表的NDA药物梯队，由国内的创新药企开发，以QX002N、古莫奇单抗等为代表的已经进入III期临床阶段的管线，和尚处于研发中早期阶段的大量管线。现阶段，全球共上市5款靶向IL-17A/IL-17RA药物，即司库奇尤单抗、依奇珠单抗、尼塔奇单抗、比吉利珠单抗和布罗利尤单抗。其中，司库奇尤单抗、依奇珠单抗和布罗利尤单抗已在国内获批，比吉利珠单抗也已在国内申报上市。作为自免新药，IL-17A/IL-17RA药物极大减少了自免患者的治疗支出，但花费仍然不低。以诺华制药的司库奇尤单抗为例，初始定价每支单价2998元，年治疗费用达4.04万元，而礼来的依奇珠单抗，单支定价4318元，年治疗费用为2.59万元。当然，纳入医保后的治疗价格大幅下降，这是后话。属于国产第一梯队的赛立奇单抗和夫那奇珠单抗，分别由智翔金泰和恒瑞开发，2023年3月和4月，赛立奇单抗和夫那奇珠单抗相继申请在国内上市，成为替代进口IL-17A/IL-17RA药物最有力的竞争者。目前，赛立奇单抗和夫那奇珠单抗都在大人群的临床研究中，表现出了优秀的安全性和有效性。数月前，恒瑞曾公布了夫那奇珠单抗的一项研究结果，评估其在中至重度斑块状银屑病患者中的多中心双盲2期研究（NCT03463187）取得积极结果。数据显示，在第12周，与安慰剂组相比，所有夫那奇珠单抗组的银屑病PASI 75都有所改善，40、80、160和240mg组PASI 75分别为56.8%、65.8%、81.6%和86.5%，而安慰剂组为5.4%；使用夫那奇珠单抗时，达到0或1的医师整体评估反应的患者也更高，40、80、160和240mg组分别为45.9%、47.4%、60.5%和73.0%，而安慰剂组为8.1%。未观察到意想不到的不良反应。本月初，智翔金泰也公布了赛立奇单抗的最新研究数据。数据显示，第12周，200mg赛立奇单抗试验组达到PASI 75的受试者比例为90.7%（安慰剂对照组为8.6%），达到皮损清除/几乎清除（PGA 0/1）的受试者比例为74.4%（安慰剂对照组为3.6%），达到主要临床终点。与此同时，PASI90应答率为74.4%，第52周PASI75应答率96.5%，PASI90应答率为84.1%，PGA0/1应答率为83.7%，保持了高水平的皮损改善，获得持续性的治疗应答。智翔金泰的强势入局，让国产自免一哥之争充满变数。相比之下，国产IL-17A/IL-17RA药物第二梯队的企业颇为庞大，既有国产自免的老大哥三生国健，也有跨界而来的肿瘤新药明星企业君实生物、康方生物。主要的国产IL-17A药物研发进展  数据来源：动脉网根据公开信息整理至少7家企业挤在IL-17A药物的III期临床之上，适应症选择高度重叠，破局之争不可谓不激烈。更重要的是，目前冲在研发最前线的创新药企，医学临床和商业渠道能力都不容置疑，也不相上下。作为曾经国内自免生物制剂市场的霸主，三生国健没能跑进IL-17A药物第一梯队，已是遗憾，但基于益赛普建立的，对国内自免疾病治疗特点的理解，和品牌认知，无疑会增加一些胜算。而君实生物和康方生物，作为肿瘤新药领域拓荒者，荃信生物的创始团队也并非新药新兵，他们对新药研发到上市的认知，复制到IL-17A的开发之上，也能减少这个过程的不确定性。从某种意义上讲，或许IL-17A/IL-17RA药物的上市之争，才是国内创新药企业之间，开发能力的第一次真正拼刺刀。弯道超车的JAK抑制剂？以往谈及JAK抑制剂，人们第一反应可能是做肿瘤新药。但从在研项目数量看，JAK是吸引药企数量仅次于TNFα的靶点，热度甚至比IL-17A更高。JAK-STAT信号通路由酪氨酸激酶相关受体、酪氨酸激酶JAK和转录因子STAT组成，由细胞因子刺激的信号转导，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程，是人体内重要的信号通路之一。作为细胞质酪氨酸激酶家族的一员，JAKs共有JAK1、JAK2、JAK3、TYK2四种亚型，亚型之间有重叠的结合对象。其中JAK1、JAK3更多负责免疫调节，而JAK2主要与红细胞和血小板的生成相关。JAK－STAT信号通路与多种自身免疫性疾病的发病机制相关，包括类风湿关节炎、银屑病和炎症性肠病等。从上个世纪90年代全球首个JAK抑制剂被发现以来，全球范围内已经有11款JAK抑制剂原研药获批上市。不同代际的JAK抑制剂  数据来源：动脉网根据公开信息整理不同代际 JAK 抑制剂之间的差异，主要体现在对体内信号通路的选择性强弱。第一代JAK抑制剂为非选择性JAK抑制剂，同时阻断多条相关信号通路，缺乏选择性。第二代JAK抑制剂减少了第一代的严重不良反应，选择性地抑制JAK家族成员。到了第三代JAK抑制剂，可高度选择性地结合细胞上的相应结构域，特异性地抑制剂细胞活性。2017年，首款JAK抑制剂登陆国内市场，快速得到临床端认可，JAK抑制剂的市场规模也迅速扩容。数据显示，2022年，国内JAK抑制剂市场规模达到9.43亿元，同比增长222.95%。据弗若斯特沙利文预测，国内JAK抑制剂的销售还将持续增长，到2024年和2030年，市场规模将分别达到100亿、481亿元人民币，2019年至2024年间的复合增长率可以达到92.2%。不过，总体来看，国产JAK抑制剂的自免适应症开发，进展稍逊于IL-17A。动脉网查询发现，现阶段，国内注册申报JAK抑制剂涉及60个品种，313个受理号。其中，在国内JAK抑制剂研发数量TOP10企业中，恒瑞、凌科药业、泽璟生物等，开发进度最靠前。恒瑞开发的SHR0302是一种高选择性的JAK1抑制剂，已在中国获批开展类风湿关节炎、白癜风、溃疡性结肠炎等多种自免疾病的临床试验。其中，SHR0302的斑秃、特应性皮炎、溃疡性结肠炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎等适应症进展最快，已经进入III期临床试验。泽璟制药开发的盐酸杰克替尼，也已经在进行中高危骨髓纤维化、重症斑秃、中重度特应性皮炎等自免疾病适应症的III期临床试验。除此之外，大多数国产自免JAK抑制剂还出去II期临床试验，或者更早的开发阶段。其中，凌科药业开发的LNK01003，对肠道具有限制性，将用于治疗溃疡性肠炎等疾病的治疗，颇受行业关注，目前，这款药物正在进行II期临床试验。相比IL-17A药物竞争的短兵相接，国产自免JAK抑制剂之争相对温和，但是在定价更低的JAK抑制剂市场，丢了先发优势的国产药物，能否在与进口原研药的竞争中立足，甚至凭借更强的本土化能力弯道超车，答案还不算清晰。无论是在全球还是国内，自免疾病都是第二大的临床用药市场。但与之相对应，药物供给侧的产品体系，尚不算完善。在国内，自免药物体系的缺失则更为明显。自免药物市场规模扩容之下，我们看到，越来越多的国内药企加入、加码这个并不算炙手可热的领域，而谁能笑到最后，我们拭目以待。*封面图片来源：pexels文|王世薇微信|no_th_ing添加时请注明：姓名-公司-职位网站、公众号等转载请联系授权：Rekkiiie近期推荐声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网，未来医疗服务平台