Tifcemalimab

//   第一批顺利进入二级市场的biotech头部公司，开始朝着不同的研发路径奔跑。 头部Biotech们正走在差异化的道路上，并开始酝酿各自管线中的下一个顶梁柱。 在不久前的美国血液学会（ASH）年会上，默沙东公布了一款ROR1 ADC（zilovertamab vedotin），联合利妥昔单抗加环磷酰胺、多柔比星和泼尼松（R-CHP）针对先前未经治疗的弥漫性大B细胞淋巴瘤患者的2期临床结果。在1.75mg/kg剂量组中，实现了100%的完全缓解（CR）率。 2024年上半年首次实现盈利的基石药业，也在同一时期公布了旗下ROR1 ADC产品CS5001，单药治疗晚期淋巴瘤的临床安全性和疗效数据。 除了基石之外，研发客观察到，凭借几款创新产品上市站稳脚跟，并第一批顺利进入二级市场的biotech公司，开始朝着不同的研发路径上奔跑，而每一条路径选择的背后仍保留着它们原始的基因。 基石： ROR1 ADC的拳头够不够硬 2024年上半年，基石药业实现收入2.542亿元，其中阿伐替尼和普拉替尼两款药品销售收入1.183亿元。而PD-L1产品舒格利单抗则成为基石出海的一张重要王牌。 去年，舒格利单抗相继获欧盟和英国批准用于一线非小细胞肺癌治疗。去年上半年，基石药业与Ewopharma就舒格利单抗达成在中欧/东欧地区及瑞士的战略合作；11月，又与Pharmalink就舒格利单抗在中东和非洲地区达成战略合作。 拓展阅读 PD-L1欧洲获批，杨建新谈基石如何“走出ICU” 在舒格利单抗之后，ROR1 ADC产品CS5001无疑是基石2.0管线中的种子选手。这也是目前已知首个在实体瘤和淋巴瘤中均观察到临床疗效的ROR1 ADC产品。 据基石公布的数据显示，无论ROR1表达水平如何，从起效剂量开始，CS5001在晚期霍奇金淋巴瘤（HL）中的客观缓解率（ORR）达到60.0%，在非霍奇金淋巴瘤（NHL）中ORR为56.3%。在初步选定的2期推荐剂量（RP2D）水平——DL8（125μg/kg）的晚期B细胞淋巴瘤患者中，ORR达到76.9%（其中3例可评估的HL均达到完全或部分缓解，NHL的ORR为70%）。 而在复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤的治疗中，基石的CS5001在六个剂量水平上的ORR为56.3%，在初步推荐剂量下的ORR为70%。默沙东的zilovertamab vedotin在不同RP2D的ORR约为30%。（见下图） 从研发进展来看， 默沙东计划开展zilovertamab Vedotin联合利妥昔单抗加环磷酰胺、多柔比星和泼尼松（R-CHP）针对既往未经治疗的弥漫性大B细胞淋巴瘤的3期研究，计划入组人数为1046例。 而基石正在推进CS5001更快注册上市的潜力。一周前，CS5001全球多中心1b期临床试验完成首例患者入组。公司CEO杨建新博士表示，该试验有望进一步拓展为针对复发难治弥漫大B细胞淋巴瘤的2期单臂注册临床试验，并将在1b期探索CS5001单药或联合前线标准疗法在多种血液瘤和实体瘤中的安全性和有效性。 除了ROR1之外，基石2.0管线中的一款PD-1/VEGFA/CTLA-4三抗产品CS2009也值得期待。根据公开资料，CS2009拥有平衡的抗PD-1和抗CTLA-4亲和力，能够倾向性地靶向并阻断双阳性肿瘤浸润淋巴细胞上的PD-1和CTLA-4，同时不会阻断单阳性细胞上的CTLA-4，从而在保证药效的前提下降低潜在的系统毒性。 2024年11月，基石药业在癌症免疫治疗学会（SITC年会）年会上公布的CS2009临床前数据，显示其具有明显优于潜在竞品（包括PD-1/CTLA-4双抗、PD-1/VEGF双抗及抗PD-1/抗CTLA-4联合疗法）的抗肿瘤活性，有望覆盖广泛瘤种。2024年12月末，CS2009在澳大利亚递交临床试验申请。 百济神州： Bcl-2和CDK4巩固肿瘤地盘 血液瘤领域无疑是百济神州目前最重要的阵地。凭借拳头产品泽布替尼在全球市场的销售表现，百济神州在2024Q3的总收入10.02亿美元，同比增长28%。泽布替尼在美国和欧洲的销售额分别同比增长87%和217%。 百济神州也在继续巩固血液瘤领域的地位，并希望通过现有产品后续管线改变慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者和其他血液瘤患者的治疗格局。 在上个月的2024 ASH大会上，百济神州公布了泽布替尼一项3期SEQUOIA研究5年随访数据：相比苯达莫司汀联合利妥昔单抗，泽布替尼用于治疗初治CLL患者可将疾病进展或死亡风险降低71%。 sonrotoclax应该是继泽布替尼之后，百济神州下一个押注的血液瘤产品。据公司方面介绍，这是一款具有BIC潜力的Bcl-2抑制剂。百济神州在2024 ASH大会上展示了sonrotoclax联合泽布替尼用于初治CLL患者的治疗的临床数据。 1/1b期研究数据显示，sonrotoclax联合泽布替尼耐受性总体良好，在初治CLL/SLL患者中未报告发生肿瘤溶解综合征（TLS）病例。49.6%的患者发生≥3级治疗中出现的不良事件（TEAE），最常见的（≥20%）为中性粒细胞减少症（160mg剂量组为24%；320mg剂量组为23%)。中位随访时间为19.4个月（0.4–33.3个月）时，联合方案总缓解率（ORR）达到99%，其中包括具有高风险特征的患者（51%的患者IGHV未突变，20%携带TP53突变，9%携带del(17p)）。 目前，针对华氏巨球蛋白血症（WM）的全球2期试验，以及联合泽布替尼用于治疗初治CLL患者的全球3期CELESTIAL试验正在持续入组患者，预计将于2025年第一季度完成入组。用于复发/难治性CLL和复发/难治性套细胞淋巴瘤的全球3期试验预计将于2025年上半年完成首批患者的入组。 除了血液瘤之外，百济神州正在向实体瘤进军。公司在近期公布了针对乳腺癌治疗的产品组合。其中，CDK4抑制剂BGB-43395是一款特异性靶向CDK4的高度选择性强效抑制剂。目前，探索BGB-43395的1期研究正在进行。 在2024年乳腺癌研讨会（SABCS）上，百济神州展示了BGB-43395用于治疗HR+/HER2- 乳腺癌患者的首次人体数据。研究结果表明BGB-43395在不同剂量水平下总体耐受性良好，且展现出临床活性早期迹象。截至目前，该项目共入组超过100例患者。 此外，百济神州管线里还有几款针对乳腺癌的在研产品，包括CDK2抑制剂BG-68501、B7H4 ADC BG-C9074。 再鼎： KarXT、DLL3 ADC两个新星 随着难治性全身型重症肌无力产品艾加莫德上市后销售额的增长，加上则乐继续保持卵巢癌领域PARP抑制剂院内销售领军者地位，以及纽再乐医保落地的后持续放量，再鼎医药在2024年第三季度的产品净收入额达1.02亿美元，同比增长47%，亏损净额收窄同比收窄40%。 除了艾加莫德将在CDIP、肌炎、狼疮性肾炎、干燥综合征等多个适应症继续拓展之外，再鼎的管线中另有两款后起之秀。 其中，治疗精神分裂症的产品KarXT已在美国获批上市。这是数十年来首个获FDA批准用于治疗精神分裂症的新作用机制药物，无黑框警告以及非典型抗精神病药物的类别警告和注意事项。 来自再鼎披露的信息显示，KarXT在中国的3期注册性桥接研究数据显示出积极结果，达到主要终点。在第五周时, 与安慰剂相比，KarXT的PANSS总分降低了9.2分, 具有显著的统计学意义（-16.9 KarXT 对比 -7.7 安慰剂, p=0.0014）。并且，达到了所有关键次要有效性终点，KarXT总体耐受性良好，未出现预期外的安全性信号。 另一个后起之秀是DLL3 ADC产品ZL-1310，且有可能成为再鼎管线中的“黑马”。 在2024国际分子靶标与癌症治疗（ENA）大会上，再鼎公布了ZL-1310全球 1 期剂量递增数据：在二线治疗ES-SCLC（广泛期小细胞肺癌）全球1期试验中，经过2.4个月的随访，ZL-1310 显示出74% ORR (14/19)，其中脑转移患者的 ORR为100% (6/6)，另一位接受过tarlatamab（DLL3/CD3 双抗）治疗后进展的患者达到 PR；≥3 级 TRAE 为 20% (5/25)，严重 TRAE 为 8% (2/25)，没有出现停药、 CRS 和 ICANS 等不良事件，无间质性肺炎发生，最常见的≥3 级 TEAE 主要系ADC药物常见的血液毒性和胃肠道反应，显示出良好的耐受性。 浦银国际的分析师认为，ZL-1310目前显示出的疗效和安全性，有望成为二线治疗ES-SCLC适应症的关键玩家。据再鼎方面透露，公司预计在2025年启动ZL-1310 针对一线治疗ES-SCLC联合阿替利珠单抗和含铂化疗的剂量递增阶段，以及针对其他神经内分泌瘤的全球1期临床研究。 信达： GCG/GLP-1双受体激动剂新增长点 作为信达生物的当家花旦，信迪利单抗2024年销售表现不俗：2024年第三季度销售额1.5亿美元，同比增长30%；前三季度销售额为3.9亿美元，同比增长39%。 据招银国际的研究报告显示，2024年前三季度，信达整体产品销售收入超过 60 亿元人民币，达到全年预测的74%，符合预期。除了已经上市的多款产品之外，信达的管线在肿瘤和非肿瘤领域都有布局。 而即将上市的降糖/减重产品玛仕度肽，可能为公司带来新的增长点。 玛仕度肽为全球首个申报上市的GCG/GLP-1双受体激动剂。玛仕度肽是胃泌素调节素（OXM）的类似物，OXM是一种存在于人体内的天然肽激素，能同时激动GLP-1R和GCGR。 信达高级副总裁钱镭博士表示：“玛仕度肽能通过多个器官的多种调节机制诱导体重减轻，通过对肝脏GCGR和棕色脂肪组织的额外激动作用，进一步促进代谢，并在增加能量消耗和纠正代谢功能障碍方面提供额外的益处。”    GCGR主要在肝脏表面表达，因此玛仕度肽在减重的同时，也将会带来护肝的直接获益，如调节肝脏糖脂代谢、减少肝脏脂肪含量等。 2024年9月，信达以口头报告的形式披露了该产品在中国2型糖尿病受试者开展的3期临床研究（DREAMS-2）的主要研究结果。数据显示，玛仕度肽降糖疗效、减重和HbA1c/体重复合达标率均优效于度拉糖肽。此外，玛仕度肽在空腹血糖、餐后血糖、腰围、血压、血脂、血尿酸和转氨酶等指标上均展现出显著且有临床意义的改善。 此外，玛仕度肽首个减重3期临床GLORY-1研究结果显示，玛仕度肽6mg组第48周有81.6%受试者体重降幅5%，4mg组为71.6%；6mg组近半数体重降幅15%。据悉，玛仕度肽将在2025年上市，降糖/减重领域又将会迎来新的竞争格局。 替妥尤单抗是信达在非肿瘤领域另有一款即将上市的产品，用于治疗甲状腺眼病。而在眼科领域，信达还有多款在研产品，其中，抗VEGF/补体双靶点药物 IBI302的临床3期研究已经启动，治疗新生血管性年龄相关性黄斑病变。 在肿瘤领域，信达有一款全球首创PD-1/IL-2α-bias双特异性抗体融合蛋白在研产品IBI363。2024年信达相继披露了该产品单药用于晚期非小细胞肺癌，以及联合贝伐珠单抗治疗晚期结直肠癌的临床数据。 君实： 继续探索特瑞普利联合BTLA单抗疗法 凭借特瑞普利单抗的销售表现，君实在2024年前三季度实现营收12.71亿元，同比增长29%。特瑞普利单抗国内销售收入10.68亿元，同比增长60%。去年11月，特瑞普利单抗新增四项适应症纳入医保。该产品在国内获批的10个适应症已全部纳入国家医保目录，是目录中唯一用于黑色素瘤、非小细胞肺癌围手术期、肾癌和三阴性乳腺癌治疗的抗PD-1单抗。 目前，君实正在搭建肿瘤、自免、代谢、神经系统、感染等多领域管线。tifcemalimab（TAB004/JS004）是公司自主研发的全球首个进入临床开发阶段的抗肿瘤重组人源化抗BTLA单抗。目前，tifcemalimab的国际多中心3期临床已完成中美欧日四地的首例受试者入组，并有多项联合特瑞普利单抗的临床研究正在中国和美国同步开展中，覆盖多个瘤种。 在2024年世界肺癌大会（WCLC）上，君实公布tifcemalimab联合特瑞普利单抗用于难治性广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的最新临床证据。 这项多中心、两队列、开放标签的I/II期临床研究旨在晚期肺癌患者中评估tifcemalimab联合特瑞普利单抗治疗的安全性和抗肿瘤活性。其中队列1纳入既往标准治疗失败的转移或复发性非小细胞肺癌患者，队列2纳入标准治疗失败的难治性ES-SCLC患者，分别接受tifcemalimab（200mg，iv，Q3W）联合特瑞普利单抗（240mg，iv，Q3W）治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。 报告显示，tifcemalimab联合特瑞普利单抗治疗难治性ES-SCLC具有良好的抗肿瘤活性和耐受性，ORR达35.0%，DCR为55.0%，中位PFS为2.8个月，中位OS达12.3个月。 编辑 | 姚嘉 yao.jia@PharmaDJ.com  总第2313期 访问研发客网站，深度报道和每日新闻抢鲜看 www.PharmaDJ.com

对于中国的生物医药行业来讲，2024年是一个分水岭。 来自外部的环境相对底部并没有反转向好，但过往的负面预期基本已经消化完毕，从国家战略层面来看，生物医药在国内仍是一个各政策口都在提的领域，未来不会更差了；而行业内部的竞争，在热钱不再疯狂涌入之后，很少再有同一靶点10+竞争者的乱象。 这样一个节点之下，长达三年的供给和支付两端的压制，让一批公司或断臂求生，或走向卖身乃至清算的道路；而已经上岸的公司凭借着研发和有着自我造血的商业化能力，在行业日渐出清的格局之下能进一步夯实自身地位。 君实生物就是后者的一个典型。 在刚刚披露的三季报中，公司实现营收12.71亿元，同比增长29%。这个数字在并未松绑的院内反腐压力下实属不易。主要体现在其核心产品PD-1单抗单季度内达成近80%的同比增长，这是特瑞普利单抗在各种新的适应证上不断披荆斩棘的结果。与此同时，归属上市公司股东的净亏损收窄至9.27亿元，相比去年同期减亏4.8亿元。 不断提升的自我造血能力，叠加上公司高达30.45亿的资金储备，让君实在新品的打造和外部合作上能进一步往前：今年核心产品PD-1新增三项适应证和海外上市，并有一款新的创新药昂戈瑞西单抗获批；与此同时，公司在商务和BD两条线上再添新将，为新一轮的增长周期夯实人才基础。 君实最新的成绩单向行业展示了一个样本：国内医药行业在一轮上与下的周期之后正在迈向一个全新的景象，而这其中那些一直在砥砺耕耘的公司，正在一点点长成能穿越周期的样子。 而在行业的春天来临之时，它们也将会是绽放的最热烈的那一个。 一、创新治疗图谱的描绘 在国内医药市场，因为一些历史原因，有些时候商业化的放量跟销售队伍规模和公司政策相关性较大。但长远看来，仍旧是“得适应证者得天下”，产品力决定一切。 特瑞普利单抗的加速放量就是一个很好的印证。 今年1月份，特瑞普利单抗在NSCLC（非小细胞肺癌）围术期治疗的适应证正式获得NMPA的批准。三个月后，一项来自国内顶尖权威期刊JAMA的NEOTORCH研究数据进一步强化了特瑞普利单抗在NSCLC围手术期治疗的地位，为中国乃至全球树立了围手术期治疗的新标杆。 从术前准备到术后管理，再到术后复发/不可手术后的一/二/三线药物治疗，在恶性肿瘤患者的一整个治疗旅程当中，覆盖更多治疗场景则意味着更高的渗透率。与此同时，更多的适用场景也能反过来进一步强化PD-1在肿瘤治疗里的地位。这是在当前PD-1药物差异化竞争的关键。 围手术期的临床是一块硬骨头，临床终点的难以选择以及阳性结果不容易获得让很多企业望而却步。君实是国内最早扑向这一难题的PD-1企业，如今随着临床的成功，也给国内的NSCLC患者带来了新的选择。 而除了NSCLC的围手术期治疗，君实一直在难治性肿瘤以及大适应证上不断耕耘。事实上，从15项注册性临床研究这个角度来看，君实是在PD-1上相对投入最多的药企。 今年特瑞普利单抗新增广泛期小细胞肺癌、三阴性乳腺癌和肾细胞癌三项适应证上市，这几种疾病都是目前缺乏有效治疗手段的瘤种，君实啃下来了。再加上此前在一线NSCLC和食管鳞癌的覆盖之下，特瑞普利单抗正在一步步迎来收获期。 IO疗法是一项划时代的革命性治疗手段，而PD-1又是应用最广的靶点。只是前几年过多的玩家几乎在同一时间全部涌入这一赛道，才导致如今价格和市场推广上的内卷，但IO治疗的时代还远未结束，只有以all in的态度入局，才能在一个大的领域里真正站稳脚跟。 当然，君实在IO领域也在积极拓展新的治疗手段。 今年以来，君实的BTLA单抗tifcemalimab先后亮相ASCO、WCLC舞台，其单药以及联合PD-1治疗血液瘤、实体瘤研究引起多方关注。目前该产品有两项三期临床在国内/国际进行患者入组。作为全球首个进入临床开发阶段、并且是目前唯一一款进入临床III期研究阶段的抗肿瘤抗BTLA单抗，君实做first-in-class的初心和决心可见一斑。 和PD-L1一样，BTLA也是一种在多种实体&血液瘤表达的标记物。但与PD-1有着一定的差异性，这意味着，无论是单药，还是和PD-1联用，都有着其发挥空间。 而除了免疫治疗领域的新进展，报告期内君实收获一款用于治疗高血脂的长效抗体药物，昂戈瑞西单抗。 再加上此前已经获批的新冠抗体&口服药，以及两款颇具战略意义的biosimilar，君实凭借着单/双抗/融合蛋白、小分子、ADC以及核酸类药物等多项技术平台，在肿瘤、自免、抗感染以及慢病领域的治疗图谱正在一点点成形。 未来，将凭借更多的创新治疗手段以及差异化竞争的适应证，将不断为公司的业务增长提供新动力。 二、成熟商业体系的构建 研发只是第一步，商业化能力则决定了公司创新的空间。 从2018年国内第一款PD-1获批开始，君实的商业化能力完成了三级跳。 从最开始大规模自建销售队伍，搭建市场教育和商业转化平台；到小范围内的产品授权合作，以首付款和销售分成锁定销售能力之外的商业价值；再到借助Coherus、Dr.Reddy‘s、Hikma以及康联达等多位合作伙伴，向全球市场进军。 多层次的市场体系构建，逐渐为君实提供了一个稳定而强健的商业转化平台。 目前公司在欧盟和北美两大核心市场已获批上市，是我国首款在美获批的自研自产创新生物药。 特瑞普利单抗能在欧美获批，是基于鼻咽癌和食管癌有着极大未满足临床需求的“细分瘤种”。此外，大适应证上欧美不缺药，但其它地区缺。特瑞普利单抗将会以欧美背书为杠杆，去撬动更多的适应证以及全球市场。目前其已在东南亚、拉美、澳洲、北非等超过50多个国家完成商业化覆盖，并在多个国家和地区拿到加速审批的资格。 此外，公司最新的首席商务官王行远业已到任，这位曾负责恒瑞多款重磅肿瘤产品落地的销售人才，将使得公司的商务转化能力更上一层楼。 以上是特瑞普利单抗在今年能加速放量的密码。 而除了传统意义上的药品流通，最近行业内一系列横纵向交易合作频频出炉，使得BD这件事在中国的制药公司里越来越成为重要一环。 这是中国创新药企在支付端短时间难以大面积放开之下的破局之道，也是本土制药公司融入全球舞台的必由之路。 君实生物是不缺BD经验的。 早在2021年就新冠抗体和礼来达成全球范围内的合作，带来了近30亿的收入，这两年，更是借助诸多合作方完成了PD-1的借船出海。 但君实的BD需要更进一步。 在刚刚过去的10月下旬，公司宣布任命Mehul Shah博士商务拓展副总裁，负责全球范围内的商务拓展，向总经理兼首席执行官邹建军博士汇报。 这位来自于百时美施贵宝的新BD负责人正是BMS与百利天恒84亿美元交易的牵头者，超20年的BD经验以及全球丰富的人脉无疑会帮助君实生物加快BD脚步。公司将借助全球创新药市场建立商业新驱动，进一步为公司的产品价值打开空间。 而当中国的创新药资产在一个全球市场里逐渐有了一方属于自己的舞台，届时本土创新药公司的研发战略和临床执行能力的商业化价值发挥到极致。 三、穿越周期能力的修炼 创新型制药公司就干两件事：一个是研发新产品，一个是商业化落地。然而，企业的运营却是一个永远讲不完的话题。 在什么样的时间选择什么样的方向，投入多少资源，上何种策略，用好怎样的人……这是企业家们永远要上的课。 从历史的后视镜里去看君实生物，公司在创新而竞争激烈的IO市场一步步脱颖而出；追了新冠的热点并很好地落地，从而弥补公司现金流；在行业日渐收紧之时积极做好现金储备，同时在一些高确定性方向持续押注：PD-1的持续探索、在双抗/ADC方向上的发力，以及如今向核酸类药物再进一步…… 从结果上来看，如今君实产品矩阵逐渐明朗，商业化放量逐渐提速，亏损收窄、整体经营进一步踩实向好；而超30亿的现金储备也给了公司更多持续发力的空间。这个结果称不上是巨大的成功，但绝对算得上是biotech里一个优秀代表。 这背后是公司的战略眼光和运营效率，是一种穿越周期的能力的修炼。 能力的修炼并不容易。 君实的临床和销售团队经过这些年的磨合，从最新的临床落地和商业化进程来看，已经在朝着一个良性方向发展。 目前，君实在早期临床管线搭建上有不少新的亮点：比如Claudin18.2 ADC、PI3K-α抑制剂、CD20/CD3、PD-1/VEGF双抗、抗DKK1单克隆抗体以及用于免疫调节的核酸类药物；临床落地能力亦有提升：不仅有PD-1的各项新增的重磅适应证，也有其它产品的关键临床进展以及商业化落地；国内和海外销售均有增量。 而“持续不断的创新以及临床转化”“成熟的商业化落地能力”“稳定的资源控制能力”以及立足全球视野，这些便是一家制药公司穿越周期的能力的构成。 在中国的创新药行业发展道路上，君实走的不算快，但或许可以走得远。 声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。 责任编辑 | 史蒂文 转载开白 | 马老师 18996384680（同微信）  阅读原文，是受欢迎的文章哦