An Open-label, Parallel, Phase 3, Two-arm Study to Investigate the Efficacy and Safety of Fitusiran Prophylaxis in Male Participants Aged 1 to Less Than 12 Years With Hemophilia A or B With or Without Inhibitory Antibodies to Factors VIII or IX

This is a parallel, Phase 3, two-arm, open-label study to evaluate the efficacy and safety of treatment with fitusiran prophylaxis administered to male pediatric participants (aged 1 to <12 years) who have severe hemophilia A or B, with or without inhibitory antibodies to FVIII or FIX.
Number of participants:
Approximately 85 participants will be enrolled into the study:
* Approximately 60 fitusiran-naïve participants with severe hemophilia A or B, with or without inhibitors (fitusiran-naïve arm), and
* Approximately 25 participants with severe hemophilia A or B with inhibitors rolling over from the EFC15467* dose confirmation study (roll-over arm).
* Fitusiran has been investigated in the pediatric population in study EFC15467, which enrolled male participants aged 1 to <12 years with hemophilia A or B with inhibitors to examine the safety and tolerability of fitusiran in the pediatric population.
Participants will be enrolled into 1 of 2 arms:
* Fitusiran-naïve: these participants have not previously received fitusiran, and they will undergo screening and study eligibility assessments. Once enrolled, they will go through a 24-week standard of care (SOC) period before starting fitusiran prophylaxis.
* Roll-over participants from the EFC15467 study: only participants who are still on active treatment in study EFC15467 and consenting to study EFC17905 will be eligible to roll over. They will not need to undergo screening or further eligibility assessments. They will directly enroll into the fitusiran treatment period and continue treatment on their current fitusiran dose.
The duration of fitusiran treatment will be up to 160 weeks for the fitusiran-naïve arm and up to 60 weeks for the roll-over arm.

开始日期2025-12-18

申办/合作机构

Sanofi

NCT06145373

/ Recruiting临床4期

An Open-label, Single-arm Treatment Study to Investigate the Safety and Tolerability of Switching From Emicizumab to Fitusiran Prophylaxis in Male Participants Aged ≥12 Years of Age With Severe Hemophilia A, With or Without Inhibitors

This is an exploratory, single group, Phase 4, study to assess treatment with fitusiran prophylaxis after switching from emicizumab prophylaxis.
This study aims to evaluate the safety and tolerability of switching to fitusiran after a transition period from the last dose of emicizumab. The study will be conducted in male participants with severe hemophilia A, with or without inhibitors, aged ≥12 years, who were previously receiving emicizumab prophylaxis.
Study details include:
* The study duration will be up to approximately 28 months:
* There will be an approximately 2-month screening period.
* There will be an approximately 2-month period before fitusiran treatment starts (pre-fitusiran treatment period)
* The fitusiran treatment duration will be up to 18-months (fitusiran treatment period)
* The antithrombin (AT) follow-up (FU) period will be approximately 6 months after the last dose of fitusiran (during which the AT activity level will be monitored at approximately monthly intervals following the final fitusiran dose until AT activity levels return to at least 60%).
* The study site visits are scheduled at monthly/ every 2 months intervals of 28 days (4 weeks) / 56 days (8 weeks), respectively, during the fitusiran treatment period.

开始日期2024-03-01

申办/合作机构

Sanofi

NCT05662319

/ Active, not recruiting临床3期

A Phase 3, Single-arm, Multicenter, Multinational, Open-label, One-way Crossover Study to Investigate the Efficacy and Safety of Fitusiran Prophylaxis in Male Participants Aged ≥ 12 Years With Severe Hemophilia A or B With or Without Inhibitory Antibodies to Factor VIII or IX

This is a multicenter, multinational, open-label, one-way cross-over, Phase 3, single-arm study for treatment of hemophilia.
The purpose of this study is to measure the frequency of treated bleeding episodes with fitusiran in male adult and adolescent (≥12 years old) participants with hemophilia A or B, with or without inhibitory antibodies to factor VIII or IX who have switched from their prior standard of care treatment.
The total study duration will be up to approximately 50 months (200 weeks, 1 study month is equivalent to 4 weeks) and will include:
* A screening period up to approximately 60 days,
* A standard of care (SOC) period of approximately 6 study months (24 weeks),
* A fitusiran treatment period of approximately 36 study months (144 weeks),
* An antithrombin (AT) follow-up period of approximately 6 study months (24 weeks) but may be shorter or longer depending on individual participants AT recovery.
The frequency for telephone visits will be approximately every 2 weeks. For site visits the frequency will be approximately every 8 weeks during the SOC period and approximately every 4 weeks during the fitusiran treatment period. If applicable and if allowed by local regulation, home and/or remote visits may be conducted during the study

开始日期2023-02-01

申办/合作机构

Sanofi

100 项与芬妥司兰钠相关的临床结果

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100 项与芬妥司兰钠相关的专利（医药）

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项与芬妥司兰钠相关的文献（医药）

2026-02-01·AMERICAN JOURNAL OF MANAGED CARE

Redefining hemophilia management: treatment goals, nonfactor replacement therapies, and the role of fitusiran

Article

作者: Pipe, Steven W

Hemophilia is a rare, but debilitating congenital bleeding disorder. Current therapeutic guidelines, last updated in 2020, recommend recombinant clotting factor concentrates as the standard replacement therapy, with emicizumab offered as an alternative nonfactor standard of care. Since the publication of those guidelines, approvals of new gene-based and nonfactor therapies have reshaped the therapeutic landscape. This supplement describes the safety and efficacy of those therapies approved after the 2020 guidelines were published. It also presents managed care considerations describing how opportunities for resource optimization, therapeutic efficiency, and alternative administration approaches may advance progress toward aspirational treatment goals. A main focus is on fitusiran, the most recently approved nonfactor therapy, which introduced a novel mechanism of action and dosing strategy to the hemophilia therapeutic landscape in addition to its broad patient applicability. As this and other therapeutic advancements redefine the standard of care for patients with hemophilia, managed care and policy frameworks must adapt to ensure timely access and affordability. Likewise, updates to clinical guidelines and care pathways are essential to capture the rapidly evolving therapeutic landscape.

2025-11-01·HAEMOPHILIA

Utilising Thrombin Generation Assay to Guide Co‐Administration of Factor Therapies With Fitusiran

Letter

作者: Dericquebourg, Amy ; Rezigue, Hamdi ; Jourdy, Yohann ; Lienhart, Anne ; Nougier, Christophe ; Leuci, Alexandre ; Dargaud, Yesim ; Desage, Stephanie

2025-08-01·DRUGS

Fitusiran: First Approval

Review

作者: Lee, Arnold

Haemophilia A and B are inherited bleeding disorders caused by mutations in clotting factors. Small interfering RNA therapies may be utilised to restore coagulation by preventing the synthesis of antithrombin. Fitusiran (QFITLIA™) is a small interfering RNA therapy that targets antithrombin, which is being developed by Sanofi for the prophylactic management of haemophilia A and B with or without inhibitors. Fitusiran has the potential to be administered less frequently than other prophylactic treatments for haemophilia. This article summarizes the milestones in the development of fitusiran leading to this first approval for routine prophylaxis to prevent or reduce the frequency of bleeding episodes in adult and paediatric patients aged 12 years and older with haemophilia A or B with or without factor VIII or IX inhibitors.

402

项与芬妥司兰钠相关的新闻（医药）

2026-03-12

·嘉峪检测网

脂质纳米药物递送系统

摘要脂质纳米药物递送系统是20世纪90年代逐渐发展起来的一类新型药物递送平台，主要包括脂质体、脂质纳米粒、胶束、核酸-脂质复合物等。该系统在抗肿瘤、抗感染、疫苗和基因治疗等领域展现出重要的临床应用价值，尤其在核酸药物递送方面具有广阔的应用前景。本文系统阐述了脂质纳米药物递送系统的定义和分类，概述其上市及在研药物的发展现状，探讨了该系列技术的优势与挑战，并对未来研究方向进行了展望。总体而言，脂质纳米药物递送系统在药物递送领域具有极大的开发潜力。未来研究需致力于提升靶向递送效率、改善安全性、推进联合治疗策略等，以实现其在多种疾病治疗领域更精准、高效的应用。关键词脂质体; 体内过程; 脂质纳米粒; 核酸药物; 疫苗脂质纳米药物递送系统是利用脂质或类脂质材料构建的纳米尺度递药系统，常见以磷脂、胆固醇和其他辅料包载药物，尺寸约1~1000nm。相比于游离药物，脂质纳米药物具备多维度优势，包括增溶、改善药物组织分布、降低药物毒性、实现药物缓/控释放、增强药物递送效率等[1-2]。目前发展较为成熟的脂质纳米药物递送系统主要包括脂质体(liposome)、脂质纳米粒(lipid nanoparticle，LNP)、胶束和核酸-脂质复合物等。脂质体是一种具有磷脂双分子层结构的纳米级(通常50~200nm)载药系统，将药物包封于脂质体的亲水核心或嵌入磷脂双分子层，分别用于负载水溶性或脂溶性药物。目前脂质体药物已成功应用于治疗癌症、抗感染和镇痛等。LNP是由可电离脂质、辅助磷脂、胆固醇和聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG)化脂质组成的纳米颗粒(通常<200nm)，主要用于递送核酸类药物[3]，已在mRNA疫苗[4]和siRNA药物递送中实现临床应用[5]。脂质胶束(micelles)药物目前仅有LimethasonⓇ(地塞米松棕榈酸酯胶束)在日本上市应用，其为胆汁酸盐衍生物形成的天然脂质胶束，特点为单层结构，粒径约20nm，用于淋巴靶向递送[6]。其他类型的脂质纳米药物，例如非LNP类脂质复合物仍在特殊场景保有不可替代的价值。如Mepact作为脂质包裹的免疫刺激剂，于2009年在欧盟获批用于治疗骨肉瘤[7]。 1 脂质体药物脂质体源于1961年英国科学家亚力克·邦汉姆(Alec Bangham)及其同事的偶然发现，磷脂分散于水性介质中会自发形成封闭囊泡[8]。脂质体是脂质自组装形成的单层或多层封闭中心水腔的闭合球体结构，粒径范围从30nm到微米级。在水性环境中，磷脂分子在疏水相互作用力和其他分子间相互作用力的驱动下，自发排列成脂质体。胆固醇可促进脂链堆积和双分子层形成，降低双分子层流动性，减少水相包载的水溶性药物跨膜转运，胆固醇还可减少脂质体与体内蛋白的相互作用，减少磷脂的流失，提高脂质体稳定性。自1971年以来，脂质体技术快速发展，已先后上市了两性霉素B、多柔比星、柔红霉素、紫杉醇、长春新碱、伊立替康、布比卡因、阿糖胞苷/柔红霉素、阿米卡星等脂质体产品[9]。1.1 抗肿瘤脂质体药物由于超过40%治疗癌症的小分子药物在水中溶解度低[10]，而脂质体能够封装药物并提高其水溶性，降低药物对正常组织的毒性，延长药物的停留时间，因此脂质体技术广泛应用于抗癌药物封装[11]。如阿霉素(Doxorubicin)是一种蒽环类抗生素，通过嵌入DNA抑制拓扑异构酶Ⅱ，阻断核酸合成，诱导肿瘤细胞凋亡。传统剂型盐酸阿霉素的心脏毒性和骨髓抑制等不良反应显著。第一个获批上市的脂质体制剂DoxilⓇ(Caelyx)将阿霉素包载于脂质体内水相中，于1995年获美国FDA批准上市，最初用于治疗获得性免疫缺陷综合征相关的卡波西肉瘤，随后逐渐拓展应用于卵巢癌、多发性骨髓瘤、乳腺癌等[12]。相比于盐酸阿霉素，脂质体阿霉素(sLip/Dox)的优势包括以下2方面。①延长药物半衰期。脂质体表面修饰的PEG结构可显著延长药物半衰期，并且理论上通过肿瘤的增强渗透和滞留效应(enhanced permeability and retention effect，EPR effect)增加肿瘤局部药物浓度，进而提升抗肿瘤效果。②安全性改善。脂质体封装减少心脏部位的阿霉素药物蓄积，显著降低心肌毒性[13]，提高药物耐受剂量，尤其适合老人或心脏功能不佳患者[14]。以阿霉素脂质体为里程碑，随后其他抗肿瘤脂质体药物发展迅速。非PEG化脂质体阿霉素(Myo cet)于2000年在欧洲获批，用于转移性乳腺癌，心脏毒性较盐酸多柔比星脂质体(DoxilⓇ)更低，但其无PEG修饰，半衰期较短[15]。同样包载蒽环类抗生素的柔红霉素脂质体(DaunoXome)适用于获得性免疫缺陷综合征相关的卡波西肉瘤，比游离柔红霉素心脏毒性更低[16]。柔红霉素/阿糖胞苷脂质体(Vyxeos)适用于急性髓系白血病，该制剂的特点是含有双重药物，提高抗肿瘤疗效并降低耐药性[17]。长春新碱脂质体(Marqibo)适用于复发性或难治性急性淋巴细胞白血病，其优势是能够克服传统长春新碱的神经毒性，并且允许更高剂量给药[18]。伊立替康脂质体(Onivyde)用于转移性胰腺癌，可延长血液循环时间，减少腹泻和骨髓抑制[19]。紫杉醇脂质体(Lipusu/力朴素)适用于卵巢癌、乳腺癌[20]、非小细胞肺癌[21]，可降低传统紫杉醇制剂的超敏反应风险[22]。目前处于临床研究阶段的化疗脂质体药物包括: 顺铂脂质体[23-24]、奥沙利铂脂质体(MBP426)[25]、拓扑替康脂质体(FF-10850)[26]、吉西他滨脂质体(FF-10832)[27]等。1.2 抗微生物脂质体药物在微生物致病情况下，脂质体通过包裹抗生素、抗真菌或抗病毒药物，提高药物的靶向性、降低毒性，并降低耐药性。两性霉素B脂质体(AmBi-someⓇ)是一种多烯类抗真菌药，适用于侵袭性真菌感染(如念珠菌病、曲霉病、隐球菌性脑膜炎等)。作为全球首个纳米脂质体药物，AmBisomeⓇ显著降低传统两性霉素B的肾毒性，并通过脂质体靶向递送至网状内皮系统，提高感染部位药物浓度，适用于免疫抑制患者[如人类免疫缺陷病毒(human immu nodeficiency virus，HIV)/获得性免疫缺陷综合征(acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)、化疗后真菌感染][28]。2018年美国FDA批准首个吸入型脂质体抗生素阿米卡星脂质体(ArikayceⓇ)，用于难治性非结核分枝杆菌肺病，尤其是鸟胞内分枝杆菌复合体感染[29]。作为吸入式脂质体，ArikayceⓇ可直接被递送至肺部，减少全身毒性(如耳毒性、肾毒性)，并且在肺泡巨噬细胞中持续释放，延长药物作用时间[30]。目前临床在研的抗微生物脂质体药物包括: 万古霉素脂质体(LV-01，LipoMedix公司)[31]、环丙沙星脂质体(PulmaquinⓇ，Aradigm Corporation)[32]、庆大霉素脂质体[33]等。1.3 镇痛脂质体药物镇痛脂质体药物将镇痛药物装载在脂质体内，实现药物的缓控释放和靶向递送，旨在提高镇痛效果，减少给药次数并降低不良反应。2011年美国FDA批准了布比卡因脂质体(ExparelⓇ)[34]，该方式采用DepoFoamⓇ(encapsulation of drugs into multive sicular liposomes)的多囊脂质体技术，将布比卡因的镇痛时间从普通的6~8h延长至72h左右，显著改善了术后疼痛管理，减少了对阿片类药物的依赖。布比卡因脂质体在临床上广泛应用于各种外科手术的术后镇痛，如骨科关节置换、腹部手术、乳腺手术等。2022年我国批准了首款布比卡因脂质体注射液(艾恒平Ⓡ，恒瑞医药公司)，随后科伦药业的盐酸布比卡因注射液(布瑞科Ⓡ)也获批并新增了适应证，标志着该技术在中国落地。近期我国的布比卡因脂质体产品陆续获批用于更多的区域神经阻滞适应证，如收肌管阻滞和腘窝坐骨神经阻滞，为骨科下肢手术提供了更精准的长效镇痛方案。除了布比卡因，也有研究探索其他镇痛药物的脂质体制剂，如硫酸吗啡脂质体注射液(DepoDurⓇ)曾用于术后镇痛[35]，但目前已鲜少使用。1.4 脂质体关键体内过程1.4.1 肝内分布与转运与小分子药物不同，脂质纳米药物体内转运过程极为复杂，与体内生物介质、靶点、细胞等存在复杂相互作用，尤其是与机体免疫系统相互作用导致其体内性能异于体外设计预期，严重阻碍其临床精准用药及产品转化。肝脏是静脉注射脂质纳米药物最为重要的分布器官。近期，笔者团队研究证明库普弗细胞主导PEG化脂质体阿霉素肝内过程。游离阿霉素可规避库普弗细胞捕获、经肝窦内皮窗孔直接进入肝实质。而PEG化脂质体包封促进库普弗细胞对药物捕获，随后脂质体降解，游离阿霉素释放至胞外，随后转运至肝实质细胞(见图1A)，且在肝实质细胞中沿中央静脉周至门静脉周呈带状递减分布特征(见图1B)。在机体预存抗PEG抗体条件下，或伴随脂质体粒径增加，库普弗细胞对脂质体阿霉素捕获增加，导致阿霉素在肝实质中蓄积增加，表明脂质体药物肝内过程中“库普弗细胞捕获-肝实质细胞蓄积”调控轴的存在[36]。此外，在肝脏不同生理/病理状态下，脂质纳米药物的肝内过程亦存在明显差异，例如: 对于不同周龄荷瘤小鼠(6~8周龄年轻鼠，以及50~60周龄老年鼠)，脂质体阿霉素瘤内分布量与肝内蓄积量的比值，老年鼠体内明显高于年轻鼠，并且给药后对老年鼠抑瘤效果更佳，可能原因在于老年鼠肝脏巨噬细胞的清道夫受体表达下降，对脂质体阿霉素捕获减少，这一现象在非人灵长类及人体内均存在[37]。 1.4.2 加速血液清除现象加速血液清除(accelerated blood clearance，ABC)效应是指当脂质体(尤其是PEG化脂质体)重复注射时，第二次及后续注射的脂质体会被免疫系统快速清除，导致其血液循环时间显著缩短的现象[38-39]。同时，补体激活可能增加过敏反应(如输液反应)发生的风险[40]。吴尔灿团队系统考察了PEG化脂质体在小鼠[41]、大鼠和犬3种常用实验动物中的体内代谢特征[42]。研究发现，相较于啮齿类动物，犬表现出更显著的加速血液清除现象(见图2A~图2C)和超敏反应(见图2D)。抗PEG IgM和补体系统共同调控sLip的清除过程(见图2E~图2G)，而物种间的补体差异是导致种属差异的关键因素(见图2)。研究认为，小型动物补体匮乏，导致脂质纳米药物的不良反应被忽视。1.5 脂质体载体相关不良反应与对策相比于游离药物，脂质体药物在临床应用中产生了新增或加重的不良反应，包括输注反应、手足综合征(palmar-plantar erythrodysesthesia，PPE)、口腔炎、皮疹等。输注反应通常在第一次输注时发生，症状包括潮红、气短、呼吸困难、胸闷、背痛、胸痛、低血压或发热畏寒，其严重程度可从轻微到危及生命。研究发现，输注反应可能与脂质体颗粒激活补体系统，引发补体相关假性过敏反应(complement activa-tion-related pseudoallergy，CARPA)有关[43]。其预防策略可采取缓慢输注方式，如多柔比星脂质体首次输注需60min以上。对于发生反应的患者可暂停输注，使用抗组胺药(如苯海拉明)、皮质激素(如地塞米松)或退烧药处理后，以更慢的速度重新开始输注。PPE又名掌跖红肿疼痛综合征，是多种脂质体药物(例如多柔比星脂质体、伊立替康脂质体)的剂量限制性毒性症状[44]。PPE在临床上表现为手脚部位出现红斑、肿胀、脱屑、麻木、刺痛感和剧烈疼痛，严重时会影响行走和抓握。患者应加强手部脚部护理，冰敷、避免过热水和频繁摩擦，临床上采用地塞米松或抗组胺药进行预防。然而脂质体药物在皮肤组织的渗出机制尚未完全明确。近期，笔者团队研究发现中性粒细胞通过补体受体3(CD11b/CD18)识别脂质体表面沉积的补体成分C3片段(iC3b，补体激活后产生活性片段)，以捕获脂质体; 脂质体的摄取反向激活了中性粒细胞，诱导CD11b上调，并增强了中性粒细胞从毛细血管外渗的能力(见图3A~图3B)。利用补体抑制剂CRIg-L-FH或调节脂质体中mPEG-DSPE化学结构以阻断补体激活，均可显著减少中性粒细胞对脂质体的摄取(见图3C)，减轻脂质体在皮肤中蓄积(见图3D~图3F)。该研究证实了中性粒细胞介导的脂质体外渗途径，并为脂质体药物治疗期间出现的严重皮肤毒性提供了潜在的解决方案[45]。 2 LNP2.1 LNP的结构狭义上的LNP通常由4种或以上成分组成一个(单层)或多个(多层)磷脂层组成球形颗粒，其组分包括: 可电离脂质、辅助脂质、胆固醇和PEG化脂质。LNP的可电离脂质头基与负电荷核酸静分子相互作用，形成反向胶束小囊泡，进一步与外层脂质疏水链相互作用，形成类似双分子层的结构[46]。在近中性生理pH条件下，可电离脂质不带电荷，因而减少与非靶细胞的阴离子膜相互作用。当LNP进入内涵体，可电离脂质质子化，从而破坏内涵体膜的稳定性并促进核酸分子逃逸。磷脂在颗粒形成过程中稳定LNP结构，并在内涵体逃逸中发挥作用[47]。胆固醇或其衍生物通过调节膜完整性和刚性以稳定颗粒，并影响递送效率和颗粒的生物分布。PEG-脂质提升LNP稳定性并延长血液循环时间发挥作用，为颗粒提供空间位阻，减小其尺寸并防止聚集[48]。2.1.1 可电离脂质可电离脂质减少了永久性阳离子的毒性，同时保留了LNP的有效转染效率。从结构上，可电离脂质一般含有可质子化氨基(如二甲氨基、哌嗪等); 疏水尾链，如不饱和烃链(油酰基、亚油酰基)以增强膜流动性; 连接键，如酯键、醚键或可响应性降解基团(影响稳定性和毒性)。可电离脂质本身可能兼具靶向功能。有研究表明，尾部含有酯键的O系列脂质类物质倾向于将mRNA传递至肝脏，而含酰胺键的N系列LNP在全身给药后将mRNA高效递送至肺部[49]。通过改变N系列LNP的脂质头部结构，甚至可以针对不同的肺细胞亚群进行靶向[50]。李翀课题组开发了一种长春西汀衍生的可离子化脂质体纳米粒，能够成功包载siRNA、mRNA或小分子药物递送至脑内，用于治疗阿尔茨海默病、脑肿瘤和感染等脑部疾病[51]。该团队还报告了一种基于原小檗碱型生物碱的四氢异喹啉结构的可电离脂质库，通过多巴胺D3受体介导的内吞作用，提高跨血脑屏障的渗透性，在阿尔茨海默病、胶质瘤和隐球菌性脑膜炎的小鼠模型中显示出治疗潜力[52]。另一方面，可电离脂质还可具有免疫刺激或佐剂效应。传统的佐剂主要通过引起局部炎症、招募免疫细胞来激活免疫系统。LNP-mRNA疫苗除了mRNA本身编码抗原刺激免疫系统，LNP外壳自身可激活先天免疫系统，发挥佐剂作用。研究发现，DLin-MC3-DMA构成的LNP能高效激活TLR4通路，其效力甚至与某些传统的TLR4激动剂佐剂相当，证明可电离脂质的化学结构与其免疫刺激活性直接相关[53]。2.1.2 LNP第五组分2.1.2.1 靶向功能组分为开发能够避开肝脏倾向性的LNP，研究者通过直接筛选可电离阳离子脂质的结构，或添加多肽、抗体和蛋白质等靶向基团来实现这一目的。Daniel Anderson团队通过高通量合成了大量可生物降解的可电离LNP，筛选出高效介导肺部mRNA递送和基因编辑的先导LNP[54]。北京大学苗蕾团队开发了一种含有熊果酸(ursolic acid，UA)的新型LNP，能激活V-ATP酶，显著提升mRNA在肺部的递送效率并降低炎症反应，成功应用于动物模型的慢性肺病治疗[55]。Daniel Siegwart团队开发了一种选择性器官靶向(selective organ targeting，SORT)策略，用于调节LNP的组织分布，通过额外添加一种辅料-SORT分子，即第五种带电脂质(如阳离子DOTAP或阴离子18PA)，主动引导LNP到特定器官(肺脏、脾脏等)[56]。在开发靶向型LNP中，人们对纳米粒子与生物成分之间的相互作用了解有限，难以预测其在体内的靶向行为。蛋白冠(protein corona，PC)能够改变纳米颗粒的表面特性，并显著影响纳米粒与器官和细胞之间的相互作用[57]。上海科技大学李剑峰团队揭示了可电离脂质的三条尾部结构对肺靶向性的关键作用，并发现富含RGD序列的蛋白冠(如纤维蛋白原、纤连蛋白)是肺靶向的重要决定因素[58]。最近清华大学高华健团队[59]提出了一个名为肽编码器官选择性靶向(peptide-encoded organ-selective targeting，POST)的巧妙策略，通过筛选一个由18种不同“邮编”(短肽)组成的文库。研究团队发现: 当LNP表面标记3个精氨酸(R)组成的短肽(3R-LNP)时，mRNA药物可精准地递送至肝脏; 当标记6个精氨酸(6R-LNP)时，药物主要被递送至肺部; 而标记6个天冬氨酸(6D-LNP)时，脾脏则成为主要靶点。进一步研究证明上述多肽修饰LNP的靶向性和其蛋白冠成分密切相关，因此蛋白冠的精准调控将成为控制LNP体内靶向性的重要策略。2.1.2.2 佐剂功能组分LNP疫苗中添加的佐剂功能组分主要分为以下3类。①mRNA佐剂。将编码免疫刺激蛋白的佐剂mRNA与抗原mRNA共同封装在同一个LNP中，或分别封装在相同的LNP里共同注射。佐剂mRNA包括细胞因子、共刺激分子等[60-61]。②内置免疫刺激剂。许多新型可电离脂质具有内在的免疫刺激活性，可以优先被抗原呈递细胞摄取，并通过激活Toll样受体4等模式识别受体刺激先天免疫[62]。③添加佐剂分子。将已知的经典分子佐剂直接掺入LNP的脂质双层中[63]，精准递送到免疫细胞，极大增强其效力并降低全身毒性。除此之外，外源性或异常定位mRNA本身可以被免疫细胞内的TLR7/TLR8识别为“危险信号”，TLR7主要识别富含鸟苷/尿苷的序列，而TLR8则对寡核糖核苷酸敏感。一旦结合，会触发MyD88依赖的信号转导通路，最终激活转录因子如NF-κB和IRF7。这不仅能强烈诱导Ⅰ型干扰素(如IFN-α和IFN-β)的产生，还会促发促炎性细胞因子(如TNF-α、IL-6)的释放，从而启动广泛的抗病毒免疫状态。mR-NA本身的佐剂功能扮演着“双刃剑”的角色。一方面，其能够有效增强疫苗引发的免疫应答，提升保护效果; 但另一方面，在蛋白质替代疗法中，非预期的免疫激活会抑制目标蛋白的表达，并可能引发非必要的炎症反应[64]。为此，科学家们通过核苷酸修饰(如用假尿苷替代尿苷)、序列工程优化(减少富含U的模体)以及使用高效递送系统来精确控制mRNA的胞内定位，从而巧妙地规避或利用这一天然免疫识别途径，以使LNP-mRNA适用于不同的治疗场景。2.2 LNP的应用自2020年以来，LNP因在新型冠状病毒疫苗(COVID-19mRNA)中的成功应用而备受关注，是mRNA技术大范围应用的重要里程碑。此外，针对流感病毒、巨细胞病毒和晚期黑色素瘤的mRNA疫苗处于临床试验阶段。根据递送核酸药物的种类和用途，将LNP药物分为以下3类: LNP-mRNA(包括病毒疫苗、蛋白替代药物、癌症疫苗等)、LNP-siRNA和LNP-基因编辑药物[65-66]，见图4。2.2.1 LNP-mRNA2.2.1.1 LNP-mRNA病毒疫苗传统疫苗通过递送灭活或减毒的病原体或其特异性抗原成分，刺激机体产生免疫应答，产生对病原体的预防作用。然而其生产速度慢，难以适应病毒变异迅速，在应对突发大型公共感染事件中优势不足。LNP-mRNA通过将病原体的有效mRNA递送到宿主体内，翻译产生抗原蛋白，触发机体的免疫保护机制。相比于传统疫苗，LNP-mRNA生产速度快，可迅速应对病原体变异，比减毒疫苗具有更高的安全性。首款LNP-mRNA疫苗是2021年针对新型冠状病毒开发的Comirnaty(辉瑞/BioNTech公司)，采用ALC-0315作为可电离脂质，疫苗保护有效率超过90%[67]。2022年Moderna公司推出的新型冠状病毒疫苗Spikevax(mRNA-1273)，以SM-102为可电离脂质，保护效力约94.5%，较辉瑞疫苗更易运输[68]。Moderna公司新一代mNEXSPIKE(mRNA-1283)于2025年6月获美国FDA批准，适用于65岁及以上成人及12~64岁高风险人群，剂量仅为Spikevax的1/5。其优势是储存条件更为宽松、稳定性更高[69]。国产LNP-mRNA新型冠状病毒疫苗度恩泰Ⓡ(Du venTed，DYNE-201，2024)是我国首个完全获批的国产新型冠状病毒mRNA疫苗[70]。Kostaive(ARCT154)作为全球首个获批的自扩增mRNA(sa-mRNA)疫苗，可在体内扩增mRNA，增强免疫反应，并且抗体持久性达12个月。Kostaive的自扩增技术代表了mRNA疫苗的下一代发展方向[71]。其他传染病疫苗包括: Moderna公司的mRNA1010(Ⅲ期临床)，针对流感病毒LNP递送编码流感病毒HA蛋白的mRNA[72]; RSV疫苗mRNA-1345(Moderna公司，Ⅲ期临床)，针对呼吸道合胞病毒，LNP递送预融合F蛋白mRNA[73]。另外有HIV/EB病毒(Epstein-Barr virus，EBV)疫苗处于多项早期临床研究进行中。由mRNA诱导的瞬时蛋白表达的应用远不止传染病疫苗，在癌症疫苗、蛋白质替代疗法和罕见遗传病的基因编辑组件等方面也具有巨大的潜在应用价值。2.2.1.2 LNP-mRNA蛋白质替代疗法LNP-mRNA蛋白质替代疗法是通过编码特定功能蛋白的mRNA，利用LNP递送系统进入细胞，在体内表达目标蛋白，以治疗因蛋白质缺失或功能缺陷引起的疾病。相较于传统重组蛋白疗法，LNP-mRNA可快速生产，mRNA序列可灵活设计，研发周期短; 实现蛋白内源性表达，直接在患者细胞内合成功能蛋白，更接近天然生理状态; 适用范围广，可靶向难以用传统方法治疗的罕见病、代谢疾病等。目前研究主要集中在以下领域。①遗传性代谢疾病。如Moderna公司的mRNA-3705(Ⅰ/Ⅱ期临床)通过编码甲基丙二酰辅酶A变位酶，恢复甲基丙二酸血症患者的代谢功能[66]。同时，Moderna公司开发的针对苯丙酮尿症的mRNA-3210(编码苯丙氨酸羟化酶)已完成了临床前研究，并建立了药动学/药效学(pharmacokinet-ics/pharmacodynamic，PK/PD)模型，用于预测首次人体试验的起始剂量，为进入临床试验做准备。②血液病与凝血障碍疾病。辉瑞/BioNTech公司的Fitusiran靶向抗凝血酶用于治疗血友病[74]。Moderna公司开发了针对治疗Ⅰ型糖原贮积病的mRNA3745，目前处于临床前阶段。③肺部疾病。如囊性纤维化: 编码CFTR(囊性纤维化跨膜传导调节因子)蛋白的mRNA疗法(Translate Bio公司的MRT-5005)[75]。④肝脏疾病。笔者团队针对肝豆状核变性疾病开发了肝实质细胞靶向性LNP，用于递送编码ATP酶铜转运β蛋白(ATPase copper transporting beta，ATP7B)的mRNA，已进入临床试验阶段[76]。其他研究者针对急性间歇性卟啉症的mRNA疗法(编码δ-氨基乙酰丙酸合酶1，ALAS1)目前仍在探索中[77]。2.2.1.3 LNP-mRNA癌症疫苗LNP-mRNA癌症疫苗通过引导机体免疫系统特异性识别并攻击肿瘤细胞[78]，包括共享抗原疫苗和个体化新抗原疫苗。共享抗原疫苗(shared antigen vaccines)是指针对在特定癌症类型中广泛表达的肿瘤相关抗原。这类疫苗可“现货供应”，但可能因免疫耐受而效果受限。如BNT111(BioNTech SE公司)的抗原靶点是编码4种黑色素瘤相关抗原，用于治疗晚期黑色素瘤，目前处于Ⅱ期临床试验[79]。其他临床前/早期临床靶点包括: ①前列腺癌疫苗，通过靶向PSCA、PSMA、STEAP1等抗原的mRNA疫苗已在临床前模型中诱导强大免疫反应[80]; ②卵巢癌疫苗，通过靶向NY-ESO-1、间皮素(mesothelin)等[81]; ③乳腺癌疫苗，靶向HER2，hTERT等[82]。个体化新抗原疫苗(personalized neoantigen vaccines，PNV)是目前最受关注的方向。通过对患者肿瘤组织进行测序，识别由肿瘤特异性突变产生的新抗原，并为其量身定制mRNA疫苗[83]。该类疫苗高度个体化，免疫原性强。mRNA-4157(V940，Moder-na&Merck公司)是当前最领先的mRNA癌症疫苗项目[84]，根据每位患者肿瘤的独特突变特征，编码最多34种特异性新抗原的单个合成mRNA分子，应用于辅助治疗高风险黑色素瘤等实体瘤(Ⅲ期临床试验)。与mRNA-4157类似，BNT122(BNT&Genentech/Roche公司)也是一种个体化新抗原疫苗，应用于治疗胰腺导管腺癌和黑色素瘤等[85](Ⅱ期临床试验)。另外CV9104(CureVac AG公司)编码了6种抗原，用于治疗前列腺癌。总之，LNP-mRNA癌症疫苗已在临床研究中展现出巨大潜力，与免疫检查点抑制剂的联用是当前的主流策略。mRNA-4157和BNT122等先锋项目正在Ⅲ期临床试验中验证其最终疗效，有望在未来几年改变癌症治疗的格局。2.2.2 LNP-siRNA基因干预LNP-siRNA是以LNP为递送载体，将小干扰RNA分子高效、安全地运送至体内的特定细胞或组织中，从而在mRNA水平上沉默或关闭致病基因的表达。首款siRNA药物是2018年获批的patisiran(OnpattroⓇ)，以LNP为载体，通过递送靶向TTR基因的siRNA，治疗遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性(hereditary transthyretin amyloidosis，hATTR)[5]。2025年获批的英克司兰(inclisiran)通过靶向前蛋白转化酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilisin/kexin type9，PCSK9)，用于长效降脂，可作为单药使用[86]。近期关于LNP-siRNA的在研项目包括靶向APOC3基因的ARO-APOC3，用于治疗高甘油三酯血症，处于Ⅱ期临床试验[87]; 另外，作为patisiran的改进版，ALN-TTRsc02被研发用于hATTR患者皮下注射，以提高依从性[88]。目前LNP-siRNA的药物研发主要从以下4方面优化。①递送系统优化。新型脂质设计或通过靶向修饰和改进稳定性。②适应证扩展。将适应证逐步拓展到代谢性疾病，如高脂血症(靶向ANGPTL3、ApoC3等基因)、MASH(ETX-312靶向GalOmic siRNA)、急性肺损伤(TNF-αsiRNA-LNP)、结肠炎LNPsiRNA(口服藻酸盐微囊化TNF-αsiRNA-LNP)，另外还有自身免疫病如T细胞驱动疾病(Generation Bio公司的ctLNP-siRNA项目)、靶向Lpa的SRSD216等。③联合递送策略。mRNA/siRNA共递送，如PD-1siRNA与CAR mRNA联用，生成“超级T细胞”。CRISPR/siRNA整合，如聚合物-脂质杂化系统同时递送基因编辑工具与siRNA。④局部递送突破。如肺部给药，采用TNF-αsiRNA-LNP雾化治疗急性肺损伤，16h内显效。在口服给药方面，采用藻酸盐微囊保护siRNA-LNP靶向结肠炎病灶[89]，见表1。2.2.3 LNP-基因编辑递送系统基因编辑是指通过人工手段对生物体的基因组DNA序列进行精准修改的技术，能够实现基因的插入、删除、替换或修饰，从而调控基因功能或修复致病突变。目前主流的基因编辑工具包括CRISPR-Cas9、碱基编辑、Prime Editing和ZFN/TALEN[90-91]。LNP在递送基因编辑系统具备多方面的优势，包括基因组整合风险低，免疫原性低[92]，载荷能力大，具备多器官靶向潜力，能够快速生产，可重复给药等。2.2.3.1 肝靶向递送LNP首个LNP递送的CRISPR治疗产品NTLA-2001于2018年获美国FDA批准，开启了以LNP为载体的基因编辑治疗时代[93]。目前LNP-基因编辑药物主要聚焦于肝脏疾病，并逐步拓展至其他领域。2025年5月，Gerald Schwank教授团队开发了一种基于瞬时Prime编辑的策略，使用LNP递送Prime编辑器mRNA和向导RNA，成功纠正了苯丙酮尿症小鼠模型中的致病突变，并显著降低了血液苯丙氨酸水平[94]。VERVE-101(Verve Therapeutics公司)是以LNP递送腺嘌呤碱基编辑器(adenine base editor，ABE)至肝脏部位，靶向PCSK9基因，旨在通过一次性治疗永久性降低低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)，用于治疗杂合子家族性高胆固醇血症和动脉粥样硬化性心血管疾病[95]，实现用基因编辑攻克高胆固醇血症。其升级产品VERVE-102采用GalNAc-LNP递送系统，通过靶向肝细胞表面的ASGPR受体提高递送效率，降低对低密度脂蛋白受体(low-density lipoprotein receptor，LDLR)途径的依赖，适用于LDLR表达不足的患者。2025年公布的Ⅰb期临床研究数据显示，0.6mg·kg-1剂量组的4例患者LDL-C平均降低53%，最大降幅达69%，且未报告严重不良事件。Verve公司计划在2025年下半年启动VERVE-102的Ⅱ期临床试验。此外，Verve公司正在开发VERVE-201(靶向ANGPTL3基因)，用于纯合子家族性高胆固醇血症，预计2025年进入临床。在感染性疾病中，LNP-CRISPR体系也展现出广阔的应用前景，如在乙肝病毒(hepatitis B virus，HBV)治愈方面，LNP递送CRISPR切割HBV cccD-NA[96]; 在HIV潜伏库清除方面，靶向整合的HIV前病毒作为治疗HIV的新策略。2.2.3.2 肝外靶向递送LNP全身递送LNP: 肝外靶向的突破将解锁其他重大疾病治疗领域，如肿瘤、神经系统疾病、肺部疾病和心血管疾病等有望迎来全新的突破。在肿瘤免疫治疗方面，BioNTech公司研发的产品BNT211，通过LNP递送CRISPR至T细胞，敲除PD-1从而增强CAR-T抗肿瘤活性[97]。BNT211避免体外CAR-T制备，可简化流程，降低成本。在实现PD-1敲除，解除免疫抑制，增强T细胞抗肿瘤活性的基础上，通过CAR基因插入，赋予T细胞靶向肿瘤能力(如CLDN6)[98]。临床前数据显示，BNT211在小鼠黑色素瘤和肺癌模型中显著增强抗肿瘤效果，在肿瘤消退率上LNP-CRISPR编辑组(PD-1敲除+CAR)的完全缓解率达60%，对照组(未编辑CAR-T)仅20%。而且编辑后T细胞在肿瘤内扩增5倍，存活时间延长3倍; 未观察到显著肝毒性或细胞因子风暴。2023年BioNTech公司启动BNT211的Ⅰ/Ⅱ期临床试验，适应证为CLDN6阳性实体瘤(如睾丸癌、卵巢癌)[99]，2024年初步数据显示1例晚期卵巢癌患者肿瘤缩小40%，且无严重不良反应[100]。在调控肿瘤微环境方面，基因编辑通过沉默免疫抑制基因增加抗肿瘤疗效。例如，TGF-β具有促进Treg分化、抑制CD8+T细胞的功能。通过CRISPR敲除TGF-β基因[101]或sgRNA靶向其受体(TGFBR2)可沉默其功能[102]。临床前数据显示在小鼠结直肠癌模型中，TGF-β沉默使CAR-T细胞浸润增加3倍，肿瘤缩小60%[103]。另一方面，激活免疫刺激通路，如STING可激活Ⅰ型干扰素响应，增强树突细胞(dendritic cell，DC)抗原呈递[104]。研究显示，采用LNP递送STING激活sgRNA，能够使小鼠黑色素瘤模型完全缓解率从20%提升至80%[105]。为提高LNP的肿瘤靶向递送效率，有研究通过配体修饰对LNP进行改造，如EGFR抗体修饰LNP用于靶向胶质瘤、CD44靶向肽偶联LNP，有利于肿瘤转移灶富集[106]。为提高肿瘤部位药物定向释放，研究者设计了微环境响应型LNP，作为pH敏感型制剂在酸性肿瘤微环境中释放载荷[107]。双靶点编辑也是目前临床研究的热点，如安德森团队开发的LNP同时递送TGF-βsgRNA和IL-2mRNA，实现免疫抑制解除和免疫细胞激活[108]。局部递送LNP: 对于一些具有生理屏障的肿瘤部位，例如: 胶质瘤，局部注射成为一种有效的给药方式。在小鼠脑胶质瘤模型中，LNP递送CRISPR纠正IDH1突变可使2-HG水平降低90%，肿瘤生长抑制70%[109-110]。以色列的科研团队通过LNP CRISPR靶向敲除另一个致癌基因PLK1(细胞分裂关键基因)，可使胶质瘤小鼠生存期延长3倍。然而脑肿瘤局部注射的核心挑战在于LNP编辑效率不均，需要在LNP扩散性方面进行优化[111]。吸入式LNP递送CRISPR用于治疗肺部疾病是LNP局部递送方式的重要应用场景。囊性纤维化(cystic fibrosis，CF)是一种由CFTR基因突变引起的致命性遗传病，导致呼吸道黏液积聚、慢性感染和肺功能衰竭[112]。现有疗法存在显著的局限性。基因编辑工具CRISPR可永久修复CFTR基因突变(如F508del)，恢复氯离子通道功能[113]。吸入式LNP递送可直接靶向肺上皮细胞，避免全身毒性。针对肺靶向性递送LNP，相比于常见的肝倾向性阳离子脂质，含环状胺头基(如CL4H6)的阳离子脂质倾向于肺聚集[114]，例如: 麻省理工学院(Massachusetts Institute of Technology，MIT)团队开发的CL4H6-LNP在小鼠肺部的编辑效率达25%(传统LNP<5%); 短链PEG有利于增强LNP的黏液穿透性; 修饰靶向配体如SP-B肽(肺表面活性蛋白结合肽)可提升LNP的肺泡靶向性。振动筛孔雾化器将LNP粒径控制在1~3μm，确保深肺沉积。 3 未来展望从Doxil到Comirnaty，脂质纳米载体的药物逐渐从化疗药物拓展到核酸药物。其应用从传统的肿瘤、抗菌治疗向更广泛的疾病领域延伸，并在基因治疗领域展现出巨大的潜力。未来脂质纳米药物有望在更多的疾病防治领域，以更安全、高效、精准、多样的递送方式实现疾病的长效治疗和控制。3.1 提升靶向递送效率针对脂质体药物的肿瘤靶向递送，已有不少成功案例和广泛探索。例如: 石药集团的盐酸米托蒽醌脂质体注射液治疗外周T细胞淋巴瘤显示了较好的疗效和安全性。抗EGFR免疫脂质体(载多柔比星)已在晚期实体瘤中开展Ⅰ期临床试验。HER2/iRGD双靶向免疫脂质体负载奥沙利铂，临床前研究表明其在胃癌靶向治疗中具有增效机制。也有研究通过多肽或抗体修饰PEG化脂质体用于靶向脑肿瘤药物递送、双功能抗体联合长循环脂质体用于乳腺癌和卵巢癌治疗[115]等。未来，随着靶向修饰技术和新型载体材料的发展，脂质体化疗药物有望在精准性和联合治疗领域进一步突破，成为肿瘤治疗的重要选择。而针对LNP递送，目前正从“肝优先”向“多器官覆盖”演进。具体策略聚焦于改造LNP配方或添加靶向配体。例如: MIT团队开发的SORT-LNP(选择性器官靶向)实现肺(15%剂量)、脾(10%剂量)递送，并致力于突破血脑屏障，结合聚焦超声或转铁蛋白受体靶向LNP用于治疗脑部疾病。新型平台如PILOT(肽基可电离脂质材料)通过理性设计，仅通过调整脂质分子中的氨基酸残基，就能实现向肺脏、脾脏、胸腺、骨骼等器官的靶向递送，为治疗肝脏外疾病开辟了新途径。另外通过配体修饰、细胞膜包被、粒径、电荷调控等方法可改善靶向递送性能。MIT团队设计的25nm LNP在胰腺癌模型实现8%剂量递送[116]。通过电荷调控，中性/微负电LNP减少血清蛋白吸附，延长循环时间。3.2 改善免疫安全性作为脂质体和LNP的常用辅料，PEG可增加药物的血液循环时间，减少网状内皮系统对药物的清除速率。然而，LNP中的PEG长链阻碍其内涵体逃逸，导致siRNA释放效率下降; 而在脂质体药物中也会导致其循环时间下降，肝脾蓄积增多。另一方面，现代人血液中PEG预存抗体检出率达到30%~70%[117-118]，影响脂质纳米药物注射后的加速血液清除和过敏反应[119]。目前的研究致力于寻找PEG替代材料，如聚肌氨酸与PEG类似但无免疫原性[120]; 或采用多糖涂层，如透明质酸以减少免疫识别[121]; PEG动态脱落设计，如pH敏感或酶响应PEG，以减少PEG暴露[122]。其他降低ABC效应的策略还包括添加胆固醇或磷脂酰丝氨酸抑制补体激活; 细胞膜包被仿生伪装[123]，如红细胞膜或CD47肽段伪装纳米粒，其中CD47信号抑制巨噬细胞吞噬[124]。3.3 延长有效时间对于LNP基因药物来说，超过90%的LNP在48h内被溶酶体清除，核酸如siRNA的2'-OH易被核酸酶降解[125]，导致临床上LNP-siRNA给药周期是数月一次[126]，inclisiran需每6个月给药[127]。为了延长药效时间，首先针对载体进行长效化突破，如Solid lipid nanoparticles可维持28d缓释。通过构建可生物降解脂质库，筛选慢降解脂质，如C12-C18链脂质体半衰期可延长3倍[128]。其次通过核酸药物的化学修饰增加其稳定性，第3代修饰技术2'-F/2'-O-Me+PS骨架+GalNAc偶联可使DCR-PHXC(Dicerna)给药周期延长至每年1次[129]。通过自复制载体搭载RNA复制子的LNP(如VEEV载体)可延长表达至3个月[130]。皮下缓释植入剂也对延长siRNA药效有积极作用，如MIT团队开发的星形聚合物支架可实现6个月零级释放。基因编辑整合siRNA理论上可达到“一次给药，终身有效”，如sOPTiKD系统(single-Optimized Promoter for Transient integration and Knock Down，Broad研究所)通过CRISPR-Cas9在基因组安全位点精准插入siRNA表达盒，将其整合到基因组中，实现长期、可调控的基因沉默[131]。未来有望通过模块化设计，开发“即插即用”载体，允许快速更换siRNA靶序列，如基于CRISPR-Cas12a的模块化系统，并结合传感器(如miRNA响应元件)实现疾病微环境触发的智能沉默[132]。3.4 开发新脂质材料可电离脂质的“自我佐剂”特性，使得mRNA-LNP疫苗无须额外添加传统的佐剂，通过化学修饰改变可电离脂质的结构，可精细调控其免疫刺激的强度和类型，从而为不同疾病定制合适的免疫反应。因此，可电离脂质的选择不仅是出于递送效率的考虑，更是对其内在佐剂效应的战略性利用。商业化的新型可电离脂质包括Lipid5(Acuitas Therapeutics公司，用于多种mRNA疫苗研发)、CL4H6和OF-02(新型可电离脂质，优化递送效率)、YSK12-C4(日本开发，用于肝外靶向递送)等。未来的脂质纳米药物将更加智能、精准、高效和安全，不仅限于肝靶向，还能惠及全身多器官疾病治疗。脂质纳米药物有望为难治愈的疾病带来全新的治疗模式和希望。

核酸药物信使RNAsiRNA疫苗基因疗法

2026-03-09

·药通社

全球上市仅3个月，被列参比？！

国内参比制剂目录已经遴选超100批，能被纳入的品种越来越少。2026年2月25日公布的第104批参比制剂征求意见稿中，新增品种仅10个，其中有两个均来自赛诺菲的新药。这两款新药分别为芬妥司兰钠注射液和阿夫凯泰片。值得注意的是，它们均在2025年12月刚刚获得国内批准，也就是说，在国内上市时间仅约三个月。上市不过三个月，专利遥遥无期，正式商业化尚未展开，就被遴选入参比征求意见稿了，国内仿制跟进速度当真越来越快。先看第一款，芬妥司兰钠注射液，这是全球首个且目前唯一的血友病siRNA疗法药物，2025年12月9月国内获批，商品名赛菲因。该药最初由Alnylam研发，2014年赛诺菲以7亿美元收购其12%股份从而获得包括芬妥司兰钠在内多款产品的全球共同开发和商业化权利。 2018年双方进一步修订协议，赛诺菲获得芬妥司兰的全球独家开发与商业化权利，而Alnylam则可获得全球净销售额15%—30%的阶梯式特许权使用费。此次在国内申报的主体为赛诺菲全资子公司 Genzyme，相关专利同样归属该公司，专利到期时间为2033年4月。这款药全球上市时间很短，最早于2025年3月28日在美国获批（商品名Qfitlia），距今还不到一年时间。血友病虽然属于罕见病，但患者规模并不算小。全球已登记患者超过87万人。目前临床仍以凝血因子替代治疗为主，但此类疗法半衰期较短、给药频繁，因此新机制疗法成为研发重点。当前血友病领域最具代表性的药物之一，是罗氏的艾美赛珠单抗。这是一款20多年来首个全新机制的非凝血因子替代治疗药物，2017年在美国率先上市后迅速放量。根据罗氏2025年财报，Hemlibra全年销售额达到47.54亿瑞士法郎，同比增长11%，目前仍是全球销售额最高的双抗药物。图源：中国医药创新促进会芬妥司兰钠某种程度上正是瞄准这一市场。作为另一种具有开创性的siRNA疗法，它开创了每年仅需6次皮下注射的治疗模式，在给药频率上较Hemlibra进一步降低。从临床数据来看，同样突出。在伴抑制物的血友病A患者中，Hemlibra可将年化出血率较无预防组降低87%；而采用每月一次皮下注射方案的Qfitlia，在伴抑制物的A/B型患者中，年化出血率较既往旁路制剂预防降低90.8%。目前血友病领域竞争愈发激烈，除了罗氏Hemlibra，还有诺和诺德Alhemo和辉瑞Hympavzi 等新疗法也已陆续上市，不过凭借更广泛的适用人群与便捷给药方案，Qfitlia仍被业内寄予厚望。根据 Clarivate 分析师预测，该药到2030年销售额有望达到10亿美元，被视为“潜在的变革性疗法”。再看第二款新药，阿夫凯泰片。阿夫凯泰是目前肥厚型心肌病领域被认为具有“同类最佳”潜力的治疗药物，由Cytokinetics自主研发。 2020年7月，Cytokinetics与箕星药业达成合作，将阿夫凯泰片的大中华区独家开发与商业化权益授权给箕星，2024年，该权益又被转售给赛诺菲。这款药物的上市时间更短。阿夫凯泰片首先在中国获批，时间为2025年12月16日，商品名“星舒平”；三天后才在美国获批。换言之，该药全球上市至今也仅约三个月。该品种在国内的上市许可持有人为Cytokinetics公司，赛诺菲负责商业化推广，专利2039年1月才到期。从机制上看，阿夫凯泰属于第二代心肌肌球蛋白抑制剂。肥厚型心肌病在我国发病率同样不低，根据国内普通人群抽样调查，成人患病率约为1/625，约每200人中就有1人患病。目前这一赛道的首款药物是第一代心肌肌球蛋白抑制剂，来自BMS公司旗下的玛伐凯泰。该药于2022年在美国上市，2024年进入中国市场。根据BMS年报数据，玛伐凯泰2024年全球销售额已达到6亿美元。在国内市场，该药2025年被纳入医保后增长迅速，仅前三季度销售额便已突破亿元规模。虽然玛伐凯泰与阿夫凯泰同属心肌肌球蛋白抑制剂，但二者在分子机制及适用人群上存在差异。等到阿夫凯泰进入医保，其国内市场表现同样不可小觑。 ↓ 扫码加入药通社交流群 ↓ 整体来看，这两款新药都属于最新一代治疗技术，在各自领域均被业内寄予较高预期。但由于上市时间极短，市场空间仍有待验证，同时专利保护期仍然很长。在这种背景下，国内企业已经开始提前布局参比制剂，节奏明显比以往更早。参考：药明康德、抗体圈、中日医院心脏科 ↓⭐关注药通社，洞见行业趋势↓ 投稿/企业合作/内容沟通：药通社总编—华籍美人（Ww_150525） *添加请注明备注及来意

siRNA专利到期财报并购

2026-03-09

·医学联络官

海外MNC动态跟踪系列（三）赛诺菲：自免之王适应症拓展，RSV疫苗快速放量

× 获取更多行业报告🧾、白皮书📖、投资报告📊、市场洞察📃、趋势报告📈、蓝皮书📘，请添加小编微信号🆔MedicalLiasion  事件：1月30日，赛诺菲公布2024业绩，2024年实现营收410.81亿欧元（约423.13亿美元，最新汇率为1欧元=1.03美元），同比增长11.3%，增长主要由度普利尤单抗的销售放量和新品销售带动。展望2025年，赛诺菲产品销售额预计将以固定汇率 (CER) 计算实现中高个位数百分比增长。  核心产品销售分析：赛诺菲主要聚焦在自免、罕见病、神经、肿瘤、疫苗以及其他类六大板块。自免板块的度普利尤单抗2024年超过130亿欧元的目标，已批准和新适应症将继续带动销售强劲增长。赛诺菲王牌产品 Dupixent（度普利尤单抗）是一种IL-4a单抗，2024 年全球销售额达到130.72亿欧元（134.64亿美元），同比增长 23.1%，单品营收占赛诺菲2024年整体营收的32%，成为新一代自免药王。疫苗板块全年营收增速为82.98亿欧元（85.47亿美元，+13.5%），主要由尼赛韦单抗强势拉动，在第一个完整销售年实现16.86亿欧元的好成绩。  2025H1管线里程碑梳理： 1）III期临床数据读出：2025H1：SP0087（人用Vero细胞狂犬病疫苗）治疗狂犬病 2）上市节奏：监管提交：2025H1 1） Rilzabrutinib（利扎布替尼）在日本治疗免疫性血小板减少症（ITP）；2）Tolebrutinib 在欧盟针对继发性进展型多发性硬化症（SPMS）；3）Cerezyme（伊米苷酶）在美国用于戈谢病3型（GD3）；4） Sarclisa（Isatuximab）皮下注射剂型在美国和欧盟。监管决策：2025H1 1）Dupixent（度普利尤单抗）在美国和欧盟治疗慢性自发性荨麻疹（CSU）；2） Dupixent（度普利尤单抗）在日本治疗慢性阻塞性肺疾病（COPD）；3）Fitusiran（SiRNA）治疗在美国血友病A/B；4）Sarclisa（Isatuximab）在美国和中国治疗新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）和一线治疗（IMROZ）；5）MenQuadfi（四价脑膜炎球菌结合疫苗）在美国用于预防脑膜炎。  投资建议：王牌产品 Dupixent（度普利尤单抗）成为新一代自免药王，IL-4Rα靶点也有望成为媲美GLP-1、PD-1等靶点的核弹级重磅靶点，国内企业加速布局，建议关注国内IL-4a相关药企药物进展，如：康诺亚-B、三生国健、荃信生物-B、百奥泰等。  风险提示：1）政策风险：药品降价等政策对行业负面影响较大；2）研发风险：医药研发投入大、难度高，存在研发失败或进度慢的可能；3）市场风险：市场周期性波动可能会对医药行业产生负面影响。点击“阅读原文”可下载完整版PPT！！具体内容如下点击“阅读原文”可下载完整版PPT！！ 👇点击“阅读原文”加入医学联络官俱乐部！！

疫苗临床3期siRNA财报

100 项与芬妥司兰钠相关的药物交易

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外链

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-	-	-	DB15002

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
血友病A	美国	Genzyme Corp.	2025-03-28
血友病B	美国	Genzyme Corp.	2025-03-28

未上市

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
血友病	临床3期	中国	Sanofi-Aventis Recherche & Développement SA	2023-07-28
血友病	临床3期	法国	Sanofi-Aventis Recherche & Développement SA	2023-07-28
血友病	临床3期	德国	Sanofi-Aventis Recherche & Développement SA	2023-07-28
血友病	临床3期	希腊	Sanofi-Aventis Recherche & Développement SA	2023-07-28
血友病	临床3期	意大利	Sanofi-Aventis Recherche & Développement SA	2023-07-28
血友病	临床3期	墨西哥	Sanofi-Aventis Recherche & Développement SA	2023-07-28
血友病	临床3期	沙特阿拉伯	Sanofi-Aventis Recherche & Développement SA	2023-07-28
血友病	临床3期	南非	Sanofi-Aventis Recherche & Développement SA	2023-07-28
血友病	临床3期	韩国	Sanofi-Aventis Recherche & Développement SA	2023-07-28
血友病	临床3期	中国台湾	Sanofi-Aventis Recherche & Développement SA	2023-07-28

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02554773 (OLE, ASH2025)	临床2/3期	血友病B \| 血友病A	71	Fitusiran	範衊選觸顧廠獵範製顧(鬱醖齋醖築積遞鬱壓遞) = 願築範衊構膚遞簾製積顧積築夢窪淵鑰簾遞餘 (遞齋醖糧鹹醖艱壓選憲 ) 更多	积极	2025-12-06
NCT03417245 \| NCT03417102 \| NCT03754790 (ATLAS-OLE, FDA_CDER) 人工标引	临床3期	血友病B \| 血友病A	-	QFITLIA AT-DR (prior bypassing agent)	窪憲憲積衊鑰鏇夢築醖(構觸衊觸夢範膚醖窪鏇) = 製遞夢鹹壓鏇淵廠衊網廠簾壓鬱觸範夢廠顧製 (簾膚餘衊醖廠觸醖遞鹹, 2.8 ~ 9.5) 更多	积极	2025-03-28
				On-Demand BPA (prior bypassing agent)	窪憲憲積衊鑰鏇夢築醖(構觸衊觸夢範膚醖窪鏇) = 艱憲膚遞築蓋鏇憲築膚廠簾壓鬱觸範夢廠顧製 (簾膚餘衊醖廠觸醖遞鹹, 11.8 ~ 31.0) 更多
NCT02554773 (Pubmed) 人工标引	临床2期	血友病B \| 血友病A	34	fitusiran (AT-based dose regimen)	構範願範壓鏇衊簾艱網(願鬱構鏇顧鹹遞衊鏇繭) = 願鹹簾衊選醖範醖膚鑰鑰選鏇鏇壓窪膚衊艱鹽 (鑰醖網糧獵築鏇齋餘壓 )	积极	2024-12-06
				fitusiran (the original dose regimen)	構範願範壓鏇衊簾艱網(願鬱構鏇顧鹹遞衊鏇繭) = 膚齋蓋憲醖夢簾壓鬱襯鑰選鏇鏇壓窪膚衊艱鹽 (鑰醖網糧獵築鏇齋餘壓 )
NCT02554773 (OLE, CTgov)	临床1/2期	血友病B \| 血友病A	34	fitusiran (Original Dose Regimen (SAS 1))	築衊網顧壓鏇鬱襯廠鏇 = 衊積鹹鹽願廠選窪夢窪積顧糧艱鹹觸積鹹廠繭 (築遞糧膚繭獵鬱選鏇鏇, 選淵鑰鏇鏇繭夢淵網觸 ~ 鏇範簾壓遞鏇範憲壓積) 更多	-	2024-06-05
				fitusiran (AT-Based Dose Regimen (SAS 2))	築衊網顧壓鏇鬱襯廠鏇 = 鹹襯積鏇夢鹹積醖糧糧積顧糧艱鹹觸積鹹廠繭 (築遞糧膚繭獵鬱選鏇鏇, 憲餘廠齋壓鹽繭製獵鏇 ~ 獵簾蓋願鹹鹽選衊願積) 更多
NCT03417102 (ATLAS-INH, Pubmed) 人工标引	临床3期	血友病B \| 血友病A	57	fitusiran	醖繭襯鬱淵構鑰襯範襯(鏇蓋觸窪構範遞鑰壓顧) = 製蓋鏇鹹糧廠窪鏇製膚鏇鬱蓋齋築築選遞積願 (簾選醖遞夢製壓獵糧範, 1.0 ~ 2.7) 更多	积极	2023-04-29
				bypassing agents	醖繭襯鬱淵構鑰襯範襯(鏇蓋觸窪構範遞鑰壓顧) = 鹽齋遞衊鹹襯網願襯膚鏇鬱蓋齋築築選遞積願 (簾選醖遞夢製壓獵糧範, 10.6 ~ 30.8) 更多
NCT03549871 (ATLAS-PPX, GlobeNewswire) 人工标引	临床3期	出血 \| 血友病B	80	Fitusiran	範膚築願窪鬱範蓋襯淵(膚淵觸衊窪繭壓遞鬱積) = 廠窪觸餘獵積衊製構衊製鬱獵繭蓋範鑰糧繭遞 (夢鬱顧網網淵壓顧繭鏇 ) 更多	积极	2022-07-10
NCT03417102 (ISTH2022)	临床3期	血友病A	-	Fitusiran prophylaxis	窪衊壓壓壓壓淵顧襯構(廠窪繭鬱獵範遞鬱選淵) = 廠膚廠鹽蓋窪製鑰壓壓製鹹鑰窪壓糧選獵網鹹 (顧鬱醖夢壓鏇糧繭獵築 ) 更多	-	2022-07-09
NCT03417245 \| NCT03417102 (ATLAS-INH, ISTH2022)	临床3期	血友病 inhibitors	118	Fitusiran prophylaxis	廠構築積鏇憲範鑰鬱齋(觸獵夢鹹蓋選鑰憲膚壓) = 蓋衊齋餘餘觸願繭齋鏇醖構願製觸製壓遞構廠 (範醖壓築衊醖顧選齋蓋 ) 更多	-	2022-07-09
NCT03549871 (ATLAS-PPX, ISTH2022)	临床3期	血友病	217	fitusiran	遞膚網蓋顧壓觸觸鏇餘(窪醖廠壓鹹選觸選築鏇) = 繭鹽鹽廠觸獵獵簾膚夢齋鹹鹽壓構築蓋齋遞鬱 (淵襯鏇網艱衊構膚醖觸 )	-	2022-07-09
NCT03417245 (ATLAS-A/B, CTgov)	临床3期	血友病B \| 血友病A	120	factor concentrates (Factor On-demand)	構餘糧觸糧顧鬱顧餘艱 = 糧襯觸廠鹹鹽糧窪鬱範網鏇廠構醖觸獵鬱製繭 (衊製遞繭選憲範窪觸範, 衊窪繭簾淵積範膚顧獵 ~ 觸膚襯鏇淵淵鹹顧襯淵) 更多	-	2022-02-04
				factor concentrates+fitusiran (Fitusiran 80 mg Prophylaxis)	構餘糧觸糧顧鬱顧餘艱 = 壓窪網願遞鑰獵築淵製網鏇廠構醖觸獵鬱製繭 (衊製遞繭選憲範窪觸範, 齋鹹鏇鑰糧築製製遞廠 ~ 夢齋蓋壓遞醖醖鏇觸窪) 更多