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第三代EGFR-TKI的国产替代红利正在消逝。 现如今，国内三代EGFR-TKI已达到百亿市场规模，而三代EGFR-TKI市占率在2023年达到80%，大的增量大概率只能依靠EGFR市场规模的增长来实现，而替代一二代EGFR-TKI的规模比较有限。更直观的是，作为三代EGFR-TKI龙头厂商的艾力斯，最近一个季度的业绩增速正在放缓，同时公司正在积极BD引进新品种，为公司增加新的增长曲线。 继续三代EGFR-TKI后，下一个流淌着奶与蜜的创新药商业化放量红利市场在哪里？ 答案是EGFR-TKI的好哥们——ALK-TKI，其在国内正处三代药物爆发前夜，近期有关于该领域进展的里程碑也频频传出。 今日，首药控股二代ALK抑制剂CT-707治疗ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的NDA获得CDE受理；今年3月，公司的三代ALK抑制剂SY-3505也开始三期临床入组，是国内进度最快的三代ALK抑制剂。 另外，亚盛医药的FAK/ALK/ROS1三联酪氨酸激酶抑制剂APG2449在10月初获批三期临床，开展二代ALK-TKI耐药或不耐受的NSCLC患者、初治ALK阳性晚期或局部晚期NSCLC患者的两项注册三期临床。 01 ALK：被EGFR光芒覆盖的扛把子 ALK又名间变性淋巴瘤激酶，其突变在NSCLC中大约占3-7%，患者在使用ALK抑制剂靶向治疗后可获得长期生存率和较好的生活质量，又被称为肺癌中的“ 钻石突变”。 ALK基因的突变形式包含点突变、扩增、融合等，只要是能增强ALK基因的活性，便可能因这种突变而导致癌症的发生。同时除了NSCLC之外，ALK突变也存在于间变性大细胞淋巴瘤、炎性肌纤维母细胞瘤、神经母细胞瘤和炎性乳腺癌等癌症当中，只是发生概率较低。 （图源：华创医药） 尽管ALK突变在NSCLC的突变率不计EGFR如此常见，但由于患者的生存期长需要长期用药，相关药物市场规模潜力不俗。 第三方机构数据预测，2024年全球ALK抑制剂市场将超过30亿美元大关，预计到2030年有望达到50亿美元。即便在中国，2023年国内ALK抑制剂市场也超过了43亿人民币，并有望在2030年达到138.8亿元。 如此广阔的市场注定其为诞生重磅炸弹的温床，二代ALK抑制剂阿来替尼2023年全球销售额达到了17亿美元，而其在中国的销售额也高达23亿人民币。 截至目前，国内已有超过8款ALK抑制剂类药物上市，以二代ALK抑制剂为主，其中仅有三款为国产，分别是伊鲁阿克片、贝达药业的恩沙替尼和正大天晴的依奉阿克，并且这三款在国内的合计市场份额较低。 和所有的小分子抑制剂一样，在前代药物充分使用的背景下，患者发生耐药不可避免，大约50%的患者在接受一二代ALK TKI治疗后出现耐药突变。其次，NSCLC大量患者在接受前代ALK抑制剂治疗复发后出现脑转移现象，尤其是接受第一代克唑替尼（血脑屏障通过性差）治疗后，尽管第二代分子改善了血脑屏障通过性，但患者脑转移现象仍然高发。 第三代ALK-TKI的序贯治疗不可避免，这给了后来的ALK-TKI研发者留下了大量的突围机会。 02 后浪代有才人出 近年最吸睛的ALK抑制剂，莫过于辉瑞的第三代ALK-TKI劳拉替尼，这也是全球目前唯一获批的第三代ALK-TKI。 相对于二代ALK-TKI，劳拉替尼的突变体覆盖范围更广，同时其为大环类化合物，入脑率较高，更有利于颅内疾病控制。 （图源：华创医药） 目前，劳拉替尼不仅已经获批二线、三线治疗ALK阳性NSCLC患者，并且也获批一线治疗并进入I级推荐目录。在临床使用上，大部分医生会更倾向于优先使用二代或三代TKI，即2+3或3+X的治疗模式，这样可以显著的提升患者的总生存期。 目前较为常见的序贯方案为一线治疗使用二代ALK-TKI阿来替尼（mPFS= 25.7个月）或恩沙替尼（mPFS=33.2 个月），再结合三代ALK-TKI劳拉替尼（mPFS=7.3 个月），合计mPFS在33-40.5个月。 劳拉替尼在ASCO大会上最新公布的CROWN研究数据，刷新了上述mPFS及过往序贯治疗的mPFS记录。 CROWN研究的5年随访数据显示，劳拉替尼组的五5年PFS为60%，而克唑替尼组为8%；劳拉替尼组的mPFS再创新高突破60个月，成为目前首个且唯一mPFS突破5年的 ALK-TKI，同时也是目前靶向药在晚期 NSCLC领域取得的最长生存数据。 （CROWN研究ITT人群5年随访的mPFS数据） 在次要终点颅内客观缓解率方面，劳拉替尼组5年无颅内进展率高达96%且中位颅内进展时间尚未达到，而克唑替尼组中位颅内进展时间则为16.4个月。 不过有临床医生指出，尽管劳拉替尼一线治疗的mPFS极长，但由于其毒副作用问题，尚不足以完全取代二代ALK-TKI在一线治疗的使用。二代ALK-TKI由于临床应用时间长，毒副反应管理经验丰富，所以目前仍然大多数治疗使用“二代+三代”的序贯。 劳拉替尼最具争议的副作用在于CNS部分，在CROWN研究中有35%患者出现CNS AEs（可能导致导致永久性治疗中断），尽管大部分患者都不需要干预（调整剂量）便能恢复，但仍有38%发生CNS AEs的患者在分析时未能解决。 CNS AEs是悬在劳拉替尼头上的达摩克斯利剑，其销售放量受限亦与其CNS副作用有很大原因（2023年销售额为5.39亿美元）。 03 首药控股，ALK组合大有可为 首药控股是国内在第三代ALK-TKI临床进度最快的Biotech之一，同时其也在国内是ALK-TKI组合布局最丰富的Biotech。 目前，公司的二代ALK抑制剂CT-707已经于国内报产并获得CDE受理，以及公司三代ALK抑制剂SY-3505正处于临床三期（国内收个进入临床三期的三代ALK抑制剂），组合布局优势显著。 首药控股CT-707尚未对外公布最新临床三期数据，从过往二期数据分析，其在二线治疗克唑替尼耐药的非小细胞肺癌患者中，取得ORR为52%，部分缓解率（PR）为52%，疾病控制率（DCR）为82%；可以看出在非头对头的数据对比层面，公司ORR存在一定潜力。 更亮眼的可能是安全性数据，二期临床100例受试者中共87例受试者（87%）发生药物相关不良反应，出现3-4 级不良反应占比较低，除了γ -谷氨酰转移酶升高占比10%，其余均低于5%，这与市场推崇的二代ALK-TKI安全性“王者”布格替尼有的一拼。 当然，首药控股在ALK-TKI赛道上的重头戏无疑是三代SY-3505。 SY-3505是首药控股基于CT-707分子的母核结构进一步优化支链分子结构得到的全新ALK抑制剂，其并非像劳拉替尼一样是大环类化合物（有效避免了CNS AEs），且可有效抑制野生型ALK激酶和几个关键耐药突变体的激酶活性（如G1202R突变体，大部分二代ALK-TKI无效）。 2024年初，SY-3505二线治疗ALK阳性NSCLC的I/II期数据在JTO发表：接受600mg QD的80例可评估患者的ORR为47.5%，mPFS为7.95个月；在基线伴可测量颅内病灶的32例患者中，颅内ORR为37.5%，中位DoR为9.2个月；这一数据也让投资者看到了其有望媲美劳拉替尼疗效的潜力。 安全性也同样值得关注，仅14.5%的患者发生≥3级TRAE且无CNS AEs，最常见的≥3级TRAE为腹泻 (4.5%)、γ-谷氨酰转移酶升高 (2.3%)、高血糖症 (1.1%)、贫血 (1.1%) 和天冬氨酸转移酶升高 (1.1%)；相比劳拉替尼，其安全性潜力更为出色。 除了ALK-TKI组合之外，首药控股临近商业化阶段的分子还有RET抑制剂SY-5007，其为国内临床进度最快的国产选择性RET抑制剂之一，正在进行非小细胞肺癌不同适应症的关键二期和三期临床，甲状腺癌适应症也正处于临床二期。 基于ALK-TKI快速增长的市场潜力，及首药控股构建的有竞争力肺癌组合，不考虑其他管线保守估计未来公司有望取得25亿以上的销售收入，其市值未来或许有巨大延展空间。 结语：三代国产EGFR抑制剂放量红利造就了市值攻势凌厉的艾力斯，而三代ALK抑制剂同样具备这样的赛道机会。参考劳拉替尼在国内定价远超一代和二代ALK抑制剂，国产疗效媲美、安全性更优、价格更有竞争力的三代ALK抑制剂出现，势必将走出一波凌冽的商业化放量机会，显然首药控股在其中有望占得先机。 药渡媒体商务合作 媒体公关 | 新闻&会议发稿 张经理：18600036371（微信同号） 点击下方“药渡“，关注更多精彩内容 免责声明 “药渡”公众号所转载该篇文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。 微信公众号的推送规则又双叒叕改啦，如果您不点个“在看”或者没设为"星标"，我们可能就消散在茫茫文海之中~点这里，千万不要错过药渡的最新消息哦！👇👇👇

岁月不居，时节如流。2024 年，新药研发稳中求进。在这半年间，各大药企争分夺秒，力求尽早推出具有竞争力的创新药品，从而在市场上占据一席之地。 那么，有哪些值得期待的新药呢？在这里我们基于 Insight 数据库，整理了 2024 上半年各个药企在国内新进入 III 期临床试验阶段（包括 2/3 期临床）的化药小分子新药。这些项目或将成为最接近申报上市的新药，代表着化药领域的最新突破和蓬勃发展。 研发热度不减，抗肿瘤新药仍占大头 作为全球最大的细分赛道，肿瘤领域一直都是各大药企的「兵家必争之地」，今年也是如此。从目前来看，肿瘤领域共有 11 款新产品，其适应症涵盖了肺癌等癌症类型，同时为了避免「同质化」，靶点也更为多样化。在这里我们选取几款具有代表性的新药进行分析。 在肺癌领域，既有拜耳这样的国际药企加入赛道，也有首要控股、加科思等国内药企积极发力。 其中，BAY 2927088 是拜耳开发的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），主要针对携带 HER2 激活突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。今年 2 月和 6 月，该药物先后获得 FDA 和 CDE 的「突破性疗法」认定，并于 6 月启动针对这一患者群体的一线治疗 III 期临床试验。 首药控股的 CT-3505 属于国产第三代 ALK 抑制剂。它在靶向 ALK 的同时还靶向 FAK、LTK 和 PTK2B 等关键蛋白，旨在克服单一靶点药物容易产生的耐药性问题。今年 1 月，首药控股启动 CT-3505 在 ALK 阳性 NSCLC 患者中的 III 期临床试验，并在 3 月 25 日完成首例受试者的入组工作。 CTR20240005 试验历史时光轴截图来自：Insight 数据库官网 JAB-3312 是加科思自主研发的高选择性 SHP2 变构抑制剂，也是全球第二个获得 FDA 批准进入临床的同类产品。2020 年 9 月，FDA 授予该新药治疗食道癌（包括食管鳞癌）的孤儿药资格认定。今年 5 月，JAB-3312 与戈来雷塞联合用于晚期非鳞状 NSCLC 患者的临床试验正式启动。 在血液肿瘤方面，Golcadomide 是 BMS 子公司新基医药开发的新型 E3 泛素连接酶 Cereblon 调节剂（CELMoD）分子。该药物针对非霍奇金淋巴瘤（NHL）的特性进行了优化，显著增强其在淋巴器官中的分布。目前，Golcadomide 正在开展针对多种类型 B 细胞淋巴瘤的 III 期临床研究。 此外，BCL2 作为调节细胞凋亡的关键蛋白，在慢性淋巴细胞白血病（CLL）和小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）等血液系统恶性肿瘤中呈现高表达。针对这一靶点，亚盛医药和诺诚健华均进行了战略布局。 亚盛医药的 Lisaftoclax 是首个在国内进入临床阶段、本土研发的 BCL2 抑制剂，它在上半年连续启动了 2 项中国内地 III 期临床试验。目前唯一获批上市的 BCL2 抑制剂是艾伯维的维奈托克（Venetoclax）。 Lisaftoclax 国内 III 期临床试验截图来自：Insight 数据库官网 除肺癌及血液肿瘤外，来凯医药的 AKT 抑制剂 Afuresertib 也在今年 5 月展开了针对局部晚期或转移性 HR+/HER2- 乳腺癌患者的 III 期临床研究。 聚焦内分泌与代谢疾病，六款新药实现突破 在内分泌与代谢领域，靶向新药的开发正日益受到重视。接下来，我们将聚焦于表格中提到的几款新药，来探讨其临床潜力。 首先，糖尿病作为该领域的热门话题，其庞大的患者基数促使多个药企纷纷抢占市场。此次在国内新进入 III 期临床的新药包括诺和诺德的 Cagrilintide 和中国科学院上海药物研究所研发的 LH-1801。 Cagrilintide 是一种基于胰淀素模板的衍生多肽，目前正在进行 2 型糖尿病的 III 期临床研究。除此之外，Cagrilintide 与「减肥神药」司美格鲁肽的组合疗法也在 2023 年进入了 肥胖治疗的 III 期临床研究。 Cagrilintide III 期临床研究截图来自：Insight 数据库官网 其次，痛风领域长期缺乏疗效显著的新药，具备了创新的土壤。URAT1 作为降尿酸的热门靶点，目前全球在研新药达 40 种，其中大多数由国内药企开发。海创药业的 HP501 以及一品红和美国 Arthrosi 公司合作研发 AR 882 都是靶向 URAT1 的创新药物，前者于今年 3 月正式启动治疗原发性痛风伴高尿酸血症的 Ⅱ/Ⅲ 期临床试验，后者则在 4 月展开适应症为痛风的 Ⅱ/Ⅲ 期临床研究。 最后，恒瑞医药自主研发的 HRS9531 和 SHR-6508 也备受关注。HRS9531 是靶向 GIPR 和 GLP1R 的双重受体激动剂，通过增加胰岛素分泌、抑制食欲和促进体重减轻来治疗肥胖。SHR-6508 则是用于治疗继发性甲状旁腺功能亢进症的新分子药物，尽管其具体靶点尚未公开，但其创新的作用机制有望为这一疾病提供新的治疗选择。 打破桎梏，心血管疾病治疗又添「新将」 心血管疾病涉及心脏和血管的多种病理生理机制，每种机制都可能对治疗效果产生重大影响。此外，临床试验设计的严格要求、庞大的样本量需求以及长期的随访观察，都增加了新药研发的复杂性。因此，针对这一领域的新药，我们将对其中两款展开评述。 脂蛋白(a) [Lp(a)] 是心血管疾病的要遗传因素，而 LPA 基因负责编码构建 Lp(a) 的载脂蛋白(a)。Lepodisiran 是基于小干扰 RNA（siRNA）技术设计的药物，其原理是通过阻断或「沉默」LPA 基因，降解编码载脂蛋白(a) 的信使 RNA (mRNA)，从而抑制 LPA 基因的翻译，降低血液中 Lp(a) 的水平。 目前尚无针对 Lp(a) 的药物获得监管部门的批准，Lepodisiran 的研发填补了这一空白。今年 3 月，在 Lp(a) 水平升高且确诊为动脉粥样硬化性心血管疾病或具有首次心血管事件高风险的成年人中进行的 III 期临床研究正式启动，旨在评估 Lepodisiran 对主要不良心血管事件的影响。 Lepodisiran 最初由 Dicerna 制药公司研发。2018 年，礼来公司与 Dicerna 达成战略合作协议，共同开发多种 siRNA 疗法，其中 Lepodisiran 是这一合作中的第二条管线产品。 Lepodisiran 医药交易截图来自：Insight 数据库官网 CYP11B2 是负责编码醛固酮合成酶的基因，参与了醛固酮的合成过程。Baxdrostat 作为醛固酮合成酶抑制剂（ASI），通过靶向 CYP11B2 以用于高血压和慢性肾病的治疗。今年 2 月和 3 月，Baxdrostat 针对这两项适应症的 III 期临床研究分别正式启动。 Baxdrostat 针对高血压和慢性肾病的 III 期临床研究截图来自：Insight 数据库官网  据悉，Baxdrostat 最初由罗氏着手开发。2019 年 CinCor 收购该药物并接管其全部开发、制造和商业化工作。2023 年阿斯利康又通过收购该药物来加强其心肾疾病治疗产品线。 呼吸系统、皮肤及眼科新药，同样不容错过 呼吸系统、皮肤及眼科领域的新药竞争同样相当激烈。从研发机构和靶点出发，以下几款新药值得关注。 在呼吸系统领域，阿斯利康的沙丁胺醇与布地奈德组合药物（PT027）是靶向 ADRB1、ADRB2、ADRB3 和 GR 的复方药物。作为首款且唯一经 FDA 批准的哮喘抗炎缓解药，它在国内已进入治疗哮喘的 III 期临床研究，有望为我国患者带来生存获益。 Camlipixant 是一种选择性口服 P2X3 受体拮抗剂，通过靶向 P2RX2 和 P2RX3 用于治疗慢性咳嗽。其作用机制是抑制嘌呤能受体，从而减少咳嗽反射的频率和强度。对于那些受到顽固性咳嗽困扰的患者来说，Camlipixant 提供了全新的治疗选择。 Camlipixant 最初由 BELLUS Health 开发。2023 年 4 月，GSK 以 20 亿美元收购了 BELLUS Health，将 Camlipixant 纳入其产品管线。 在皮肤和眼科这两个小众赛道，靶向新药也在不断涌现。芦可替尼乳膏通过抑制 JAK1 和 JAK2 的活性，阻断 JAK-STAT 信号通路，用于治疗非节段型白癜风和特应性皮炎。 Incyte Corporation 是芦可替尼乳膏的开发者。2022 年 12 月，康哲药业与 Incyte 达成协议，负责芦可替尼乳膏在中国市场的开发、注册和商业化推广。 此外，AR 在调节皮脂腺功能和维护皮肤健康方面也发挥着重要作用。三生制药与 Cosmo 合作开发的克拉考特通过抑制 AR，减少皮脂腺的活性，降低皮脂分泌，从而防止毛囊堵塞和炎症反应，有效控制痤疮的发展。 眼科疾病方面，莱恩医药研发的洛索洛芬通过抑制 COX，减少前列腺素生成，有效缓解眼部术后炎症和疼痛。维眸生物的 VNV001 靶向整合素 ITGAL 和 ITGB2，减少炎症细胞在眼表面的积聚，减轻干眼症症状。博瑞制药的阿托品作为 CHRM 激动剂，通过调节眼球生长和发育，延缓近视进展。 其他 此外，上半年新进入 III 期临床的化药小分子新药还涉及精神障碍、镇静止痛和感染性疾病等多个领域，参与研发的企业包括吉贝尔药业、Zevra Therapeutics、立品药业和恩华药业等。 封面来源：站酷海洛 Plus 免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。 PR 稿对接：微信 insightxb 投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn 多样化功能、可溯源数据…… Insight 数据库网页版等你体验 点击阅读原文，立刻解锁！