Caplacizumab-YHDP

点击蓝字 关注我们 本周，热点不少。首先看审评审批方面，很值得关注的就是，重庆精准生物的普基奥仑赛注射液获批上市，成为国内第5款获批上市的CD19 CAR-T疗法；其次是研发方面，多个药取得重要进展，其中，恒瑞医药SHR-8068联合阿得贝利单抗及含铂化疗启动新Ⅲ期临床；再次是交易及投融资方面，本周进展较多，最值得一说的就是，辉瑞90亿美元正式收购Metsera；再次是上市方面，苏州旺山旺水正式在港交所上市；最后是其他方面，诺和诺德、礼来与美国政府达成协议，GLP-1大降价。 本周盘点包括审评审批、研发、交易及投融资、上市以及其他五大板块，统计时间为2025.11.3-11.8，包含26条信息。 审评审批 NMPA 上市 批准 1、11月5日，NMPA官网显示，诺华的放射配体疗法（RLT）药物镥[177Lu]特昔维匹肽注射液（派威妥）两个适应症获批，分别为用于治疗既往接受过雄激素受体通路抑制剂（ARPI）后疾病进展且适合延迟化疗的前列腺特异性膜抗原（PSMA）阳性转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）成人患者和既往接受过ARPI和紫杉类化疗后疾病进展的PSMA阳性mCRPC成人患者。 2、11月5日，NMPA官网显示，赛诺菲的注射用卡拉西珠单抗（可倍力、英文商品名：Cablivi）获批上市，用于与血浆置换和免疫抑制疗法联合治疗获得性血栓性血小板减少性紫癜（aTTP，也称为免疫介导的血栓性血小板减少性紫癜（iTTP））的成人和12岁及以上体重至少40kg的青少年患者。卡拉西珠单抗是靶向血管性血友病因子（vWF）的纳米抗体药物。 3、11月7日，NMPA官网显示，精准生物的普基奥仑赛注射液（商品名：普利得凯）通过优先审评审批程序附条件批准上市，用于治疗3-21岁CD19阳性的难治或复发（首次缓解12个月后复发需经挽救化疗）的急性B淋巴细胞白血病患者。普基奥仑赛是一款针对CD19阳性B细胞起源的恶性血液系统疾病的CAR-T疗法，也是国内第5款获批的CD19CAR-T产品。 申请 4、11月5日，CDE官网显示，第一三共的注射用德曲妥珠单抗（DS-8201a，T-DXd，100mg/瓶）的新适应症申报上市，联合帕妥珠单抗用于不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者的一线治疗。这是德曲妥珠单抗在中国提交的第八个适应症的上市申请，也是其在中国申5、11月7日，CDE官网显示，复星万邦的司美格鲁肽注射液申报上市，推测本次申报的适应症可能为2型糖尿病。这是第9款申报上市的国产司美格鲁肽。司美格鲁肽原研由诺和诺德开发，核心专利将于2026年3月到期。 临床 批准 6、11月3日，CDE官网显示，环码生物自主研发的HM2002注射液获批临床，用于治疗难治性心绞痛。HM2002注射液为新一代环形RNA药物，此前已于2025年1月在中国获批临床，拟开发治疗缺血性心脏病。该疗法通过在心肌内稳定表达血管内皮生长因子（VEGF），显著促进血管新生与心肌灌注，从而加速心功能恢复。 7、11月3日，CDE官网显示，创和生物申报的1类新药LPM516000152盐酸盐胶囊获批临床，拟开发治疗晚期实体瘤。从受理号可知这是一款化药新药。 8、11月3日，CDE官网显示，百诚医药申报的1类新药BIOS-0625片获批临床，拟开发治疗溃疡性结肠炎。这是该公司自主研发的一种全新靶点应用于治疗溃疡性结肠炎的药物，目前该靶点暂无同适应症药品上市。 9、11月4日，CDE官网显示，信诺维医药申报的1类新药XNW34017片获批临床，拟开发治疗晚期或转移性实体瘤。从受理号可知这是一款化药新药。 10、11月4日，CDE官网显示，海和药物申报的1类新药HH101785片获批临床，拟开发治疗晚期实体瘤。这是一种强效且高选择性的PARP1抑制剂，其能强效抑制PARP1酶活性，对PARP2及其他PARP家族成员的选择性超过1000倍，因此该产品有望显著改善血液毒性，具有更宽的抗肿瘤治疗安全窗。 11、11月5日，CDE官网显示，万春宏基医药、人福利康药业共同申报的1类新药ST-01156胶囊获批临床，拟开发治疗晚期或转移性恶性实体瘤。ST-01156是一种口服、可经血脑屏障的RBM39靶向分子胶降解剂，RBM39是一种重要的RNA剪接和转录调控因子。 12、11月6日，CDE官网显示，极客基因申报的1类新药GK01细胞注射液获批临床，拟开发治疗晚期恶性实体瘤。GK01是一款自体肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法，通过从患者肿瘤组织中分离浸润的T细胞，利用极客基因自主研发的细胞命运重编程技术进行体外功能优化，显著增强其肿瘤识别和杀伤能力。 13、11月7日，CDE官网显示，悦康科创医药和天龙药业共同申报的1类新药YKYY013注射液获批临床，拟开发治疗慢性乙型肝炎病毒感染。这是一款偶联N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）配体的化学合成双链siRNA药物，该产品此前已经在美国获批IND。 优先审评 14、11月4日，CDE官网显示，复星医药自主研发的芦沃美替尼片（曾用名：复迈替尼，研发代号：FCN-159）的新适应症拟纳入优先审评，用于2岁及2岁以上朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH）儿童患者。芦沃美替尼是一款小分子MEK1/2选择性抑制剂，已于2025年5月获批上市。 研发 临床状态 15、11月3日，药物临床试验登记与信息公示平台显示，恒瑞医药登记了一项随机、开放、对照、多中心Ⅲ期研究，旨在评价SHR-8068联合阿得贝利单抗及含铂化疗对比度伐利尤单抗联合含铂化疗用于晚期BTC患者一线治疗的有效性和安全性。该试验拟在国内入组604人，研究的主要终点指标是OS。阿得贝利单抗注射液是恒瑞自主研发的人源化抗PD-L1单抗，已于2023年获批上市。 16、11月3日，药物临床试验登记与信息公示平台显示，信达生物登记了一项Ⅱ/Ⅲ期临床研究，旨在评价匹康奇拜单抗治疗活动性银屑病关节炎改善症状和体征的有效性。试验药物为匹康奇拜单抗注射剂（预充式自动注射笔），皮下注射，每次给药200mg，采用多次给药方式，给药至44周。研究将在国内65个医疗机构开展，计划入组222例患者。匹康奇拜单抗（IBI112）是一款重组抗白介素23p19亚基（IL-23p19）抗体注射液。 临床数据 17、11月3日，科济药业公布了其研发的通用型BCMACAR-T产品CT0596治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（R/RMM）以及通用型CD19/CD20CAR-T产品CT1190B治疗复发/难治性非霍奇金淋巴瘤（R/RNHL）的临床数据。5例患者达到部分缓解（PR）及以上疗效：3例达到完全缓解/严格意义的完全缓解（CR/sCR）（均属于足量清淋的患者），1例达到PR，1例达到非常好的部分缓解（VGPR）。 18、11月4日，康诺亚公布了自主研发的长效TSLPxIL-13双阻断剂CM512治疗成人中重度特应性皮炎的Ⅰ期临床数据。数据显示，研究达成全部研究终点，CM512在治疗中重度特应性皮炎患者中展现出快速疾病控制能力，具有深度缓解及持久稳定的疗效特征，半衰期长达70天，安全性良好。 交易及投融资 19、11月3日，药捷安康宣布，与Neurocrine Biosciences签订协议，根据协议，Neurocrine获授予独家权利，在大中华区以外开发、制造及商业化NLRP3抑制剂。药捷安康将有权获得预付款，并且可能根据Neurocrine的开发和商业化进展收到进一步里程碑付款。该协议的总潜在价值为8.815亿美元。NLRP3炎症小体是一种经过高度验证的抗炎药物靶点。 20、11月3日，Manifold Bio宣布，与罗氏达成许可协议，利用Manifold的组织靶向血脑屏障（BBB）穿梭器平台及AI驱动的体内发现引擎mDesign，共同开发用于治疗神经系统及神经退行性疾病（CNS）的下一代透脑递送系统。罗氏将向Manifold支付5500万美元的预付款，后者还有资格获得总计超过20亿美元的重要研究、发现和临床前里程碑以及临床和销售里程碑，以及分级特许权使用费。 21、11月4日，百洋医药宣布，与杰特贝林签订协议，双方就杰特贝林旗下的人血白蛋白产品安博美达成深化合作协议。百洋医药将获得杰特贝林旗下人血白蛋白产品安博美在中国区域内（不包括中国香港、中国澳门及中国台湾地区）特定市场的独家推广、销售和经销权益。 22、11月4日，默沙东宣布，与黑石生命科学签署协议，用于支持芦康沙妥珠单抗（sac-TMT、SKB264）的开发。根据协议，黑石将向默沙东支付7亿美元（不可退还，但需遵守协议中规定的终止条款），用于覆盖芦康沙妥珠单抗在2026年的部分研发成本。默沙东保留芦康沙妥珠单抗的开发、生产和商业化的决策权和控制权，并以芦康沙妥珠单抗未来一定的收益权来换取本次的融资。芦康沙妥珠单抗是科伦博泰研发的一款靶向TROP2的ADC药物。 23、11月7日，Metsera宣布，与辉瑞达成合并协议修订案。根据新协议，辉瑞将以每股最高86.25美元的价格收购Metsera，其中包括每股65.60美元现金（约合69亿美元），以及一份或有价值权（CVR），符合条件的股东最多可额外获得每股20.65美元现金。整体交易估值约90亿美元。 24、11月7日，Evinova宣布，与和铂医药达成战略合作，携手加速AI赋能药物开发。根据合作协议，Evinova中国和铂医药与将共同应用AI与数字化技术，提升创新生物疗法的开发效率。双方将依托各自优势，构建AI驱动药物研发的开放式生态系统。 上市 25、11月6日，苏州旺山旺水生物正式在香港交易所挂牌上市。截止11月6日午盘休市，旺山旺水股价大涨155.02%，报85.1港元每股，总市值达142.63亿港元。旺山旺水有限的研发管线集中在神经精神与生殖健康两大方向。目前已获取并开发了两款核心产品LV232（抗抑郁）及TPN171（治疗勃起功能障碍）。 其他 26、11月7日，诺和诺和与礼来宣布，与美国政府达成协议，2026年起降低肥胖药物价格，以提升药物可及性、降低患者负担，并将获得三年关税豁免。诺和诺德目前预计，该协议将对其2026年全球销售增长产生直接的、约低个位数的负面影响。相关措施预计将于2026年开始实施。诺和诺德与美国政府将最终确定协议细节。 END 智药研习社近期活动推荐 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

点击上方蓝字关注我们 A. Fanouriakis et al., EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus with kidney involvement: 2025 update, Ann Rheum Dis (2025)  摘要 目的：本研究的目的是更新 2019 年欧洲风湿病协会联盟 (EULAR)/欧洲肾脏协会/欧洲透析移植协会 (ERA-EDTA) 关于系统性红斑狼疮 (SLE) 肾脏受累管理的推荐建议，同时考虑到该领域新出现的证据和最新进展。  方法：我们招募了一个国际专家工作组，并遵循 EULAR 标准操作程序。 我们进行了系统性文献研究（时间范围为 2019 年 1 月至 2024 年 3 月），随后采用改良的德尔菲法来形成问题、征求专家意见并达成共识。 在考虑既往更新的基础上，对新证据进行了审查。  结果：工作组就 4 项总体原则和 13 项推荐建议达成一致，并评估了它们的可行性和对临床护理的影响。 这些建议涉及使用肾活检进行诊断；治疗目标和治疗里程碑； 使用抗疟药、糖皮质激素、免疫抑制剂（霉酚酸酯、环磷酰胺和钙调神经磷酸酶抑制剂）和生物制剂（贝利尤单抗、奥妥珠单抗和利妥昔单抗）进行免疫调节治疗； 非免疫治疗（肾脏保护、疫苗接种、心血管和骨骼保护）；计划生育；以及肾衰竭的管理。 提供了关于单药或早期联合免疫治疗、糖皮质激素逐渐减量和停药、免疫治疗持续时间以及难治性疾病治疗的指导。  结论：更新后的 EULAR 推荐建议提供了基于证据和专家的关于 SLE 肾脏受累管理的共识，并根据严重程度进行了调整，同时考虑了药物的长期疗效、安全性、成本和当地可及性。 引言  肾脏受累影响了相当一部分（20%-60%，取决于种族/族裔背景）的系统性红斑狼疮 (SLE) 患者，并对预后产生深远影响 [1]。 尽管治疗取得了进展，但仍有高达 15% 的患者最终发展为肾衰竭 [2]。 此外，40% 至 60% 的狼疮性肾炎 (LN) 患者会发展为慢性肾脏病 (CKD)，这与高发病率相关，尤其是心血管疾病。  欧洲风湿病协会联盟 (EULAR) 与欧洲肾脏协会/欧洲透析移植协会 (ERA/EDTA) 合作，于 2012 年发布了 LN 管理推荐建议 [3]，并于 2019 年进行了更新 [4]。 最近，EULAR 发布了关于一般 SLE 管理的更新推荐建议，其中包括针对肾脏疾病治疗的单独声明 [5]。 尽管如此，LN 治疗的最新进展，包括贝利尤单抗和伏环孢素被批准用于“所有活动性 LN 患者”，以及最近 奥妥珠单抗的 3 期试验成功，为医生和患者提供了更多的药物选择，因此有必要更新针对 SLE 肾脏受累的具体推荐建议。  方法  我们遵循了 EULAR 标准操作程序 (SOPs) [6] 和指南研究与评估工具 (AGREE II) [7]。 经 EULAR 医疗质量小组委员会和 EULAR 理事会批准后，召集人 (DB) 组建了一个多学科工作组，包括 17 名风湿病学家、8 名肾脏病学家、1 名儿科风湿病学家、1 名专职医疗人员和 2 名患者代表； 其中还包括 2 名方法学家（GB 和 CAS）、2 名负责系统文献综述 (SLR) 的研究员（AF 和 MK）以及 2 名代表 EMerging EUlar NETwork (EMEUNET) 的成员（A-VM 和 CSS）。 重要的是，为了实现更广泛的代表性，该工作组纳入了欧洲以外的专家，特别是 3 名来自美洲（1 名来自 美国 [RF]，1 名来自加拿大 [DDG]，1 名来自阿根廷 [AM]）和 2 名来自亚洲（CCM 和 YT）。 所有成员都填写了利益冲突表。  工作组成立后，向专家组成员分发了拟议方法的概述、一组主要研究问题以及各自的人群、干预、比较和结局 (PICOs)，以征求他们的意见、修改和可能的补充。 这一过程产生了 6 个不同的 SLR 领域：(1) 诊断性肾活检的适应症，(2) LN 的免疫治疗，(3) LN 的非免疫治疗，(4) 治疗目标，(5) 治疗持续时间，以及 (6) 重复肾活检的作用。 有关具体 PICO 问题和子问题的更多详情，请参见有关 SLR 方法和结果的专门手稿 [8]。 简而言之，为每个领域制定了单独的 PICO 和搜索字符串，最终形成了 6 个不同的 SLR。 在方法学家的监督下，2 名研究员搜索了 MEDLINE 和 EMBASE 中 2019 年 1 月至 2024 年 3 月底期间的英语研究（2019 年关于 LN 的推荐建议纳入了截至 2018 年 12 月的论文）。 通过手动搜索检索到的出版物的参考文献列表而识别的其他相关文章也被纳入。 国际儿科 SHARE LN 推荐建议 [9] 也为这一过程提供了支持，纳入了与儿科年龄组相关的证据。 分别使用 Cochrane 偏倚风险工具 [10] 和 Newcastle-Ottawa 量表对随机对照试验 (RCTs) 和观察性研究 [11] 进行偏倚风险评估。 根据牛津循证医学中心的定义 [12]，最终的证据级别（LoE；等级：1-4）和推荐建议分级（等级：A [最高] 到 D [最低]）也考虑了为 2019 年 EULAR/ERA-EDTA 推荐建议提供信息的证据体系。 SLR 的结果在 2024 年 9 月的一次电话会议上详细呈报给 工作组成员，该会议以虚拟方式举行，以方便国际工作组成员参加。 在第二次面对面会议（2024 年 10 月）期间，提交了 SLR 结果摘要和声明/推荐建议的初稿以供讨论。 在本次会议的公开审议之后，对声明进行了编辑，并在会议上由出席会议的工作组成员对其最终形式进行了投票。 鉴于奥妥珠单抗的 3 期 RCT 即将发表，工作组决定推迟至该研究发表后再最终确定推荐建议。 在该研究发表并经过评估后，奥妥珠单抗被添加到 2 项推荐建议中，并于 2025 年 2 月仅就这 2 项推荐建议进行了第二轮投票。 最终确定后，所有工作组成员还被要求提供他们对每项推荐建议的同意程度。  重要的是，2019 年 LN 推荐建议包括 总共 41 条不同的声明/推荐建议，分属 10 个不同领域（疑似 LN 患者的检查、肾活检的病理评估、免疫抑制治疗的适应症、治疗目标、初始治疗、后续治疗、无反应/难治性疾病、辅助治疗、LN 的监测和预后、LN 终末期肾脏疾病的管理、抗磷脂综合征肾病、妊娠和儿科 LN 的管理）。 本次更新旨在遵守新的 EULAR SOPs，其中建议最多 15 条项目符号形式的声明。 为此，删减了前一套推荐建议中的一些内容，合并了另一些内容，同时制定了新的 推荐建议。由于这些变化，为实用起见，本次更新的所有总体原则和单独推荐建议均作为新内容呈现，即使是那些基本保持不变的推荐建议。 根据 EULAR SOPs，如果超过 75% 的出席者投票赞成，则该推荐建议被接受。 推荐建议最终确定后，每位小组成员被要求在 0 到 10 的数字评定量表（NRS，10 表示 100% 同意）上对每项声明的同意程度 (LoA) 进行评分。 为了与最新更新的 EULAR SOPs 保持一致，专家组成员还被要求对每项推荐建议的以下方面进行评分：(1) 其在临床实践中实施的可行性，以及 (2) 其对医疗质量的影响，均使用 0 到 10 的 NRS。 工作组选择了 3 项在可行性和影响力之间达到最佳平衡的推荐建议，以制定未来的实施质量指标。  结果  上述程序最终产生了 4 项总体原则和 13 项推荐建议，如表 1 所示。  总体原则 涉及有关诊断和管理的一般信息，反映了良好的临床实践； 因此，它们没有附带支持性的 LoE。尽管如此，它们为 SLE 肾脏受累患者的治疗方法设定了总体框架，并强调了多学科评估和医患共同决策的重要性。  A. 对于 SLE 患者，定期监测肾脏受累的体征和症状、采纳专家意见以及及时进行活检对于确保最佳结局至关重要。 肾脏受累是 SLE 自然病程中的一个关键事件，具有深远的预后影响。 因此，管理狼疮患者的医生应提高对肾脏疾病体征（肾小球血尿、蛋白尿、肾小球滤过率 [GFR] 下降）发展的认识。 尽管所有狼疮患者都有发生 LN 的风险，但对于风险特别高的亚群，可能需要更密切的监测，例如较年轻的患者（儿科和年龄 < 30 岁的成人）、男性或持续存在血清学活动的患者（低补体血症和/或抗 DNA 抗体阳性）[13]。 根据 2003 年国际肾脏病学会/肾脏病理学会分类及其修订版，由经验丰富的肾脏病理学家评估的肾活检，对于 LN 的诊断和治疗指导仍然是不可或缺的 [14,15]。 随着治疗选择的扩大和复杂性的增加，采纳专家和专业中心的意见被认为对于优化预后至关重要。  B. SLE 肾脏受累患者的管理应与 SLE 的一般推荐建议保持一致，包括使用羟氯喹治疗。 第二项总体原则强调，肾脏受累并非独立于 SLE 的疾病实体，应根据一般疾病推荐建议（最新版本于 2024 年 1 月发布）进行管理 [5]。  表 1 EULAR 关于系统性红斑狼疮肾脏受累患者管理的推荐建议 — 2025 年更新 总体原则 同意程度  平均值 (SD)  得分 ≥ 8 的百分比 A. 对于 SLE 患者，定期监测肾脏受累的体征和症状、采纳专家意见以及及时进行活检对于确保最佳结局至关重要。 9.97 (0.19)  100 B. SLE 肾脏受累患者的管理应与 SLE 的一般推荐建议保持一致，包括使用羟氯喹治疗。 9.90 (0.41)  100 C. SLE 肾脏受累有发展为进行性慢性肾脏病的风险，最好通过风湿病-肾脏病跨学科护理团队进行知情的医患共同决策，并定期评估慢性肾脏病进展的风险因素。 9.86 (0.44)  100 D. 管理目标是预防慢性肾脏病的进展和疾病发作，解决合并症，并改善健康相关的生活质量； 免疫抑制治疗和包括肾脏保护在内的非免疫治疗都至关重要。 9.86 (0.35)  100 推荐建议 1. 建议对每位有肾脏受累证据的患者进行肾活检，尤其是持续性蛋白尿（≥ 0.5 克/24 小时或尿蛋白肌酐比 [UPCR] ≥ 500 毫克/克）(2b/B)、肾小球血尿 (2b/C) 和/或不明原因的肾小球滤过率下降 (2b/C) 的患者。 9.86 (0.44)  100 2. 治疗应旨在 3 个月内优化（维持或改善）肾功能，同时蛋白尿在 3 个月时减少至少 25% (2b/C)，6 个月时减少 50% (2a/B)，12 个月时 UPCR 目标 < 700 毫克/克 (1b/B)，此后尽可能低。 9.83 (0.47)  100 3. 对于活动性狼疮性肾炎患者，建议静脉注射甲泼尼龙冲击治疗 (2b/C)，随后口服糖皮质激素，并在 4-6 个月内逐渐减量至 ≤ 5 毫克/天泼尼松等效剂量 (2b/C)，对于持续完全肾脏缓解的患者，缓慢停药。 9.59 (0.68)  100 4. 对于活动性狼疮性肾炎患者，尤其是有不良预后因素的患者，我们推荐联合治疗：(a) 霉酚酸酯或小剂量静脉注射环磷酰胺联合贝利尤单抗 (1b/A)，(b) 霉酚酸酯联合钙调神经磷酸酶抑制剂（voclosporin 或他克莫司）(1b/A)，或 (c) 霉酚酸酯联合奥妥珠单抗 (1b/A)。替代方案包括使用霉酚酸酯 (1a/A) 或小剂量静脉注射环磷酰胺 (1a/A) 的单药治疗。  9.59 (0.78)  96.5 5. 对于快速进展性肾小球肾炎患者，也可考虑短期（6-7 个月脉冲）大剂量静脉注射环磷酰胺 (1a/A)。 8.97 (1.66)  93.1 6. 达到肾脏缓解后，治疗应持续至少 3 年 (2b/B)； 最初单独使用霉酚酸酯 (1a/A) 或联合 (1) 贝利尤单抗 (1b/A)、(2) 钙调神经磷酸酶抑制剂 (1b/A) 或 (3) 奥妥珠单抗a 治疗的患者应继续使用这些药物； 对于最初单独使用环磷酰胺或联合贝利尤单抗治疗的患者，应使用霉酚酸酯 (1a/A) 或硫唑嘌呤 (1a/A) 替代环磷酰胺。 9.31 (1.14)  96.5 7. 对于持续完全肾脏缓解的患者，应在缓解后治疗 3 年后考虑逐渐停用免疫抑制剂和/或生物治疗，同时考虑疾病发作的风险 (2a/B)。 9.31 (0.97)  93.1  8. 对于疾病持续活动或复发的患者，建议在上述免疫抑制剂 (2b/B) 和/或生物药物 (2b/B) 之间转换，并转诊至专家。 9.72 (0.59)   100 9. 应考虑重复肾活检，尤其是在临床不确定的情况下，以评估 (1) 对治疗的反应，(2) 肾脏特异性实验室检查恶化，或 (3) 考虑停用免疫抑制治疗 (2b/B)。 9.76 (0.58)  100 10. 建议进行非免疫治疗，使用肾素-血管紧张素-醛固酮系统阻断剂（用于持续性蛋白尿或动脉高血压患者）(5/D)、钠-葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂（用于蛋白尿持续或估计肾小球滤过率 < 60 毫升/分钟/m2 或有其他慢性肾脏病进展风险因素的稳定患者）(5/D)、他汀类药物（基于心血管风险水平）(5/D) 和/或骨保护剂 (5/D)。 9.69 (0.71)  96.5 11. 对于具有血栓性微血管病（抗磷脂综合征肾病、血栓性血小板减少性紫癜样或补体介导的溶血性尿毒症综合征）特征的患者，应考虑使用糖皮质激素（静脉注射甲泼尼龙冲击）(4/C)、补体抑制剂 (4/C)、B 细胞清除剂 (4/C)、caplacizumab (4/C)、血浆置换 (4/C) 和/或抗凝治疗 (2b/C)。  9.52 (0.83)  96.5 12. 对于肾炎非活动性且肾外表现得到充分控制的患者，可在孕前咨询、开始使用妊娠兼容药物以及定期多学科评估后计划怀孕 (1b/A)。 9.86 (0.35) 100 13. 所有肾脏替代疗法均可用于 SLE 患者；对于临床肾外疾病非活动性至少 6 个月的患者，应考虑移植（包括活体供者和先发性移植）(2b/C)。 9.86 (0.52) 100 a 在 REGENCY 试验中，奥妥珠单抗最多使用 1 年（52 周）； 更长疗程有待进一步评估。 证据级别根据牛津循证医学分级标准 (https://www.cebm.net/wp-content/uploads/2014/06/CEBM-Levels-of-Evi dence-2.1.pdf)。 NA，不适用。 本次更新的标题中也强调了这一概念更新，其中“狼疮性肾炎”已被“肾脏受累”取代，以表明 SLE 是一种全身性疾病，具有多种表现形式，可能会随时间推移而显现，即使在肾炎最初表现为器官主导性疾病的情况下也是如此。 一般管理包括非药物措施，如防晒和戒烟，以及使用羟氯喹 (HCQ) [16]。 HCQ 除了在一般 SLE 中具有多种益处外，还被发现 与 LN 的更好结局相关 [17]。 C. SLE 肾脏受累有发展为进行性 CKD 的风险，最好通过风湿病-肾脏病跨学科护理团队进行知情的医患共同决策，并定期评估 CKD 进展的风险因素。 第三项原则强调了 LN 背景下的 CKD 概念。 CKD 被定义为肾脏结构或功能异常持续至少 3 个月并对健康产生影响，根据病因、GFR (G1-G5) 和白蛋白尿 (A1-A3) 类别进行分类 [18]。 CKD 与多种不良结局相关，包括心血管疾病发病率、住院和死亡。 SLE 肾脏受累会加速随年龄增长而发生的生理性肾单位丢失，降低肾脏功能储备，从而增加 CKD 发生和进展的风险 [19]。 这种风险与 GFR 降低和白蛋白肌酐比 (ACR) 升高密切相关，尤其是在 GFR < 60 毫升/分钟/m2 和 ACR > 30 毫克/克时 [18,20]。 鉴于 LN 的慢性性质及其通常在成年早期发病，应采取措施延缓 CKD 的进展。鉴于儿童期发病疾病中肾脏受累的患病率增加及其相关严重性，这一点尤为重要 [21]。  由于风湿病学家和肾脏病学家都参与了这些患者的护理，因此由两个学科共同参与的跨学科护理团队对于确保最佳结局非常重要。 基于年龄、ACR 和 GFR 的 CKD 估计风险图表是可用的，应作为 SLE 肾脏受累患者常规评估的一部分。 治疗决策应个体化，同时考虑患者的偏好及其教育程度，正如工作组中的患者研究伙伴所强调的那样。 D. 管理目标是预防 CKD 进展和疾病发作，解决合并症，并改善健康相关的生活质量； 免疫抑制治疗和包括肾脏保护在内的非免疫治疗都至关重要。 最后一项总体原则涉及管理的长期目标。 预防 CKD 进展对于避免肾衰竭的长期后遗症至关重要，包括心血管疾病和感染 [17]。 为此，预防 LN 发作至关重要，因为每次发作都会累积损伤，并可能加速 GFR 下降 [22]。 为实现预防 CKD 进展，需要免疫抑制和非免疫（肾脏保护）治疗。 免疫抑制旨在减轻肾脏炎症并防止不可逆转的损伤，尤其是在 LN 的早期阶段。 肾功能的长期维持依赖于旨在长期保持肾功能的肾脏保护药物和生活方式措施。  单独推荐建议  1. 建议对每位有肾脏受累证据的患者进行肾活检，尤其是持续性蛋白尿（≥ 0.5 克/24 小时或尿蛋白肌酐比 ≥ 500 毫克/克）(2b/B)、肾小球血尿 (2b/C) 和/或不明原因的 GFR 下降 (2b/C)。 该推荐建议与 2019 年更新相比没有变化。SLE 患者如有任何肾脏受累迹象（肾小球血尿和/或细胞管型、蛋白尿 > 0.5 克/天 [或即时尿蛋白肌酐比 [UPCR] > 500 毫克/克]、不明原因的 GFR 下降），均应评估是否需要进行肾活检。 0.5 克/天的蛋白尿阈值在专家组成员中引起了广泛争论，考虑到有研究报告称蛋白尿较低的患者中增生性 LN 的比例很高 [23,24]，以及一些最初低于此阈值的患者蛋白尿呈上升轨迹 [25]。 尽管如此，工作组得出结论，是否进行肾活检的决定应考虑每位患者的所有临床因素（包括肾外疾病活动）和实验室数据（如狼疮血清学）[26]； 此外，首次诊断 LN 与疾病发作时的决策可能有所不同。 基于这些审议，决定保留 0.5 克/天作为指示性阈值，以避免可能不必要的活检，同时在有指征时，也不妨碍在较低蛋白尿水平下进行活检。 肾脏标本的组织学评估应包括活动性和慢性疾病的元素（计算美国国立卫生研究院 [NIH] 活动性和慢性指数）、具有预后意义的肾小管间质病变（间质 炎症或间质纤维化和肾小管萎缩）[27,28]，以及血栓性微血管病（TMA，另见推荐建议 #11）的存在。 2. 治疗应旨在 3 个月内优化（维持或 改善）肾功能，同时蛋白尿在 3 个月时减少至少 25% (2b/C)，6 个月时减少 50% (2a/B)，12 个月时 UPCR 目标 < 700 毫克/克 (1b/B)，此后尽可能低。 该推荐建议与 2019 年更新相比没有实质性变化。 MAINTAIN 和 Euro-Lupus 肾炎试验的事后分析确定了 12 个月时的蛋白尿是 10 年后长期肾脏结局的最佳预测指标，此后没有重要的（译注：原文如此）新数据补充 [29-31]。 重要的是，这些目标已在单一观察性研究中得到验证 [32]。 因此，3 个月时减少 25%、6 个月时减少 50%（部分缓解）以及 12 个月时 UPCR 绝对值 < 700 毫克/克的目标保持不变； 决定从（2019 年推荐建议中提到的）500 至 700 毫克范围更改为 700 毫克，是为了简化起见，为 12 个月时的缓解定义提供一个固定阈值，而不是一个 UPr 值范围，并且因为 12 个月时这个阈值（即 700 毫克）与良好的长期结局相关。 完全肾脏缓解应定义为任何时间点的 UPCR < 500 毫克/克。 这些值是建议性阈值，因为有些患者开始时蛋白尿水平较低 < 1 克/天，而另一些患者基线时有严重的肾病综合征范围蛋白尿，可能需要更多时间才能达到这些目标。 连同蛋白尿，希望在最初 3 个月内将 GFR 稳定（如果不能改善）在基线值的 ≥ 80%，以确保患者病情没有恶化，并且需要重新评估治疗方案。 尽管尿沉渣检查在检测肾脏受累方面有其价值， 但评估治疗开始后持续性肾小球血尿对长期肾功能 [31] 的独立预后价值有限。 3. 对于活动性 LN 患者，建议静脉注射甲泼尼龙冲击治疗 (2b/C)，随后口服糖皮质激素，并在 4 至 6 个月内逐渐减量至 ≤ 5 毫克/天泼尼松等效剂量 (2b/C)，对于持续完全肾脏缓解的患者，缓慢停药。 尽管有副作用，糖皮质激素 (GCs) 仍然是治疗手段中不可或缺的一部分，尤其是在治疗的早期阶段。 然而，最佳的 GC 方案和强度仍然未知，因为缺乏比较不同方案的高质量随机研究，并且必须在其疗效、起效速度与其已确证的副作用之间取得平衡。 最近一项对 RCTs 对照组的荟萃分析发现，较高的初始泼尼松剂量与较高的缓解率相关，但也与 6 个月时较高的严重感染率和死亡率相关 [33]。 泼尼松剂量是否应基于患者体重（毫克/千克）也不确定。 一项针对 206 名 LN 患者的回顾性研究，使用倾向评分匹配，发现 起始剂量 ≥ 40 毫克/天的患者 1 年完全缓解率高于 ≤ 30 毫克/天的患者，且高剂量组与 GC 相关的损害风险并未增加 [34]。基于体重的泼尼松剂量仍然是儿科实践中的常规做法。 2019 年的推荐建议明确了静脉注射甲泼尼龙冲击的剂量范围（总剂量 500-2500 毫克，基于疾病严重程度）、初始口服泼尼松（增生性 LN 为 0.3-0.5 毫克/千克/天， V 型为 20 毫克/天）以及减量目标（增生性 LN 在 3-6 个月时 ≤ 7.5 毫克/天， V 型在 3 个月时 ≤ 5 毫克/天）[4]。本次更新认识到 GC 剂量需要个体化， 同时考虑 LN 组织学和其他参数（例如，肾外疾病活动、GC 相关毒性的风险），因此，在声明中省略了具体剂量。一般来说，推荐脉冲静脉注射 MP 的累积剂量范围相同，即 500 至 2500 毫克，在 1 至3 天内给药。关于起始口服剂量，对于 III 型或 IV 型 LN，通常推荐 0.3 至 0.7 毫克/千克/天的泼尼松等效剂量，最多 4 周。 与 2019 年推荐建议相比，在没有新数据的情况下， 上限从 0.5 毫克/千克/天提高到 0.7 毫克/千克/天，是经过工作组成员讨论后决定的，以便为治疗医生在特定严重 LN 病例中提供更大的灵活性。 在 voclosporin 的 AURORA 试验中，使用了较低的 GC 剂量，从 25 毫克/天开始，这是推荐的最低初始剂量。 对于基线蛋白尿为亚肾病综合征范围的 V 型 LN， 可以使用强度较低的 GC 方案。对于病情改善的患者，口服 GC 应在 4 至 6 个月内逐渐减量至 ≤ 5 毫克/天，并最终在 12 至 24 个月内停用。 重要的是，现在通过包括生物制剂在内的联合治疗，GC 减量和停药变得更加可行。 特别是对于儿科患者，推荐的起始剂量为 0.6 至 1.0 毫克/千克/天。该年龄组的减量方案可能有所不同，但总体目标仍然是最大限度地减少 GC 的总体负担和使用持续时间，同时考虑到对儿童生长发育的长期影响以及患者的选择 [35]。  4. 对于活动性 LN 患者，尤其是有不良预后因素的患者，我们推荐联合治疗：(a) 霉酚酸酯或小剂量静脉注射环磷酰胺联合贝利尤单抗 (1b/A)，或 (b) 霉酚酸酯联合钙调神经磷酸酶抑制剂（voclosporin 或他克莫司）(1b/A)，或 (c) 霉酚酸酯联合奥妥珠单抗 (1b/A)。 替代方案包括使用霉酚酸酯 (1a/A) 或小剂量静脉注射环磷酰胺 (1a/A) 的单药免疫治疗。 该推荐建议是本次更新中最重要的变化。 自 2019 年上次更新以来，贝利尤单抗和 voclosporin 在成功的 3 期 RCTs [36,37] 后已被批准用于治疗 LN。 奥妥珠单抗（一种人源化抗 CD20 单克隆抗体）联合霉酚酸酯 (MMF) 的 REGENCY 3 期 RCT 也在 76 周时达到了完全肾脏缓解（UPCR < 0.5，eGFR > 基线值的 85%，且无需挽救治疗）的主要终点 [38]。 有关这些 RCTs 疗效和安全性的详细信息，请参见随附的 SLR 手稿 [8]。  经过广泛审议，工作组达成一致共识，即对于大多数患者，初始治疗应包括联合治疗——贝利尤单抗联合霉酚酸类药物 (MPAA) 或环磷酰胺 (CYC)，或钙调神经磷酸酶抑制剂 (CNI)（他克莫司或 voclosporin）联合 MPAA，尤其是在那些具有不良预后因素的患者中（表 2）。  表 2 (1) 反应欠佳和发展为慢性肾脏病以及 (2) 肾脏疾病发作的预后因素. 对慢性肾脏病的反应欠佳/病情进展 复发 基线eGFR下降（小于60ml/min/m2） 治疗不依从 既往复发 治疗时间短（小于3年） 基线时肾病综合征范围蛋白尿 初始治疗后缓解不完全 基线时高血压 持续的肾外和血清学活动 男性 未使用 HCQ  慢性指数增加 (> 3，存在活动性病变时)  年龄较小 (< 30 岁)/男性 新月体形成的组织学证据 重复活检时存在残留的组织学活动 (NIH AI ≥ 2) 严重的肾小管间质炎症 GFR，肾小球滤过率；HCQ，羟氯喹；NIH AI，美国国立卫生研究院活动指数。 基于奥妥珠单抗 RCT 的成功，奥妥珠单抗加 MPAA 被认为是一个额外的选择。 虽然纯 V 型 LN 患者未被纳入 REGENCY 试验，但工作组认为，鉴于其在混合型增生性和膜性肾炎中的疗效，这仍然是一个可行的选择。 此外，报告表明奥妥珠单抗在原发性膜性肾病中有效，一项 RCT 目前正在进行中 [39]。 MPAA 或小剂量 CYC 仍然是特定情况下的最终选择，具体如下所述。 导致当前措辞的重要细节和论点可总结如下： (1) SLE 肾脏受累 根据定义 构成一种严重的疾病表现，与 CKD 及其进展的重大风险相关。 RCTs 中的完全缓解率仍然很低（6 个月时在 20% 至 30% 之间），表明存在重大的未满足需求，并且所有 3 种药物（贝利尤单抗、voclosporin 和奥妥珠单抗）与标准治疗联合使用，在大型 3 期 RCTs 中均显示出优于单独标准治疗的疗效；  (2) 在推荐建议中，未对增生性（III 型和 IV 型）和膜性（V 型）LN 类别进行区分，这标志着与以往推荐建议 [40,41] 的不同。 如上所述，纯 V 型 LN 患者被排除在 奥妥珠单抗的 III 期 RCT 之外。此外，即使在包括 V 型 LN 的 RCTs 中，这些患者的代表性也一直不足（约占研究人群的 15%），因此，这些研究并非旨在或没有足够的效力来检测专门针对 V 型 LN 的治疗效果；  (3) 除了不同的 LN 类别外，工作组还广泛讨论了是否有必要根据上述 RCTs 的事后分析，为可能首选特定联合方案的患者亚组定义额外的标准。 例如，未发现贝利尤单抗在基线蛋白尿 > 3 克/天的患者中优于标准治疗 [40]； 相比之下，voclosporin 和奥妥珠单抗在基线蛋白尿水平高的患者中均显示出更好的疗效 [38,42]。 在 BLISS-LN 中，只有接受贝利尤单抗与 MMF 联合治疗的患者才比标准治疗有更好的缓解率； 然而，只有 25% 的研究人群接受了贝利尤单抗和 CYC [36]。 工作组决定谨慎解释这些事后亚组分析的结果，因为个别研究并非旨在解决特定患者亚组的疗效问题。 因此，特意决定为治疗医生留下多种选择，直到获得更多数据，包括来自这些药物在现实生活中的使用数据； (4) 最后，工作组 认识到，在某些情况下，单独使用 MPAA 或小剂量 CYC 进行单药治疗可能是一个合理的选择 [43,44]。 这样的决定可能取决于疾病特征（例如，首次 LN 发作、低水平蛋白尿伴 GFR 保留、组织学活动轻微的患者）、新药的可及性以及患者的偏好。 在这方面，观察性研究中的缓解率往往高于 RCTs 报告的缓解率（尤其是在欧洲的研究中，白人患者比例较高）[45-47]。 尽管如此，2025 年 EULAR 更新现在推荐，在能够获得所有治疗方案的医疗环境中，对大多数患者进行联合治疗。  关于联合治疗的选择，应考虑某些安全因素。 在 REGENCY 中，奥妥珠单抗/MMF 组的感染率高于安慰剂/MMF 组，这主要是由于 2019 冠状病毒病 (COVID-19) 相关肺炎（分别为 5.1% 和 0%）[38]。 值得注意的是，在 该药物的较小规模 2 期 NOBILITY 试验（在 COVID-19 时代之前进行）中，并未出现这种信号 [48]。在这方面，B 细胞清除剂利妥昔单抗与泼尼松龙 > 10 毫克/天、血清 IgG < 6 克/升或患有多种疾病 [49] 的患者感染风险较高相关，并且与 COVID-19 风险增加相关。[50] 这强调了采取有效预防措施的必要性，包括疫苗接种（参见推荐建议 #10）。 另一方面，尽管 voclosporin 的肾毒性风险似乎低于其他 CNIs，但在肾功能受损（估计 GFR < 30-45 毫升/分钟/m2）或肾活检显示有大量纤维化的患者中，应避免使用（或谨慎使用）此类药物。 贝利尤单抗没有伴随重大的安全问题。  还应注意一些有关儿科疾病的说明。 迄今为止，儿童期发病 LN 的治疗通常遵循与成人 LN 相同的原则 [9]。 关于较新的药物，贝利尤单抗（静脉注射）自 2022 年起已被批准用于儿科 LN，尽管缺乏前瞻性 RCTs（该药物仅在肾外 SLE 的 2 期 PLUTO 试验中进行了测试，具有非统计学意义的有利趋势）[51]。 相比之下，voclosporin 和奥妥珠单抗在 LN 儿童中的试验正在进行中。 利妥昔单抗已在观察性研究中使用，并取得了良好的疗效结果 [52]。  5. 对于快速进展性肾小球肾炎患者，也可考虑短期（6-7 个月脉冲）大剂量静脉注射环磷酰胺 (1a/A)。 推荐建议 #5 涉及表现为快速进展性肾小球肾炎的特定患者亚群，即肾功能迅速下降，并伴有广泛新月体形成（通常影响 > 50% 的肾小球）的组织学证据。 除了对 Aspreva 狼疮管理研究中 32 名基线肾功能受损的患者进行的事后分析发现，MMF 和大剂量静脉注射 CYC 在蛋白尿和血清肌酐方面的缓解率相似 [43] 之外，对于这一在临床试验中代表性不足且预后不良的患者亚组，目前尚无高质量数据。 BLISS-LN、REGENCY 和 AURORA RCTs 排除了基线 GFR 低的患者（前两者 < 30 毫升/分钟/m2，AURORA < 45 毫升/分钟/m2）； 因此，对这些患者的推荐建议 并未得到高级别证据的支持。尽管此类患者仍可使用推荐建议 #4 中提到的方案进行治疗，但短期大剂量静脉注射 CYC（改良的传统 NIH 方案：0.5-0.75 克/m2，每月一次，共 6 个月，总计 6-7 次脉冲）是一个额外选择，因为它仍然是在严重 LN 中研究最多的治疗方案 [53,54]。 联合每月甲泼尼龙冲击治疗已被证明可以改善长期肾脏结局，且不增加毒性 [54]； 因此，是否额外每月静脉注射甲泼尼龙冲击（通常在 CYC 给药前 1 次脉冲）由医生自行决定 [54,55]。 对于接受大剂量静脉注射 CYC 的绝经前妇女，建议每月注射促性腺激素释放激素类似物，以最大限度地保留卵巢功能。 6. 达到肾脏缓解后，治疗应持续至少 3 年 (2b/B)；最初单独使用霉酚酸酯 (1a/A) 或联合 (i) 贝利尤单抗 (1b/A)、 (ii) 钙调神经磷酸酶抑制剂 (1b/A) 或 (iii) 奥妥珠单抗 (1b/A) 治疗的患者应继续使用这些药物； 对于最初单独使用环磷酰胺或联合贝利尤单抗治疗的患者，应使用硫唑嘌呤 (1a/A) 或霉酚酸酯 (1a/A) 替代环磷酰胺。 该推荐建议涉及以前称为“维持”或“后续”治疗的内容； 显然，在从一开始就选择联合方案的情况下，“诱导”和“维持”这两个术语已不再适用。 以下原则适用于 已对初始治疗产生反应（根据治疗目标，即推荐建议 #2）的患者。  首先，总治疗持续时间（下一项推荐建议中也会述及）应个体化，但通常不应短于缓解后 3 年，特别是对于增生型 [56,57]。 其次，长期治疗应取决于最初施用的方案。 在这方面，BLISS-LN RCT 持续了 2 年，并有一个长期扩展阶段，没有出现重大安全信号 [36,58]。 使用贝利尤单抗长期治疗 LN 的优势在于其良好的安全性，这一点在肾外 SLE 的 10 多年真实世界使用中也得到了证实 [59]，并且 BLISS-LN [40] 显示其能减少肾脏疾病发作。 关于 MMF/CNI 联合治疗，存在对长期使用 CNI 相关的潜在肾毒性的担忧。 重要的是，长期的 AURORA-2 研究将 MMF 与 voclosporin 的联合使用延长至 3 年，并报告了在此期间 GFR 水平稳定（尽管一部分患者的 voclosporin 剂量随时间减少，这可能影响了其对 GFR 的影响）[60]。 关于与他克莫司的联合使用，缺乏超过 2 年的数据 [61]。 最后，鉴于环孢素与较新的 CNIs 相比具有更高的潜在肾毒性，因此不首选用于长期治疗。 对于奥妥珠单抗，REGENCY RCT 评估了该药物 12 个月（每 6 个月 3 个周期）； 因此，如果使用奥妥珠单抗，目前建议遵循此方案，因为更长的治疗疗程将需要正式评估 [38]。 最后，如果在初始治疗方案中使用了 CYC（无论是作为单药治疗还是与贝利尤单抗联合使用），则应替换为 MPAA 或硫唑嘌呤 (AZA)，最好是前者，除非有怀孕计划。 如推荐建议 #3 所述，对于已产生反应的患者，如果可能，GC 应逐渐减量至完全停药， 最晚在 12 个月时。对于儿科患者，没有证据表明 LN 的长期免疫治疗应与成人治疗有所不同。  7. 对于持续完全肾脏缓解的患者，应在缓解后治疗 3 年后考虑逐渐停用免疫抑制剂和/或生物治疗，同时考虑疾病发作的风险 (2a/B)。  该推荐建议涉及治疗持续时间，以及相应地，停用免疫抑制治疗（不包括 GC，已在推荐建议 #3 中涵盖）的最佳时机。 平衡最大限度减少长期免疫抑制的需求与治疗减量或停药后疾病发作的风险至关重要，因为疾病发作可能会损害肾脏的功能储备。 在这方面，应考虑疾病发作的可改变风险因素，包括治疗依从性差、治疗持续时间较短、持续的肾外和血清学活动、未使用 HCQ，以及尽管临床上看似非活动但仍存在残留的组织学活动（表 2）[62]。 研究者发起的 WIN-LUPUS RCT 比较了已接受 2 至 3 年治疗且病情稳定 （完全肾脏缓解且蛋白尿 ≤ 0.2 克/天，或部分缓解且蛋白尿 ≤ 0.5 克/天，或稳定且被认为与慢性损伤相关，同时尿沉渣非活动性且 eGFR > 90 毫升/分钟/1.73 m² 或 ≥ 基线值的 90%）至少 1 年的 LN 患者，继续使用与停用免疫抑制剂的差异 [57]。 该研究发现 停药组的肾脏（和肾外）复发率更高（27.3% vs 12.5%）。 尽管有此结果，但最近的观察性研究报告称，停用免疫抑制治疗后的无发作率令人满意。 重要的是，停药前较长的治疗持续时间和缓解持续时间，以及继续使用 HCQ，似乎始终与停用免疫抑制后较低的疾病发作风险相关 [63,64]。 “持续”完全肾脏缓解的最佳持续时间仍不清楚。 对于新发 LN 患者与复发 LN 患者，可能会采取不同的方法，但在任何情况下，持续完全肾脏缓解的时间都应不少于 12 个月 [65]。 如下文（推荐建议 #9）所讨论的，在特定患者中，停用免疫抑制治疗的决定可以借鉴重复肾活检的结果，因为残留的组织学活动可能预测未来的复发 [66]；然而，这可能并非在所有情况下都可行。 鉴于此，许多专家会在考虑停用免疫抑制剂之前，对 LN 患者进行至少 5 年的治疗。  8. 对于疾病持续活动或复发的患者，建议在不同的免疫抑制剂 (2b/B) 和/或生物药物 (2b/B) 之间转换，并转诊至专家。  该推荐建议涉及对初始免疫抑制治疗无反应的疾病，并且是 2019 年更新中两条声明合并的结果。在将疾病标记为“持续活动”或“难治性”之前，必须首先评估所有可能的无反应原因。 在这方面，评估治疗依从性非常重要，包括在可行的情况下监测药物血药浓度（例如，MPAA 或 CNI）[67]。 如果已确认依从性，可考虑重复活检以确定组织学活动（另见下一项推荐建议）。  如果缺乏反应归因于持续活动性疾病，近年来可用的治疗范围扩大， 为治疗医生提供了多种选择。可以尝试推荐建议 #4 中概述的任何替代方案。 如果初始治疗使用 MPAA 或 CYC 单药治疗，现在应强烈考虑联合治疗。 2019 年，基于观察性证据 [68]，还针对无反应疾病提出了使用利妥昔单抗的推荐建议。 随着奥妥珠单抗最近取得成功，后者理所当然地也是一种选择。 在某些情况下，使用利妥昔单抗进行 B 细胞清除可能不完全且可预测性较差，这会影响对药物的反应 [69]。 最终，替代方案的选择需要个体化，并将取决于具体的疾病特征（例如，蛋白尿突出，此时 CNI 可能更可取）。 鉴于疾病和可用治疗的复杂性，强烈建议在无反应的情况下转诊至专家中心或向其咨询。 CAR T 细胞在多重难治性 SLE 病例中的疗效新证据，值得进一步探索这种方式用于难治性肾脏受累病例 [70]。  9. 应考虑重复肾活检，尤其是在临床不确定的情况下，以评估 (i) 对治疗的反应， (ii) 肾脏特异性实验室检查恶化，或 (iii) 考虑停用免疫抑制治疗 (2b/B)。  该推荐建议与 2019 年的推荐建议相比也没有重大变化。 尽管重复肾活检是一种侵入性程序，但它提供了无法从临床和实验室参数中推断出的信息。 最近的观察性研究表明，与基线活检相比，重复肾活检中的活动性和慢性元素可能更能预测长期的 GFR 下降或肾衰竭 [71-73]。 因此，如果存在临床不确定性，包括对治疗反应欠佳（以区分持续活动性和不可逆损伤）和/或任何肾脏实验室检查恶化（如疾病发作时，以排除非狼疮相关原因），则应考虑进行第二次肾活检。 一项旨在测试 LN 患者 12 个月时重复活检附加价值的随机试验目前正在进行中 [74]。 另一个应考虑进行第二次肾活检的情景是，患者在接受了足疗程的免疫抑制治疗（如上文所定义）后处于完全肾脏缓解状态。 由于临床缓解和组织学缓解之间经常存在不一致 [75]，重复肾活检可能有助于决定是否停用免疫抑制治疗。 在这方面，一项针对 32 名患者的观察性研究显示，持续的组织学活动预示着停用免疫抑制剂后随后的肾脏疾病发作 [66]，而一项针对免疫抑制管理基于重复活检的患者的回顾性研究报告称，与历史对照组相比，疾病发作率较低 [76]。 最终，决定应个体化，并考虑患者的偏好和当地的专业知识。  10. 建议进行非免疫治疗，使用肾素-血管紧张素-醛固酮 系统阻断剂（用于持续性蛋白尿或动脉高血压患者）(5/D)、钠-葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂（用于蛋白尿持续或 eGFR < 60 毫升/分钟/1.73m2 或有其他慢性肾脏病进展风险因素的稳定患者）(5/D)、他汀类药物（基于心血管风险水平）(5/D) 和/或骨保护剂 (5/D)。  该推荐建议涉及 LN 治疗的第二大支柱，即非免疫治疗。它是由 2019 年推荐建议中相应章节的 6 条不同声明合并而成的。 主要变化包括：(1) 将此治疗更名为“非免疫”治疗，而非“辅助”治疗。 正如总体原则中也概述的那样，这一变化标志着人们认识到，非免疫、肾脏保护治疗对于长期维持肾功能与 免疫治疗同等重要；(2) 将钠-葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂 (SGLT2is) 纳入 LN 的治疗计划。 此类药物可减少肾脏工作负荷，并已被证明可在各种形式的肾脏疾病中延缓 GFR 下降的进展 [77,78]； 值得注意的是，这些研究也包括了自身免疫性疾病相关的 CKD 患者。 因此，尽管目前缺乏 SLE 的前瞻性数据，但工作组认为应向蛋白尿持续或 eGFR 20 至 60 毫升/分钟/1.73m2（eGFR < 20 毫升/分钟时禁用）或有其他 CKD 进展风险因素的稳定患者提供这些药物。 目前尚不清楚 SGLT2i 应在开始时即启动，还是在数月的免疫抑制治疗后再启动。 然而，工作组一致认为，启动应延迟至少 6 至 12 个月，直到疾病通过免疫抑制达到稳定。 此外，它们在儿科患者中的使用尚不清楚，因为它们尚未在该年龄亚组中获得批准。 此外，推荐使用肾素-血管紧张素-醛固酮系统 (RAAS) 阻断剂来控制血压水平（目标 < 130/80 毫米汞柱），也因为其具有抗蛋白尿作用 [79]。 如果 RAAS 阻断剂不耐受、有禁忌症（例如，高钾血症、氮质血症恶化）或效果不佳，可使用具有不同作用机制的降压药物。 保护肾脏的生活方式措施至关重要，包括保持正常体重、避免吸烟和使用肾毒性药物（例如，非甾体抗炎药）以及限制盐分 [19]。 对于患有肾病综合征和严重低白蛋白血症（白蛋白水平 < 2-2.5 克/分升）的患者，应暂时给予抗凝治疗。为预防因联合和长期免疫抑制引起的感染，应首先筛查患者是否存在潜伏或已治愈的感染（HBV、HCV 和结核病），并在有指征时给予预防性治疗。 患者还应接种非活疫苗，包括抗流感、肺炎链球菌、SARS-CoV-2 和带状疱疹的疫苗 [80]。 关于心血管疾病的预防，应根据脂质水平和其他心血管危险因素的存在，按照一种可用的经过验证的评分标准 [81] 评估患者的 10 年心血管风险，并相应地考虑使用他汀类药物治疗 [82]。 骨骼保护和骨质疏松症的预防应遵循非药物措施（加强锻炼、正常体重指数）以及根据个体骨折风险采取的药物措施。 GFR 降低的患者应谨慎使用双膦酸盐。  11. 对于具有血栓性微血管病（抗磷脂综合征肾病、 血栓性血小板减少性紫癜样或补体介导的溶血性尿毒症综合征）特征的患者，应考虑使用 GCs（包括脉冲静脉注射甲泼尼龙）(4/C)、补体抑制剂 (4/C)、B 细胞清除剂 (4/C)、caplacizumab (4/C)、血浆置换 (4/C) 和/或抗凝治疗 (2b/C)。  近年来，SLE 中 TMA 的概念已经演变为涵盖各种潜在病因的综合征，范围从经典的血栓性血小板减少性紫癜 (TTP)、经补体介导的溶血性尿毒症综合征 (CM-HUS)，到抗磷脂综合征 (APS) 肾病。 这些综合征具有 TMA 的共同临床表现，但具有不同的病理生理机制，并且可能对不同的治疗产生反应。 为此，在 LN 背景下诊断为 TMA（TMA 的组织学证据、微血管病性溶血性贫血和血小板减少、中枢神经系统受累）时，应立即进行针对潜在病理生理学的诊断检查，以指导靶向治疗。 ADAMTS13 活性低证实了 TTP 的诊断，此时建议进行血浆置换，然后对 LN 进行免疫抑制治疗。 Caplacizumab 是一种针对血管性血友病因子的二价可变区单域免疫球蛋白片段，已被批准用于治疗获得性 TTP [83]，对于无反应的 TTP 患者，可考虑使用，尽管目前 SLE 患者的数据仅限于少数病例报告。 如果已排除 TTP，并且补体途径激活仍是疑似的潜在病因 (CM-HUS)，则应考虑使用补体抑制剂（依库珠单抗和 ravulizumab）。 越来越多的观察数据表明，补体抑制剂可能在伴有显著肾损伤的 CM-HUS 患者亚群中特别有效 [84,85]。 最后，如果存在 TMA 并伴有抗磷脂抗体阳性，特别是在高滴度时，建议进行抗凝治疗，这确立了 APS 肾病 [86] 的诊断。 12. 对于肾炎非活动性且肾外表现 得到充分控制的患者，可在孕前咨询、开始使用妊娠兼容药物以及定期多学科评估后计划怀孕 (1b/A)。  2019 年的推荐建议包括一个包含 6 条声明的章节，内容涉及 LN 患者的妊娠，包括最佳时机、兼容药物、阿司匹林的使用以及多学科评估的需求。 由于上次更新后没有出现重大的新数据，该章节现已合并为单项推荐建议，没有重大的内容变更。 EULAR 已发布了针对 SLE 患者计划生育的具体推荐建议，包括妊娠和哺乳 [87]。 肾脏受累史会给母亲和胎儿带来重大风险； 因此，孕前咨询的价值怎么强调都不为过。活动性 LN，尤其是伴有肾功能受损时，是妊娠的相对禁忌症，应推迟怀孕，直到疾病得到控制并稳定至少 6 个月。 理想情况下，非活动性疾病需要通过肾活检显示没有组织学活动，但这在大多数情况下是无法做到的。 理想的临床情景是患者肾功能和血压正常，UPCR < 500 毫克/克，但这通常可能无法实现。 为此，应仅在 LN 稳定且根据 CKD 分期 [88] 进行风险分层后才考虑怀孕。 妊娠兼容药物包括 GC、AZA 和 CNI，在整个妊娠期和哺乳期应继续使用，同时使用 HCQ（目前，关于 voclosporin 在妊娠/哺乳期间的安全性的证据不足 [89]）。应在不使用 RAAS 抑制剂的情况下控制血压，因为 RAAS 抑制剂在妊娠早期具有致畸性。 建议使用小剂量阿司匹林，因为 LN 病史会增加子痫前期的风险。 在妊娠中期或晚期，对于危及生命的疾病，可考虑使用在妊娠早期禁忌的免疫抑制药物（例如 MPAA、CYC）； 在妊娠晚期应避免使用 B 细胞清除剂，因为可能导致新生儿低丙种球蛋白血症和对疫苗接种的反应受损。 最后，有肾脏受累史的患者怀孕，应由多学科团队监测，包括在该疾病和高危妊娠方面具有专业知识的产科医生。  13. 所有肾脏替代疗法均可用于 SLE 患者；对于临床肾外疾病非活动性至少 6 个月的患者，应考虑移植（包括活体供者和先发性移植）(2b/C)。 最后一项推荐建议与 2019 年更新相比也基本没有变化。 一旦 LN 患者达到肾衰竭，所有肾脏替代疗法均可使用。 先发性移植与更好的 10 年肾脏存活率相关 [90,91]； 然而，目前只有一小部分患者获得了这种可能性。 对于处于缓解期或持续低肾外疾病活动（例如，持续性狼疮低疾病活动状态）[92] 的患者，不应延迟移植。 关于血液透析和持续性腹膜透析，一项荟萃分析显示，在疾病发作、全因感染和死亡率方面没有差异，尽管血液透析的全因心血管事件风险更高（相对风险 1.44）[93]。 ERA 登记处的最新数据表明，接受肾脏替代疗法的狼疮患者的预后随时间推移有所改善，10 年患者存活率更高，这与 因其他肾衰竭原因需要肾脏替代疗法的患者相似 (HR 1.11) [94]。  同样的原则也适用于儿科患者。然而，美国最近的一项回顾性队列研究表明，与因其他肾衰竭原因进行透析的儿童相比，接受透析的 LN 儿童和青少年可能具有更高的不良结局风险（包括住院），并且接受肾移植的可能性更小 [95]。 质量指标的构建 我们选择了 3 项在可行性和对医疗质量的影响之间达到最佳平衡的推荐建议，以构建各自的质量指标（补充表 1）。 它们是推荐建议 #4、#6 和 #10，重点关注 SLE 肾脏受累的免疫治疗（#4、6）和非免疫治疗（#10）。 拟议的质量指标如表 3 所示，其执行情况将在推荐建议发布后进行测试。  讨论  经过多年的临床试验失败后，SLE 肾脏受累患者的治疗进展近来步伐加快了 [96]。 在此，我们召集了来自 3 大洲的 LN 专家组成的多学科、多国专家小组，以确保最广泛的代表性和最广泛的专业知识。 为了强调 SLE 肾脏受累是多系统疾病的一种表现，即使它在临床表现中占主导地位，该项目仍被命名为“SLE 肾脏受累管理推荐建议”， 而非“LN”。  表 3 EULAR 关于系统性红斑狼疮肾脏受累患者管理的推荐建议 — 2025 年更新：质量指标 何时测量 如何测量   QI 1 免疫治疗  如果 SLE 患者患有活动性肾炎， 则应给予联合治疗——尤其是在存在不良预后因素的情况下——包括 (1) 霉酚酸酯或小剂量静脉注射环磷酰胺联合贝利尤单抗，  (2) 霉酚酸酯联合钙调神经磷酸酶抑制剂（voclosporin 或他克莫司）， 或 (3) 霉酚酸酯联合奥妥珠单抗。 针对特定患者的替代方案包括使用霉酚酸酯或小剂量静脉注射环磷酰胺进行治疗。  免疫抑制治疗开始时  临床稽核  QI 2 治疗持续时间  如果肾炎患者对初始治疗有反应， 则治疗应根据初始方案持续至少 3 年。 最初单独使用霉酚酸酯或联合 (1) 贝利尤单抗、 (2) 钙调神经磷酸酶抑制剂或  (3) 奥妥珠单抗a 治疗的患者应继续使用这些药物。 对于最初单独使用环磷酰胺或联合贝利尤单抗治疗的患者，应使用霉酚酸酯或硫唑嘌呤替代环磷酰胺。 免疫抑制治疗开始后 6 个月起 临床稽核    QI 3 非免疫治疗  如果 SLE 患者有肾脏受累， 则应酌情给予非免疫治疗，包括 RAAS 阻断剂（用于持续性蛋白尿或动脉高血压患者）、SGLT2 抑制剂（用于蛋白尿持续或 eGFR < 60 毫升/分钟/m2 或有其他慢性肾脏病进展风险因素的稳定患者）、他汀类药物（基于心血管风险水平）和/或骨保护剂。 免疫抑制治疗开始后 6 个月起b 临床稽核 a 在 REGENCY 试验中，奥妥珠单抗最多使用 1 年（52 周）； 更长疗程有待进一步评估。 b 该 QI 涵盖整个治疗期间。6 个月时间点是一个指示性起始点，届时应评估对该推荐建议的遵守情况。 CKD，慢性肾脏病；eGFR，估计肾小球滤过率；RAAS，肾素-血管紧张素-醛固酮系统；SGLT2，钠-葡萄糖协同转运蛋白 2。  与 2019 年 EULAR-ERA/EDTA 推荐建议相比，本次更新的一个主要修改是，根据当前的 EULAR SOPs，大幅减少了单独推荐建议的总数。 将声明合并为 4 项总体原则和 13 项单独 推荐建议，旨在以一种简单但不简化的方式总结主要方向，以促进推荐建议在临床实践中的传播和实施。 管理的这些主要支柱总结在图表中。 推荐建议的附带文本将使读者更透彻地理解每项声明背后的支持数据。 在这方面，关于诊断性肾活检的适应症、治疗目标、妊娠问题和 LN-肾衰竭的管理没有重大变化，各自的推荐建议基本保持不变。 在 GC 在 LN 中的最佳使用方面，无论是在起始剂量还是在减量策略方面，进展甚微。 因此，除了一项关于静脉注射甲泼尼龙冲击的普遍推荐建议外，推荐建议根据医生的判断提供了一系列起始剂量，以及一项总体指导，即对于有反应的患者，应在最初的 1 到 2 年内停用 GC。 本次更新标志着 SLE 肾脏受累患者免疫 抑制治疗的范式转变。EULAR 现在推荐对所有活动性 LN 患者，尤其是那些基线时具有不良风险因素的患者，采用 MPAA 联合贝利尤单抗、CNI 或奥妥珠单抗（加 GC）的初始联合方案。 该推荐建议是在 EULAR 关于一般 SLE 管理的推荐建议发布仅 1 年后提出的，后项建议中指出，对于所有患者，“应考虑”采用联合方案。 其中，仍然推荐使用 MPAA 或 CYC 进行单药治疗。 措辞上的这种逐渐转变是基于证据（联合治疗在高质量 3 期 RCTs 中优于 单药治疗）和工作组内专家意见的结合。 事实上，联合治疗在临床实践中正被越来越多地使用，并有趋势尽早成为标准治疗，至少在能够获得这些药物的医疗环境中是这样。 尽管如此，使用在 LN 中已有确证记录的药物进行单药治疗仍然是一种选择，特别是在没有不良预后因素的情况下，以及在获得新疗法机会有限的国家中。  长期以来，B 细胞清除一直被认为是治疗 SLE 肾脏受累的一种有吸引力的疗法。 尽管 LUNAR 试验 [97] 失败了，但利妥昔单抗已广泛用于 LN 的难治性病例。 奥妥珠单抗最近的成功试验——与利妥昔单抗相比，它能诱导更一致的 B 细胞清除——重新点燃了人们对 B 细胞清除作为 LN 一线治疗的兴趣。 尽管奥妥珠单抗在血液系统恶性肿瘤方面拥有广泛经验，但在 LN 中的真实世界经验有限。 B 细胞清除疗法伴随的潜在感染风险增加，可能通过当前方案中减少 GC 剂量和有效疫苗的可用性而在一定程度上得到缓解。 如果其他选择失败且无法获得奥妥珠单抗，仍可考虑使用利妥昔单抗。 CAR T 细胞和双特异性 T 细胞衔接器最近在 SLE 中的成功案例系列也支持了深度 B 细胞清除在 SLE 中的潜力，但这些治疗有待在更大规模的随机试验中得到证实 [70,98]。  SLE 肾脏受累的 EULAR 推荐建议 (2025)。SLE 肾脏受累的治疗策略及其关键目标、里程碑和治疗支柱概述。 早期肾活检和早期启动联合治疗，特别是对于具有不良肾脏因素的患者，至关重要。 具有不良预后因素的患者更有可能接受更长时间的更强化治疗。 建议积极将糖皮质激素逐渐减量至 泼尼松等效剂量 ≤ 5 毫克/天或停药，同时在实现 完全缓解后，免疫抑制和生物治疗至少持续 3 年。 背景使用抗疟药、免疫接种以及对 6 至 12 个月后仍有残留蛋白尿的患者使用控制血压和抗蛋白尿药物进行肾脏保护，是确保最佳长期结局的额外措施。 药物剂量：HCQ：5 毫克/千克/天（最多 400 毫克/天）； MPAA，霉酚酸酯 1-1.5 克，每日两次——霉酚酸钠 720-1080 毫克，每日两次； 小剂量 IV-CY：第 0、2、4、6、8 和 10 周各 500 毫克；voclosporin：23.7 毫克，每日两次； TAC：初始 0.05 至 0.1 毫克/千克/天，滴定至剂量后 12 小时目标血药浓度 4-6 纳克/毫升； 贝利尤单抗：SC 400 毫克，每周一次，共 4 剂，然后 200 毫克，每周一次；或 IV 10 毫克/千克，每 2 周一次，共 3 剂，然后每 4 周一次； 奥妥珠单抗：第 1 天和第 15 天各 1000 毫克——在 6 个月时重新给药。CNI，钙调神经磷酸酶抑制剂；CsA，环孢素 A； HCQ，羟氯喹；HZV，带状疱疹；IV-CYC，静脉注射环磷酰胺；MPAA，霉酚酸类药物；RAAS，肾素-血管紧张素-醛固酮系统；RPGN，快速进展性肾小球肾炎； SGLT2，钠-葡萄糖协同转运蛋白 2；TAC，他克莫司；UPCR，尿蛋白肌酐比；vWf，血管性血友病因子。  当前推荐建议的第二个重要转变 是提升了肾脏保护治疗对 LN 长期管理的重要性，这在总体原则和推荐建议 #9 中均有体现。 多年来，免疫抑制治疗一直垄断着（和研究）的兴趣，将其作为最重要的单一治疗支柱。最近，在与 CKD 相关的一系列疾病（SGLT2i、盐皮质激素受体拮抗剂、内皮素受体拮抗剂）中，具有肾脏保护特性的新药的出现，帮助人们认识到，预防 CKD 的发生和进展——LN 治疗的最终目标——最好通过免疫抑制和肾脏保护相结合来实现。 这种双管齐下的疗法说明了对这些患者进行多学科管理和监测的至关重要性，这也是工作组中患者代表的愿望。 肾脏病学家通常更熟悉肾脏保护药物的使用和相应的生活方式措施建议，而风湿病学家则从全身性疾病的角度来对待狼疮患者，并同时关注肾外表现。  推荐建议为疾病的最新 管理提供了一个框架，但由于各种原因，它们在现实临床实践中的实施通常并不理想 [99]。 继 2019 年 EULAR 关于一般 SLE 管理的推荐建议之后，我们创建了一份质量指标清单 [100]； 这些指标在内部得到了验证，并在一个患者队列中就其生活质量进行了独立验证 [101]。 EULAR 现在在其 SOPs 中明确规定，在一套推荐建议发布后，应采取具体措施，以最大限度地提高其实施的可能性 [102]。 为此，我们基于当前的推荐建议，以表格形式构建了 3 个关键质量指标——在可行性和影响力之间取得了平衡——为治疗 SLE 肾脏受累患者的医生提供一份核对清单。 最后，表 4 显示了未来研究问题的议程。 表 4 SLE 肾脏受累的研究议程 诊断 非典型表现：足细胞病和少免疫性狼疮性肾炎，其他形式  经验证的肾脏疾病发作定义 治疗和疾病监测 早期疾病和治疗机会窗 严重难治性疾病的机制 B 细胞清除疗法，包括 CAR-T 细胞和双特异性 T 细胞衔接器 B 细胞清除与 B 或 T 细胞修饰疗法相结合 提高完全肾脏缓解率和深度无发作缓解率 实现深度缓解的“附加”疗法 肾脏纤维化的影像学检查 治疗的持续时间和停药 方案化的重复活检：早期 vs 晚期重复活检的价值 不同疗法对各种形式 SLE 相关 TMA 肾脏受累的疗效 药物水平监测和提高治疗依从性 肾脏疾病进展中的非免疫机制，如高血压、肥胖和血脂异常  SGLT2i 在 SLE 肾脏受累中启动的最佳时机 病理生理学和生物标志物 液体活检的生物标志物 基于分子特征或其他生物标志物的亚组风险分层 对 SLE 肾脏受累类型和活动状态进行分类的非侵入性手段 （尿细胞、组学等） SLE 肾脏受累中的肾祖细胞及其增殖 SLE 肾脏受累中的肾脏修复  狼疮性肾炎试验设计 更好地定义临床试验终点 优化“标准治疗”（背景）治疗  V 型狼疮性肾炎的试验 CAR-T 细胞，嵌合抗原受体；SGLT2i，钠-葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂；TMA，血栓性微血管病。 总之，鉴于近期的重大进展，我们更新了 EULAR 关于 SLE 肾脏受累的推荐建议，以便为医生提供基于证据和权威的指导。连同最近发布的 KDIGO 推荐建议 [103] 和美国风湿病学会指南 [104]，医生现在将有更多证据来为这种具有挑战性的狼疮表现制定治疗决策。 阅读原文 2025 EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus with kidney involvement 2025 update.pdf 点个在看你最好看