Tifcemalimab

关注并星标CPHI制药在线近日，君实生物宣布，公司于6 月13日披露的配售4100万股新H股事项，已经于6月20日完成。本次配售的募集资金总额约为10.39亿港元，募集资金净额（经扣除佣金及估计开支后）约为10.26亿港元。公司拟将配售募集资金净额的70%用于创新药研发，如PD-1/VEGF双抗、EGFR/HER3 ADC、PD-1/IL-2融合蛋白及其它在研管线的开发；30%用于补充营运资金等一般企业用途。从此次配售募集资金净额来看，君实的在研管线产品还是受到期待的，我们逐一分析。拓宽核心产品适应症，打造坚固护城河截至2024年末，君实生物拥有特瑞普利单抗注射液（商品名：拓益）、阿达木单抗注射液（商品名：君迈康）、氢溴酸氘瑞米德韦片（商品名：民得维）和昂戈瑞西单抗注射液（商品名：君适达）共4款商业化药品。其中抗PD-1单抗药物特瑞普利单抗（Toripalimab）是君实生物的核心商业化产品，也是公司业绩的主要支柱。2018年12月，特瑞普利单抗获国家药品监督管理局（NMPA）有条件批准上市，用于治疗既往标准治疗失败后的局部进展或转移性黑色素瘤，也是国内首款获批上市的PD-1单抗。不过在上市之初，特瑞普利单抗的先发优势并未完全体现出来。为了释放特瑞普利单抗的临床价值，近几年来，君实生物一直在拓展其适应症。截至目前已在中国获批12项适应症，覆盖黑色素瘤、鼻咽癌、尿路上皮癌、食管鳞癌、肺癌、肾细胞癌、肝癌等，其中于国内获批的10项适应症已全部纳入《国家医保目录（2024年）》，并成为目录中唯一用于黑色素瘤、非小细胞肺癌围术期、肾癌和三阴性乳腺癌治疗的抗PD-1单抗药物。医保适应症的不断增加，再度夯实特瑞普利单抗临床应用中广泛价值。国际化方面，2023年10月，特瑞普利单抗成功在美获批上市，适应症为：(1)联合顺铂/吉西他滨一线治疗转移性或复发性局部晚期鼻咽癌成人患者；(2)单药治疗既往含铂治疗过程中或治疗后疾病进展的复发性、不可切除或转移性鼻咽癌成人患者。另外，2024年9月、10月、11月，特瑞普利单抗分别在欧洲、印度、中国香港、英国、约旦获批，截至目前，已在全球35+个国家和地区获批，并在印度、中东等地开始铺货销售，欧洲商业合作伙伴今年1月份已敲定，即将启动商业化。除了国内现有新适应症带来的增量外，君实生物预计特瑞普利单抗的2025年海外市场有望带来2.5亿元的净收入，包括供货里程碑和销售分成。适应症拓展+医保纳入+海外商业化，使特瑞普利单抗的放量迅速赶上。2024年，特瑞普利单抗国内售量220万支，增长69%，占公司总收入的77%。2025第一季度，特瑞普利单抗销售额达4.47亿元，同比大幅增长45.72%。特瑞普利单抗的放量时代才刚刚开始。在研产品含金量几何？此次配售所得款项净额，70%将用于创新药研发，其中包括PD-1/VEGF双特异性抗体（JS207）、EGFR/HER3双特异性抗偶联药物（JS212）、PD-1/IL-2双功能性抗体融合蛋白（JS213）等，这三款产品被视为君实生物的三张“王牌”。JS207是君实基于其与多特生物（DotBio）的技术平台DotBody合作开发而成，2023年9月该药进入临床I期试验。2025年3月，JS207联合依托泊苷及铂类一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的随机、开放标签、阳性对照、多中心II/III期临床研究试验申请已获得NMPA批准。康方生物曾凭借AK112，以一己之力带火了PD-1/VEGF双特异性抗体这一赛道，目前全球有超30款PD-(L)1/VEGF双抗处于不同研发阶段，按此进度，JS207已在PD-1/VEGF双抗赛道上，追到全球第三，仅次于此前创造重磅BD的康方生物AK112和三生制药的SSGJ-707。JS212 是君实一款靶向EGFR和HER3的双抗ADC，主要用于晚期恶性实体瘤的治疗。与单一靶点ADC 药物相比， JS212 能够通过与 EGFR 或 HER3 结合发挥肿瘤抑制作用，有望对更广泛的肿瘤有效，同时有望克服耐药性问题。目前国内有 11 款 EGFR/HER3 双抗 ADC 在研，其中仅 4 款进入临床。JS212除了进度靠前外，在临床前研究的多个动物模型中也展示了显著的抑瘤作用。JS213是君实一款PD-1和白细胞介素-2（IL-2）双功能性抗体融合蛋白，主要用于晚期恶性肿瘤的治疗。该融合蛋白可在阻断PD-1通路的同时，通过与IL-2受体结合选择性地激活IL-2信号通路，从而增强抗肿瘤免疫反应。与联合疗法相比，JS213作为单一药物同时靶向PD-1和IL-2通路，可能会更高效地协调免疫系统的激活与抑制，从而增强抗肿瘤活性。目前，JS213处于I期临床阶段，进度在国内排名第4、全球排名第5。君实生物这三款王牌产品，进度均处于同赛道前列，未来有重大BD潜力。君实生物的后手棋除以上产品外，君实生物正在加快推进Tifcemalimab、JS005、JS107、JS105等多款后期阶段产品的工作。Tifcemalimab是一款抗BTLA（人B和T淋巴细胞衰减因子）单抗，由君实生物自主研发，也是全球首个进入临床的抗BTLA单抗，其通过阻断BTLA-HVEM互作，解除免疫抑制效应。Tifcemalimab已进入临床III期研究，其中针对SCLC 巩固治疗的全球多中心研究有望于 2026 年完成患者入组。此前，Tifcemalimab联合特瑞普利单抗治疗晚期肺癌的研究，已经多次登上国际学术会议舞台，作为首个抗BTLA单抗，Tifcemalimab的创新性已获得国际专家的广泛关注。JS005是君实生物自主研发的特异性抗白细胞介素（IL）-17A单克隆抗体，用于治疗中重度斑块状银屑病（PsO）患者的Ib/II期临床研究已在今年ASCO大会上做口头报告，JS005可有效缓解中重度斑块状银屑病患者的临床症状，显著改善患者的银屑病皮损面积和严重程度，起效迅速，疗效持久，且耐受性良好。JS107是君实生物自主研发的一款重组人源化抗CLDN18.2单克隆抗体MMAE偶联剂，在今年AACR大会上，公布了其在晚期胃/胃食管结合部腺癌（G/GEJA）患者中的结果，显示JS107+特瑞普利单抗+化疗一线治疗CLDN18.2高表达晚期G/GEJA患者，客观缓解率(ORR)达81.0%，展示了JS107联合治疗的良好开发潜力，同时安全性可控。此外，该研究是首个报告CLDN18.2 ADC联合疗法一线治疗晚期G/GEJA患者具有临床获益的研究。JS105是君实/润佳医药研发的一款靶向PI3K-α的口服小分子抑制剂，主要用于治疗内分泌方案治疗中或治疗后出现疾病进展的激素受体（HR）阳性、HER2阴性、PIK3CA突变的晚期乳腺癌女性（绝经后）和男性患者。目前JS105单药及联合治疗的I/II期临床正在进行中，预计III期临床试验将于2025年启动。君实生物作为中国创新药产业头部玩家，在发展过程中曾经历一些动荡，好在目前已稳定下来。去年10月，君实还聘请BMS的Mehul Shah，担任国际BD业务负责人，加上覆盖全面的技术管线（双抗、ADC、siRNA等），君实生物即将迎来一场价值重估。参考来源：1.Bray F, Laversanne M, Sung H, et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2024;74(3):229-263.2.Wang, X.-F., et al., Distinct expression and inhibitory function of B and T lymphocyte attenuator on human T cells. Tissue Antigens, 2007. 69(2): p. 145-153.3.https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/20273/presentation/10397.END智药研习社近期直播预告来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

当年的国产“PD-1四小龙”今何在？百济凭借泽布替尼出海一只脚踏进盈利大门，恒瑞转型创新药批量出海加A+H上市风光无限，信达手握玛仕度肽和潜在PD-1/IL-2大药被市场捧在手心，唯独君实生物好像被困在时光里。过去仅仅代表过去，2025年君实生物迎来反转之势，尽管在这波创新药β行情中相对滞涨，但公司的后劲十足，核心逻辑是“PD-1商业化逆势爆发+管线资产包有望迎来批量BD交易”，公司盈亏平衡在望。对比其他来三个PD-1老大哥来说，君实生物可能是“慢”的，但这同样意味着公司拥有价值发现预期差和极强的补涨预期，弹性巨大。01死磕PD-1，终迎收获期特瑞普利单抗自2024Q1以来销售额持续攀升，2024Q1-Q4产品销售额分别为3.07亿元、3.64亿、3.97亿元和4.33亿元。2025Q1特瑞普利单抗销售额达4.47亿元人民币，同比增长45.72%，环比增长3.23%。之所以有如此正向趋势的增长，源于特瑞普利单抗多项适应症的获批，包括三阴乳腺癌、肾细胞癌和广泛期小细胞肺癌的一线治疗，以及联合贝伐珠单抗一线治疗晚期肝细胞癌。另外，一线治疗黑色素瘤的新适应症上市申请也在上市审批阶段，有望成为特瑞普利单抗的第12项获批适应症。在今年3月的年报交流上，公司管理层也给出了特瑞普利单抗未来两年的指引，2025年、2026年仍能保持每年50%的增长，而2025年至少能达到20亿元的国内销售额。除了国内现有新适应症带来的增量外，2025年公司预计海外市场有望带来2.5亿元人民币的净收入，包括供货里程碑和销售分成（目前在35个国家获得上市批准、合作伙伴在80个国家达成商业合作）；特瑞普利单抗更多新适应症，还在路上。（图源：2024年公司年报）与此同时，公司经营效率正在全面优化。伴随着销售额的“小步快跑”，2025Q1销售费用为2.26亿，环比减少25%，并且较去年每个季度销售费用平均值减少8.1%；管理费用为9702.4万，环比下降42.91%，且同样比去年平均值有大幅下降。更重要的是，公司扣非净亏损为2.39亿，无论是同比2024Q4的3.5亿还是同比2024Q1的3.07亿都有较大程度的收窄；同样，公司的现金流也正在往好的趋势前进，2025Q1经营现金流净额为-2433.12万，2024Q4该数值为-3.2亿，而2024Q1为-3.77亿。如果从君实生物2025Q1最新的毛利率81.24%计算，仅特瑞普利单抗销售额的毛利率就能够覆盖住公司的研发费用或者“销售费用+管理费用”，亏损进一步收窄甚至达到盈亏平衡显然不日则至。除了特瑞普利单抗外，公司的IL-17单抗JS005将在年内提交BLA，PCSK9抑制剂商业化处于商业化放量期。02强BD预期，手握三个热点大药管线当下肿瘤领域最火热的莫过于IO双抗和ADC领域，市场焦点聚集在PD-1/VEGF双抗、PD-1/IL-2双靶点药物和EGFR ADC等管线。君实生物在这三个方向，虽然没有做到First in class，但均布局了差异化或潜在Me better项目，临床进度丝毫没有落下。（图源：2024年公司年报）近来PD-(L)1/VEGF双抗相关的BD交易频出，从进度来看君实生物JS207处于国内第二梯队，但值得注意的是随着三生制药、普米斯、礼新医药等分子授权出海后，目前临床二期及再后期的管线正在减少，君实JS207将成为MNC扫货PD-(L)1/VEGF双抗意向清单的头号选手之一。JS207以特瑞普利单抗为骨架设计，PD-1部分采用Fab结构，VEGF部分与人VEGF-A的结合亲和力与贝伐珠单抗相当，确保了高亲和力结合PD-1与VEGF-A，实现双重阻断；目前尽管未看到JS207披露的临床数据，一方面以公司口径提到JS207在PD-L1表达阳性或阴性的肺癌人群均展现不错的疗效，等待随访更多的PFS和OS数据，另一方面从公司透露出该药低剂量组为10mg及15mg均表现出不错的安全性，可以判断该药有较宽的剂量窗以及疗效潜力不俗，未来BD的可能性同样较大。信达生物IBI-363在ASCO公布的惊艳肺癌数据，让市场正视PD-1和IL-2双靶药物的巨大价值（价值分析详见《信达当红辣子鸡，值得一个大号BD》）。全球范围内，同赛道的临床分子稀少，目前君实JS213排在国内前三，紧跟IBI-363的临床进度。信达生物IBI-363最令人难忘的差异化设计便是对IL-2部分进工程化改造保留IL-2α偏向性并降低了对IL-2β/IL-2γ的亲和力，解决了潜在安全性风险；君实生物JS213的设计具备强差异化，其为一种抗PD-1抗体和效能优化的No-α-IL2组成的融合蛋白，能够选择性刺激了肿瘤浸润T细胞的扩增，同时避免了NK细胞的扩增，临床前数据显示出卓越的安全性和优良的抗肿瘤效能。目前JS213处于国内一期临床阶段，可以期待一下未来的初步安全性数据读出。EGFR ADC同样是近来可能产生巨额BD的赛道，前有百利天恒EGFR/HER3双抗ADC产品BL-B01D1，后有石药待落地的SYS6010；前者为该领域的巨额BD交易炸开了先河，后者则是用强大的疗效数据展现了这个赛道的巨大潜力。君实生物JS212是一款EGFR/HER3双抗ADC，今年3月正式进入临床阶段，临床前数据显示：JS212与EGFR和HER3的高亲和力、特异性结合作用，在多个动物模型中展示了显著的抑瘤作用，同时JS212 具备良好的安全性。在百利天恒之后橙帆拿下了一个EGFR/HER3双抗ADC的BD，这证明后发者同样有巨大BD潜力，尤其是初步数据有潜力解决先发者弱点的分子。如此来看，君实生物手握3个时下热点资产，除了展现公司前瞻性跟进布局潜在大药管线外，未来对外合作也充满更多的可能性。03管线资产包丰盈君实生物的管线梯队可不止上述三个分子，作为每年研发费用超10亿的Biotech，公司拥有非常丰盈的管线梯队，同时也量产“FIC”，我们能从中找到不少的管线例子。君实生物下一个商业化大药大概率是BTLA单抗Tifcemalimab ，这是一款First in class管线，目前已经在国内进入临床三期，同时多项联合特瑞普利单抗Ib/II期临床研究在中美同步开展，涉及多个实体瘤。已有临床数据显示，Tifcemalimab在小细胞肺癌适应症中展现出不俗的疗效：1）2024 WCLC大会上Tifcemalimab联合特瑞普利单抗的难治性广泛期小细胞肺癌Ib/II期入选口头报告，在40名难治性ES-SCLC患者中ORR为35.0%，DCR为55.0%，PFS为2.8个月，OS达12.3个月（目前难治性ES-SCLC获批疗法OS普遍在9-10个月内）；2）2024 ASCO大会公布的Tifcemalimab联合特瑞普利单抗及化疗一线治疗ES-SCLC的I/II期临床数据显示，在43名患者中ORR达86.0%， DCR为100%，PFS为5.4个月，中位OS尚未达到。除小细胞肺癌外，Tifcemalimab在多个实体瘤中观察到初步疗效，尤其针对PD-1耐药患者，展现出广谱大品种的潜力，目前其正在探索黑色素瘤、肾细胞癌、淋巴瘤等多个适应症。君实生物的JS015同样是一款First in class管线，这是一款DKK1单抗，DKK1在胃癌患者血清中高表达，并且与病变严重程度相关，可能是一种全新的消化道肿瘤靶点，目前全球范围内仅有JS015在肿瘤适应症进入临床二期。2025 AACR大会上JS015披露了最新的临床数据，JS015联合贝伐珠单抗和化疗二线治疗晚期结直肠癌（CRC）患者，ORR为31.6%。在既往一线未接受过贝伐珠单抗的二线CRC中，观察到ORR高达80%；在未接受过系统抗肿瘤治疗的一线CRC中，ORR为100%。以目前二线治疗CRC标准方案来看，FOLFIRI + 贝伐珠单抗15%-20%，非头对头相比下JS015展现出在难治性消化道肿瘤领域的巨大潜力，未来同样具备一定出海潜力。翻看君实生物管线图，我们其实能看到公司较强的早研能力，除上述提到的管线还包括CLDN18.2 ADC管线JS107、CD3/CD20双抗JS203、VEGF/TGF-β双靶药物JS214等。结语：君实生物这类型的Biotech，至少基本面是存在“底”可言的，并不是虚无的空中楼阁，关键是公司的基本面正向趋势正在持续积蓄，这将成为很强的向上力量；而在研管线“踩准风口”的能力，也是决定Biotech能否更上一层楼的重要因素，公司显然有很多的可能性；除此之外，君实生物的FIC管线布局能力，显然也会让市场投资者高看一眼。士别三日，更待刮目相看。识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！请注明：姓名+研究方向！本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。