Phase 2, Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Sirukumab in Confirmed Severe or Critical COVID-19 Disease

The purpose of this study is to evaluate the clinical response of sirukumab (administered as a single intravenous dose) plus standard of care (SOC) compared to placebo plus SOC in COVID-19.

开始日期2020-04-24

申办/合作机构

Janssen Pharmaceutica NV

NCT02899026

/ Withdrawn临床3期

A Multi-Center, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Parallel Group Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Sirukumab in Subjects With Polymyalgia Rheumatica

Sirukumab is a human anti-IL-6 monoclonal antibody that selectively binds to the cytokine with high affinity that may have therapeutic benefit in the treatment of polymyalgia rheumatica (PMR) by interrupting multiple pathogenic pathways. Sirukumab inhibits IL-6-mediated signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) phosphorylation, resulting in the inhibition of the biological effect of IL-6. This study will evaluate the efficacy and safety of sirukumab to characterize the benefit-to-risk profile of sirukumab in the treatment of active PMR. The study will be conducted in 2 parts (Part A and Part B) and consists of the following phases: Screening phase, Part A: 52-week double-blind treatment phase, Part B: 52-week extension phase with no study drug administration and a 16-week follow-up phase if applicable.
Approximately 150 subjects with a diagnosis of PMR and active disease within 6 weeks of baseline will be randomized into Part A, the 52-week double-blind treatment phase, to receive one of two doses of sirukumab or placebo, each in addition to a pre-specified prednisone taper. The efficacy and safety of sirukumab in sustaining remission will be assessed at Week 52. Subjects completing Part A of the study who are in clinical remission will be eligible to enter Part B, the 52-week extension phase, designed to investigate the long-term maintenance of remission and safety following cessation of sirukumab treatment and to assess long-term corticosteroid use. Subjects will need to have follow-up safety evaluations for at least 16 weeks after receiving the last dose of study drug, applicable for those who have withdrawn prematurely from the study or who have completed Part A but are not eligible for Part B.

开始日期2018-03-15

申办/合作机构

GSK Plc

NCT02794519

/ Withdrawn临床2期

205076: A Phase II, Multicenter, Randomized, Double-blind (Sponsor-unblind), Placebo- Controlled, Parallel Group Trial to Evaluate the Efficacy and Safety of Sirukumab in Subjects With Severe, Poorly Controlled Asthma

Sirukumab is a fully human anti interleukin (IL)-6 immunoglobulin G1-kappa monoclonal antibody (MAb) which is in development for the treatment of rheumatoid arthritis (RA). The continuing unmet need in subjects with asthma refractory to corticosteroid therapy and increased understanding of asthma pathogenesis have stimulated the development of targeted biologics based on predictive biomarkers. The majority of approaches to date have targeted T Helper 2 (Th2) cytokines or their downstream effects. Targeting IL-6 in severe asthma represents an unprecedented approach that has potential to address non-Th2 drivers of severe asthma. This multicenter, randomized, double-blind (sponsor-unblind), placebo-controlled, parallel group study will investigate the efficacy of sirukumab compared to placebo in subjects having uncontrolled severe asthma despite use of high dose inhaled corticosteroid (ICS) in combination with long-acting Beta-agonist (LABA). The study will employ a variable treatment period for individual subjects. Dosing will continue every 4 weeks until week 44 (inclusive), or until 24 weeks after the final subject has been randomized, whichever the sooner. Upon receiving the final dose of study medicine or placebo, subjects will enter a 16 week Follow Up period. Overall, the duration of participation for subjects who complete the full 44-week treatment period and Follow Up period may be up to 64 weeks. Approximately 175 subjects will be randomized such that 140 evaluable subjects complete the study.

开始日期2016-09-23

申办/合作机构

GSK Plc

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2026-06-23·JOURNAL OF VIROLOGY

Altered infectivity, cell-cell fusion, and immune evasion of SARS-CoV-2 BA.3.2 and LP.8.1 variants

Article

作者: Zheng, Yi-Min ; Liu, Shan-Lu ; Li, Pei

ABSTRACT:

The continued evolution of SARS-CoV-2 has yielded highly immune-evasive Omicron subvariants that challenge existing population immunity. In late 2024, a novel subvariant designated BA.3.2 emerged independently from the BA.3 lineage, carrying over 50 spike mutations, and representing a distinct evolutionary branch with unclear biological properties. Here, we characterize the BA.3.2 spike-mediated entry, fusogenicity, antigenicity, and neutralization in comparison to its parental BA.3- and JN.1-derived co-circulating LP.8.1 subvariants. Using lentiviral pseudotyping assays, we show that BA.3.2 exhibits significantly reduced infectivity in both 293T-ACE2 and CaLu-3 cells relative to BA.3, accompanied by attenuated spike-mediated cell–cell fusion. Despite its impaired entry, BA.3.2 evades neutralizing antibodies (nAbs) elicited by bivalent mRNA vaccination, Omicron BA.1-wave, and JN.1-wave infection, with a > 25-fold reduction in nAb titers compared to BA.3 in both bivalent mRNA vaccination and Omicron BA.1-wave cohorts. Antigenic mapping confirms remarkable divergences of BA.3.2 and LP.8.1 from the ancestral D614G, Omicron BA.3, and JN.1. Mechanistically, BA.3.2 acquires four new N-linked glycosylation sites in the N-terminal domain (NTD) and receptor-binding domain (RBD) of spike; disruption of which enhances viral infectivity and restores sensitivity to nAbs, suggesting a functional trade-off between immune evasion and spike functionality. Together, our findings define BA.3.2 as a highly immune-evasive variant with altered spike properties, shaped in part by glycan alteration. These results underscore the ongoing antigenic diversification of SARS-CoV-2 and highlight the importance of monitoring independent evolutionary trajectories outside the dominant JN.1 lineage.

IMPORTANCE:

The Omicron subvariant BA.3.2 has independently evolved from an early BA.3 lineage, carrying over 50 amino acid substitutions in its spike protein. Our study demonstrates that BA.3.2 exhibits markedly reduced infectivity and fusion activity but strong resistance to neutralizing antibodies elicited by vaccination or prior Omicron infection. We further show that newly acquired N-linked glycans in both the N-terminal and receptor-binding domains of BA.3.2 contribute to immune escape, while impairing spike-mediated entry. These findings reveal that glycan remodeling represents a key mechanism driving SARS-CoV-2 antigenic diversification and functional trade-offs between immune evasion and infectivity. Monitoring such independently evolving Omicron lineages is essential for understanding ongoing viral adaptation and for guiding future vaccine design.

2024-12-01·JOURNAL OF INFECTION

Corrigendum to “The IL-6 hypothesis in COVID-19: A phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled study to evaluate the efficacy and safety of free IL-6 sequestration by the monoclonal antibody sirukumab in severe and critical COVID-19” [J Infect 89 (2024) 106241]

作者: Foong, Kap Sum

2024-10-01·JOURNAL OF INFECTION

The IL-6 hypothesis in COVID-19: A phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled study to evaluate the efficacy and safety of free IL-6 sequestration by the monoclonal antibody sirukumab in severe and critical COVID-19

Article

作者: Buelens, Annemie ; Philip Robinson ; Cedric W. Spak ; Chien, Jason W. ; Robert L. Gottlieb ; Jihad Slim ; Jason W. Chien ; Van Wesenbeeck, Liesbeth ; Cook, Paul ; Yanli Zhuang ; Meredith Clement ; Clement, Meredith ; Katleen Callewaert ; Wai Ling Mo ; Audra Deveikis ; Foong, Kap Sum ; Kap Sum Foong ; Spak, Cedric W. ; Verbrugge, Inge ; De Meyer, Sandra ; Liesbeth Van Wesenbeeck ; Robinson, Philip ; Sandra De Meyer ; Erika Van Landuyt ; Opsomer, Magda ; Slim, Jihad ; Inge Verbrugge ; Annemie Buelens ; Van Landuyt, Erika ; Magda Opsomer ; Deveikis, Audra ; Callewaert, Katleen ; Mo, Wai Ling ; Paul Cook ; Zhuang, Yanli ; Gottlieb, Robert L.

BACKGROUND:

Upregulation of IL-6 has been associated with worse prognosis in COVID-19 patients. Impact on IL-6 signalling has mostly been limited to clinical outcomes in IL-6 receptor antagonist trials.

METHODS:

We performed a phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled trial (NCT04380961) of US-based hospitalised adults (<85 years) with laboratory-confirmed SARS-CoV-2 infection and severe (low levels of supplemental oxygen) or critical disease (high levels of oxygen supplementation). Patients received sirukumab 5 mg/kg or placebo single dose IV on Day 1 plus standard of care. The primary endpoint was time to sustained clinical improvement up to Day 28 based on an ordinal scale. Secondary endpoints included clinical improvement, all-cause mortality, and safety. Following an interim analysis, the protocol was amended to only recruit patients with critical COVID-19.

FINDINGS:

From May 2020 to March 2021, 209 patients were randomised; 112 had critical disease (72 sirukumab, 40 placebo) at baseline. Median time to sustained clinical improvement in critical patients was 17 and 23 days in the sirukumab and placebo groups (HR, 1∙1; 95% CI, 0∙66-1∙88; p > 0∙05). At Day 28, 59∙4% versus 55∙0% of patients achieved clinical improvement with sirukumab versus placebo and rates of all-cause mortality were 24∙6% versus 30∙0%, respectively. Rates of grade ≥3 adverse events were comparable between the sirukumab and placebo groups (25∙9% vs 32∙9%; all patients).

INTERPRETATION:

In critical COVID-19 patients who received sirukumab, there was no statistically significant difference in time to sustained clinical improvement versus placebo despite objective sequestration of circulating IL-6, questioning IL-6 as a key therapeutic target in COVID-19.

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2026-09-08

·今日头条

临床前与 II 期信号喜人，却折戟 III 期：SLE 药物研发究竟难在哪？

核心导读： \ \ 系统性红斑狼疮（SLE） \ \ 异质性极强，多款临床前、II 期展现积极信号的候选药物，在 III 期确证阶段接连失利。本文复盘 B 细胞、干扰素、共刺激分子、激酶等代表性失败管线，区分临床前证据、II 期信号、III 期确证结果，厘清 “分子失败≠靶点死亡”，剖析转化失败共性诱因，并梳理国内 SLE 研发现实机会与风险，供自免药物研发参考。引言 \ \ 系统性红斑狼疮（Systemic Lupus Erythematosus, SLE）\ \ 是多器官受累的复杂性自身免疫病，患者表型差异巨大，可累及皮肤、关节、肾脏、血液、中枢等多个系统。自贝利尤单抗（Belimumab）2011 年全球获批，阿尼鲁单抗（Anifrolumab）2021 年获批之后，全球全新机制 SLE 新药产出十分有限。大量在狼疮动物模型、II 期临床试验看到潜力信号的候选分子，在 III 期确证试验宣告失败，形成一份长长的失利管线清单。重点：靶点通路本身不等于 “死亡” ，多数案例是特定分子、特定给药方案、广谱未分层人群下开发失败；部分同靶点经过分子改造的新一代分子仍在推进临床。全文区分：临床前证据（动物模型）、II 期概念验证信号、III 期确证性临床结果，不吹捧 FIC，不武断宣判靶点死刑，客观复盘失败案例，归纳 SLE 研发高频踩坑点。 SLE 临床失败通常不是单一因素导致：疾病异质性、入组缺少生物标志物分层、临床终点局限性、背景免疫抑制剂干扰、药代暴露不足、分子成药性缺陷、安全性风险，均可以造成候选药物折戟。一、SLE 折戟靶点管线汇总对比表说明：本表统计 II 期看到一定信号但 III 期失败 / II 期即终止开发代表性候选；已获批药物不纳入；NCT 编号来自 [clinicaltrials.gov](clinicaltrials.gov) 公开登记；关键数据全部来自公开试验结果、EULAR/AAD 会议摘要、药企公开公告；差异化为项目原始设计优势；风险记录项目终止公开归因。补充：Blisibimod、SYK 抑制剂等同样失利，限于篇幅仅选取代表性案例；CD40L 条目明确：初代抗体失败为 Fc 介导血小板交联毒性，PEG‑Fab 改造分子 Dapirolizumab 仍在推进，通路并未完全关闭。靶点药物公司适应症临床阶段关键数据 NCT 编号差异化风险 CD20 Ocrelizumab 罗氏中重度 SLE、狼疮肾炎 LN III 期提前终止 BELONG（LN）未达主要肾脏终点，感染风险升高；EXPLORER（SLE）未达到 BILAG 复合应答主要终点 NCT00539838、NCT00626197 人源化抗 CD20，强效 B 细胞清除；MS 适应症已获批 B 细胞清除不足以控制 SLE 整体病理；严重感染风险；肾脏亚组无明确获益 CD22 Epratuzumab Immunomedics 中重度 SLE 两项 III 期失败 EMBODY‑1/2，III 期未达 SRI‑4 主要终点；IIb 存在部分微弱临床信号，III 期无法复现 NCT01262365、NCT01261793 靶向 CD22，温和调控 B 细胞，非彻底清除 B 细胞 II 期信号本身偏弱；疾病高度异质性；无前瞻性生物标志物富集人群 BAFF/APRIL Tabalumab 礼来中重度 SLE 两项 III 期失败可结合可溶性 + 膜结合 BAFF；III 期 SRI‑4 主要终点未达统计学差异；仅事后部分亚组出现微弱趋势 NCT01196091、NCT01205438 相较于贝利尤单抗，靶向膜结合 BAFF，拓展作用谱 B 细胞抑制带来安全隐患；整体人群疗效不足；缺少应答人群筛选手段 CD40L（CD154） BG9588 Biogen SLE、狼疮肾炎 II 期终止 II 期观察到肾脏改善趋势；试验中发生血栓栓塞不良事件，项目终止 NCT00036592 阻断 T‑B 共刺激，抑制自身抗体产生完整 IgG 抗体 Fc 介导血小板表面 CD40L 交联激活，诱发血栓，属于分子成药性硬伤，非通路完全无效 BTK（Bruton’s Tyrosine Kinase） Evobrutinib 默克中重度 SLE II 期失败靶标充分占据；SRI‑4 主要终点与安慰剂无统计学差异；整体安全性尚可，未见感染显著升高 NCT02975336 高选择性可逆 BTK 抑制剂，MS 管线进入后期狼疮动物模型有效，但单纯 BTK 抑制不足以覆盖人体 SLE 多通路驱动；未做生物标志物前瞻性富集 BTK Fenebrutinib 罗氏中重度 SLE II 期失败观察到 B 细胞相关药效学标志物变化；SRI‑4 临床终点无显著获益；GSK 终止该分子 SLE 适应症开发 NCT02908100 非共价高选择性 BTK 抑制剂，脱靶风险低仅抑制 B 细胞受体通路不足以抵消 SLE 多重炎症驱动因素；入组未富集干扰素 / B 细胞高活化亚组 JAK1 Solcitinib（GSK2586184） GSK 中重度非肾 SLE II 期提前终止中期分析未见有效疗效信号；出现 2 例 DRESS 综合征、多例可逆性肝损伤，项目终止 NCT01777256 高选择性 JAK1 抑制剂，意在规避 JAK2 相关血液毒性发生特异质药物不良反应；干扰素基因特征未见下调；无明确临床获益 CTLA‑4‑Ig Abatacept 百时美施贵宝活动性狼疮肾炎 LN、SLE II/III 期未达终点 ACCESS (LN) 52 周肾脏完全缓解率对比安慰剂无统计学差异；非肾 SLE IIb 主要终点未达标；仅事后亚组存在微弱信号 NCT00438894 阻断 T 细胞共刺激通路，RA 已获批，整体安全性可控 SLE T 细胞激活不完全依赖 CD28 通路；背景 MMF / 激素干扰终点读出；事后亚组无法转化为确证获益 CD19/FcγRIIB Obexelimab(XmAb5871) Xencor 中重度 SLE II 期未达终点预设主要终点未达成；血清阳性亚组同样未见获益；放弃 SLE，转向 IgG4 相关疾病 NCT02725515 双表位同时交联 CD19 与抑制性 FcγRIIB，抑制 B 细胞活化临床前数据优异，人体临床未能复现获益；未采用前瞻性生物标志物分层入组 I 型干扰素‑α（IFN‑α） Rontalizumab 罗氏中重度 SLE II 期失败特异性中和 IFN‑α；II 期 SRI‑4 未达标；即使干扰素高特征亚组也无明确获益信号 NCT00963715 直接中和 IFN‑α 亚型，区别于 IFNAR 受体阻断 I 型干扰素家族包含多种亚型；仅中和 IFN‑α 无法阻断全部 I‑IFN 家族下游炎症信号 IL‑6 Sirukumab 葛兰素史克 SLE II 期失败 SLE 适应症 II 期未达主要终点；IL‑6 在患者体内升高，但单靶点阻断临床获益有限，SLE 开发终止 NCT01205490 高亲和力抗 IL‑6 单抗，RA 管线推进至后期 SLE 为多通路疾病，单一细胞因子阻断易发生通路代偿；IL‑6 并非全部 SLE 患者核心驱动因子备注：Baricitinib，JAK1/2 抑制剂，SLE 两项 III 期一项接近阳性、一项阴性，未申报 SLE 适应症，未放入上表；它属于 II 期有信号、III 期结果不一致，并非明确 “失败终止”，正文会做客观描述，避免归类错误。二、主要靶点折戟深度复盘：从临床前乐观到临床现实落差 2.1 B 细胞通路靶点：动物模型有效，人体临床屡屡翻车 B 细胞过度活化、自身抗体生成是 SLE 核心病理特征， B 细胞激活因子（B‑cell‑activating factor, BAFF）、APRIL、CD20、CD22、CD19、BTK 为 B 细胞轴核心靶点，也是 SLE 最早布局赛道。狼疮基因修饰小鼠模型中，清除 / 抑制 B 细胞，可改善蛋白尿、降低自身抗体滴度，提供较强临床前证据。但向人体转化结果分化：贝利尤单抗靶向 BAFF 成功获批；Tabalumab、Ocrelizumab、Epratuzumab、Evobrutinib、Fenebrutinib、Obexelimab 相继在临床失利。客观梳理教训： 1. 实验动物狼疮模型多为单基因驱动；人类 SLE 是遗传、激素、环境、感染共同驱动，属于综合征。单纯抑制 B 细胞，浆细胞、I 型干扰素、T 细胞、中性粒细胞 NETs 通路仍可持续驱动疾病活动，存在显著通路代偿。 2. BTK 抑制剂案例很关键：Evobrutinib、Fenebrutinib II 期证实靶标充分占据、B 细胞药效学标志物发生改变，但 SRI‑4 临床终点无统计学获益。说明仅仅抑制 B 细胞受体信号通路，不足以覆盖 SLE 全部病理驱动。不代表 BTK 靶点彻底死亡，但广谱人群开发策略风险极高。 3. 分层缺失：B‑细胞通路药物更有可能在血清学高度活跃亚组获益；早期试验普遍广谱入组，应答信号被无应答患者稀释，II 期微弱信号在 III 期大样本直接消失。证据等级标注：BTK 拥有充分临床前证据，部分 II 期可见药效学标志物改变；无 III 期确证 SLE 疗效证据；不同分子结构、给药剂量、富集人群下仍存在可能性，不可直接判定靶点死亡。 2.2 I 型干扰素通路：受体阻断成功，单一 IFN‑α 中和失败 \ \I 型干扰素（Type I Interferon, IFN‑I）\\ 通路是 SLE 关键先天免疫通路；约 50‑60% 的 SLE 患者干扰素基因特征升高；浆细胞样树突状细胞是 I‑IFN 主要来源。阿尼鲁单抗（Anifrolumab）靶向 I 型干扰素受体（Type I Interferon Receptor, IFNAR），阻断全部 I‑IFN 家族信号，III 期获得阳性结果并获批。而靶向 IFN‑α 单一亚型的 Rontalizumab II 期失利，干扰素高特征亚组同样无明确获益。失败核心逻辑：I‑IFN 包含 IFN‑α 多个亚型、IFN‑β 等分子；仅中和 IFN‑α，其余 I‑IFN 分子依旧激活 IFNAR 通路，通路阻断不完整。研发启示：通路阻断完整性，比单一细胞因子中和更关键。 2.3 T 细胞共刺激通路：Abatacept 与 CD40L，分子缺陷≠通路无效 CD40‑CD40 配体（CD40 Ligand, CD40L/CD154）、 CTLA‑4‑Ig 介导 T‑B 细胞相互作用，狼疮模型疗效突出，但早期临床受挫。 BG9588 抗 CD40L 完整 IgG 单抗：II 期观察肾脏改善趋势，但出现血栓栓塞 AE，项目终止。机制是完整 IgG 的 Fc 段交联血小板表面 CD40L，激活血小板，是初代分子成药性缺陷，不是通路本身无效；Dapirolizumab 采用无 Fc PEG‑Fab 改造规避该风险，持续推进临床。 Abatacept（CTLA‑4‑Ig）在类风湿关节炎有效，但 SLE、狼疮肾炎 II/III 期未达主要终点。事后亚组有微弱信号，但无法在确证试验重复。干扰因素：试验受试者普遍联用霉酚酸酯、糖皮质激素；背景免疫治疗压缩药物‑安慰剂差值；SLE 体内 T 细胞激活不完全依赖 CD28 共刺激，存在代偿通路。 2.4 JAK 家族激酶：II 期信号可观，III 期可重复性差 Janus 激酶（JAK）家族，JAK1、JAK2、TYK2 介导干扰素、IL‑6 等细胞因子下游信号。 Baricitinib（JAK1/2）SLE IIb 观察到皮肤、关节改善信号；两项全球 III 期 BRAVE‑I、BRAVE‑II 结果不一致，一项接近阳性、一项阴性，整体未达到确证终点，未递交 SLE 适应症上市申请。Solcitinib 高选择性 JAK1 抑制剂 II 期因为疗效缺失 + 特异质毒性提前终止。客观教训： 1. JAK 同时调控多条生理必需细胞因子通路，选择性不足会带来安全风险； 2. SLE II 期样本量偏小，安慰剂波动大，II 期信号不能直接等同于 III 期确证获益； 3. 干扰素特征高低、是否合并肾脏受累，显著影响 JAK 类药物潜在应答。证据等级：Baricitinib 拥有 II 期阳性信号，无 III 期一致性确证证据；该方向并未完全放弃，行业仍探索高选择性 TYK2、分层富集干扰素高人群开展试验。三、SLE 靶点集体折戟五大共性底层原因 3.1 疾病高度异质性，前瞻性生物标志物分层长期缺失 SLE 属于综合征，不是单一疾病，可以分为干扰素高、B 细胞高活化、髓系驱动等分子亚型；临床表现分为肾受累、仅皮肤关节受累。早期绝大多数试验采用广谱入组，不做分子亚型筛选。药物仅对部分亚型有效，治疗信号被无应答人群稀释，II 期微弱信号在 III 期大样本消失。当前行业共识：SLE 后期临床试验，优先前瞻性富集干扰素高特征、B 细胞高活化等生物标志物阳性人群，提升试验成功率；回顾性亚组分析不能替代前瞻性富集。 3.2 动物模型‑人类疾病转化鸿沟显著常用狼疮自发模型多为基因编辑小鼠，致病驱动相对单一；人类 SLE 由遗传、环境、激素多重因素共同驱动。大量靶点在小鼠显著改善蛋白尿、自身抗体，进入人体看不到对应临床获益。临床前药效只能作为机制参考，不能推演人体临床疗效。 3.3 临床终点局限性、背景用药干扰试验读出 SRI‑4、BICLA、BILAG 是 SLE 主流复合终点，终点本身带有主观成分。受试者允许联用糖皮质激素、羟氯喹、霉酚酸酯。背景免疫抑制会压低安慰剂组疾病活动，缩小药物‑安慰剂效应差，即便药物存在生物学效应，也难以达到统计学主要终点。狼疮肾炎肾脏终点混杂因素更多，评价难度高于 RA、银屑病。 3.4 通路代偿：单靶点阻断后其他炎症通路代偿激活 SLE 同时存在 B 细胞‑浆细胞、I 型干扰素、T 细胞、中性粒细胞 NETs、补体多条炎症通路。单通路被抑制，其余通路代偿上调持续驱动疾病。例如抑制 B 细胞，长寿命浆细胞持续分泌自身抗体；中和单一 IFN‑α 亚型，其余 I‑IFN 继续激活受体。这解释很多分子仅下调部分生物标志物，但临床获益有限。 3.5 分子成药性缺陷，不等于靶点通路死亡部分项目失败根源是分子设计缺陷，不是通路没有治疗价值：初代 CD40L 完整 IgG 造成血小板交联；部分 JAK 分子出现特异质 DRESS、肝损伤。同靶点通过分子改造（无 Fc、PEG 化、变构位点、提高选择性）新一代分子仍然存在成功可能性，不应简单归入靶点死亡名单。四、国内药企机会与风险国内自免创新药快速发展，\ \ 系统性红斑狼疮（Systemic Lupus Erythematosus, SLE）\ \ 是重点赛道。荣昌生物泰它西普（Telitacicept，BAFF/APRIL 双靶点融合蛋白）国内获批 SLE 适应症；国内管线覆盖 BTK、TYK2、JAK、TCE 双抗、TLR、补体等方向。 ✅国内研发机会 1. 生物标志物驱动临床，实现差异化开发海外大量失败试验采用广谱入组；国内药企可在 II 期阶段引入干扰素特征、B 细胞活化标志物，前瞻性富集潜在应答人群，而不是仅做事后亚组分析。国内 SLE 临床样本资源充足，支持 biomarker 导向临床开发。 2. 分子改造规避海外已踩过的成药性坑 CD40L、BTK、TYK2 赛道，海外初代分子失败，国内采用差异化分子设计：可逆 BTK、变构 TYK2、无 Fc/PEG 改造分子规避已知安全风险。备注：诺诚健华奥布替尼 SLE IIb 观察到积极信号，但仍需要 III 期确证；IIb 信号不能预判最终成功，不能直接对标海外 BTK II 期阴性结果得出靶点有效的结论。 3. 优先布局狼疮肾炎（LN）适应症全球 SLE 药物在狼疮肾炎领域获批产品稀缺；中国狼疮肾炎患者基数大；CDE 已发布狼疮肾炎临床研发指导原则，路径清晰；LN 可以作为国产管线差异化适应症。 4. 机制互补联合用药探索单靶点 SLE 药物存在天花板；可以探索机制互补联合方案（B 细胞通路 + 干扰素通路等）；但联合用药必须严格管控叠加免疫抑制带来的感染等安全性风险。 ⚠️国内研发须警惕 1. 简单复刻海外失败靶点，缺少机制与临床设计差异化直接跟进海外 II 期已经阴性靶点，不做分子 / 临床策略改良，重复海外失败路径。谨记： II 期信号≠III 期确证；动物模型有效≠人体有效。 2. 过度放大小样本 II 期信号 SLE II 期样本规模有限，安慰剂波动大，容易出现假阳性；理性看待 II 期概念验证结果，审慎规划 III 期确证试验，避免过早乐观。 3. 伴随生物标志物体系建设滞后只做试验结束后的回顾性 biomarker 分析，不做入组前前瞻性富集；缺少标准化可落地伴随检测方法，难以真正提升临床试验成功率。 4. 开发与商业化双重压力 SLE 临床试验周期长、受试者脱落率高、研发成本高；即便临床成功，医保准入、患者支付能力、院内可及性决定产品商业价值。小结：SLE 赛道不是大量靶点生物学死亡，而是广谱人群下单靶点开发模式风险极高；未来研发核心在于分子亚型分层、完整通路阻断、优化分子成药性、审慎完成 II‑III 期转化。数据来源 1. EULAR、AAD 年会公开临床试验摘要 2. [clinicaltrials.gov](clinicaltrials.gov) 临床试验登记数据库 3. 药企官方临床试验公告、财报披露 4. PubMed 公开已发表 SLE 临床试验综述免责声明本文全部内容仅用于行业研发信息复盘交流；不构成投资建议、也不构成临床用药指导。文中案例多为特定分子在特定试验条件下失败，不等同对应生物学通路完全无效；临床前、II 期信号不能等同于 III 期确证疗效，新药研发存在高度不确定性。自免临床的安慰剂陷阱：为什么II期亮眼，III期频频翻车？ FcRn：自身抗体驱动自免的广谱靶点？全球8款核心管线深度对比抗体药物偶联物（Antibody‑Drug Conjugate）在自免领域的布局 Artiva Biotherapeutics ：自免领域差异化NK细胞临床管线布局分析 2026年8月全球自身免疫疾病领域创新药研发月报 IL-4Rα国产赛道临床数据全景：度普利尤单抗、司普奇拜单抗、卡泰奇拜单抗III期试验深度对比 BDCA2：SLE 下一个成药靶点？全球 5 款在研管线全景深度对比三生国健（Sunshine Guojian Pharmaceutical）|领先的中国抗体药公司|自身免疫领域全域管线布局自免领域中国创新药企Top10|特应性皮炎AD在研临床管线进展分析（截止2026年8月） BMS 守城、武田进攻、Alumis 突围：三款口服 TYK2 抑制剂同台拆解 Clinical-stage Biotech Beeline Medicines：BMS 分拆自免新锐，TLR7/8 赛道的机遇与不确定性 2026年8月全球跨国药企特应性皮炎（Atopic Dermatitis, AD）在研临床管线进展 2026年8月中国创新药企系统性红斑狼疮（SLE）在研临床管线进展截止2026 年 8 月 PROTAC 在自身免疫疾病领域的全球在研临床管线进展 2026年8月全球跨国药企系统性红斑狼疮（SLE）在研临床管线总结 PROTAC在自身免疫性疾病领域的前沿研究全球16家核心跨国药企自身免疫领域临床管线汇总炎症性肠病 TL1A 靶点：从 II 期到 III 期阳性结果：默沙东（MSD）Tulisokibart IBD 临床试验回溯日本跨国药企|小野制药（ONO PHARMACEUTICAL）在自免领域的商业+在研管线 Top15 跨国药企2026 年H1自免领域商业化表现、当前研发布局及产研匹配度 Regeneron（再生元制药）自身免疫与炎症领域管线布局全球反义寡核苷酸（ ASO）先驱Ionis Pharmaceuticals在自身免疫与免疫介导领域的管线布局全球 RNA 干扰（RNAi）领域先驱Alnylam Pharmaceuticals 自身免疫领域管线布局靶向补体C5的GalNAc偶联siRNA疗法Cemdisiran：全身性重症肌无力临床全阶段数据与全球开发进度全球首个获批 FcRn 抑制剂的Biotech：argenx SE 自身免疫疾病领域管线布局小核酸药物（siRNA、ASO）在自免领域的前沿布局自免领域全球首个靶向BAFF/APRIL IgAN III期（ORIGIN 3）中期数据证实蛋白尿显著改善全球自免药市场迎来亚洲创新力量亚洲头部创新药企|恒瑞医药自免领域的商业+临床管线布局【版权说明】：本公众号欢迎个人分享朋友圈或大群，但谢绝媒体或机构未经授权转载至其他平台。

2026-09-08

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京必诺达 · 注册科学观察栏目三 · 全球争议聚焦（第二期）｜第 012 期 · 2026-09-08

北京必诺达 · 注册科学观察栏目三 · 全球争议聚焦（第二期）｜第 012 期 · 2026-09-08IL-6 单抗的噩梦：把 CRP 压到谷底、把 MACE 留在原地，以及一场被机制写好的败局 ——从 ZEUS 中性（7·31）到 9·7"三连败"，一个把炎症生物标志物"灭火"却救不了"结局"的药物类，与 IL-6 双信号悖论如何埋下整场噩梦；本期更新诺和诺德 9 月 7 日再终止两项 III 期、全球热议"六周崩塌"栏目三 · 全球争议聚焦一分钟速读发生了什么（两次冲击，六周崩塌）：2026-07-31，诺和诺德宣布抗 IL-6 单抗 ziltivekimab 的 III 期 ZEUS 未达主要终点（HR 0.99，95% CI 0.88–1.11）。2026-09-07（Endpoints 率先报道；公司 9 月 4 日已通知研究者），诺和诺德宣布提前终止其心衰领域的另外两项 III 期 HERMES（NCT05636176）与 ATHENA（NCT06200207）——数据监测委员会（DMC）认定二者"成功的可能性微乎其微"，理由是与 ZEUS 取得不同结果的可能性很低。至此，ziltivekimab 的 III 期"三连败"，整个心血管抗炎管线只剩急性心梗后的 ARTEMIS 一项，2027 上半年读出。这是全球第一次正面检验"抑制 IL-6 通路能否转化为更少心血管事件"的大型结局试验，以及它后续被 DMC 一锤定音的连环失败。为什么重要：IL-6 曾被视为 CANTOS（抗 IL-1β）成功之后最被看好的"心血管抗炎下一站"。ZEUS 阴性 + 六周后 HERMES/ATHENA 因同一理由被提前叫停，意味着这个"把炎症生物标志物降下来就能降事件"的假说，在 IL-6 这条路上第一次被大规模证伪、且被 DMC 直接判定"翻盘无望"；而它降 CRP 的幅度（RESCUE II 期最高 92%）与 Lp(a) 那期我们讲过的"降标志物不降事件"几乎同构。这是继 Lp(a) 之后，本栏目第二次撞上同一类陷阱：生物标志物被驯服，结局纹丝不动；而这次，连"换人群翻盘"的窗口也在六周内被 DMC 关上。最深的裂缝在机制：IL-6 有"经典信号"（膜受体、限免疫细胞与肝细胞、偏修复/抗炎）与"反式信号"（可溶性受体＋IL-6、几乎作用于所有细胞、偏促炎/慢性）两条路。托珠单抗类抗 IL-6R 药把两条路一起堵死——等于顺手关掉有益的修复臂；更反直觉的是，阻断受体反而让游离 IL-6 升高，你看到的 CRP 下降只是"下游读数变好看"，真正的细胞因子没被压住。这场噩梦，从分子设计那一刻就被写好了。接下来看谁：诺和诺德仅剩 ARTEMIS（急性心梗后再灌注炎症窗口）一项 III 期，预计 2027 上半年读出；它换的是人群（急性高炎相），不是分子。而真正可能"破局"的方向，是选择性阻断反式信号、保留经典信号的 olamkicept（sgp130Fc，奥拉奇西普）——它在溃疡性结肠炎 II 期已显示疗效且感染/穿孔信号更轻，提示"精准打促炎臂"或许才是出路。中国位置：托珠单抗已国产化并有多家生物类似药；中国内地参与了 HERMES（CTR20233203，境内目标入组 254、公开登记显示约 65% 完成、全球约 4,899/5,600），意味着国内临床站点与受试者直接卷入了这场"六周崩塌"；天境生物（I-Mab）的 olamkicept 与 Ferring 合作推进，是中国在"选择性反式信号"这一下一代机制上的稀缺身位；IL-6 通路在自免（RA、GCA、NMOSD）的成熟应用，则为国内生物制品注册积累了可直接复用的 ADA/感染风险管理经验。 ---一、事件：7 月 31 日，IL-6 通路第一次被大规模"证伪" 2026 年 7 月 31 日，诺和诺德以新闻稿形式公布 ziltivekimab 的 III 期 ZEUS 试验未达主要终点。首席科学官 Martin Holst Lange 的原话值得逐字读：*"ZEUS 旨在检验抑制 IL-6 通路能否把心血管炎症的降低转化为更少的主要心血管事件。尽管 ziltivekimab 产生了预期的生物学效应，但这并未带来该人群中的 MACE 获益。"* 试验骨架（NCT05021835）：要素设计规模 >6,300 例，事件驱动、双盲、安慰剂对照人群已确诊 ASCVD ＋ CKD ＋系统性炎症（hsCRP ≥2 mg/L）干预 ziltivekimab 15 mg 每月皮下注射 vs 安慰剂，叠加标准治疗主要终点 3 点 MACE：心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中（Cox 回归）结果 HR 0.99（95% CI 0.88–1.11）——与安慰剂无异药效学游离 IL-6 与 hsCRP 如期降低（靶标结合确认）安全性严重感染比例高于安慰剂；总 AE/SAE/全因死亡相近后续 HERMES/ATHENA 已于 2026-09-07 提前终止（futility）；ARTEMIS（急性心梗后）进行中，预计 1H 2027 读出这串数字的物理含义：HR 1.0 就是两组事件率完全相同；0.88–1.11 的置信区间意味着"最好的情况也就降 12%，最坏的情况反而升 11%"——而 CI 这么窄，恰恰说明不是试验太小、效力不足而漏掉真实效应，而是真没效应。诺和诺德将因此计提 2026 年三季度非现金减值，但强调不影响 2026 年调整后营业利润指引。入组人群的"三重叠加"是刻意的：CKD 患者炎症持续升高、心血管风险灾难性，又因秋水仙碱经肾排泄毒性而无法使用——ziltivekimab 每月一针、不经肾清除，本是最理想的填补者。结果它精准命中了靶点，却没命中终点。 9 月 7 日：数据监测委员会一锤定音，HERMES 与 ATHENA 提前终止。 ZEUS 阴性仅一个多月后，ziltivekimab 的心血管故事迎来更重的一击。诺和诺德于 9 月 4 日通知研究者、9 月 7 日由 Endpoints News 率先披露：因独立数据监测委员会（DMC）审查"全部数据"后认定两项研究"成功的可能性微乎其微"，公司提前终止了 HERMES 与 ATHENA 两项 III 期。DMC 给出的理由直白——"不大可能取得与 ZEUS 不同的结果"（low likelihood of a different outcome from ZEUS）。换言之，ZEUS 的失败不是孤立的一次读不出，而是被 DMC 当作"足以预判后续"的先验证据。要素 HERMES（NCT05636176） ATHENA（NCT06200207）人群心衰伴心血管炎症（HFmrEF/HFpEF）同（HFmrEF/HFpEF），聚焦症状/功能主要终点至首次心衰事件（心血管死亡、心衰住院或紧急就诊）复合的时间健康状态/生活质量（心衰特异性）规模全球目标约 5,600（含中国内地 CTR20233203；境内目标 254）目标约 680 结局提前终止（futility）提前终止（futility）后续所有受试者按计划随访至 3 个月访视同这把"换人群翻盘"的最后一线希望掐在了读出之前。此前 TD Cowen 已直言 HERMES/ARTEMIS 的成功概率"需大幅下调"，HSBC 称 ZEUS 失利"降低了药物市场潜力、提高了在研研究风险"——9 月 7 日的终止印证了这些担忧。至此，诺和诺德 2020 年以 7.25 亿美元首付款（潜在总额超 21 亿美元）收购 Corvidia 换来的这款"每月一针、全人源抗 IL-6 配体"心血管资产，在 III 期阶段三连败，仅剩 ARTEMIS 一项尚未揭盲。专家视角：DMC 用"与 ZEUS 取得不同结果的可能性很低"叫停两项试验，是统计学上很重的判断——它意味着 HERMES/ATHENA 的中期数据已不足以支撑"翻盘"的希望，而非单纯"还没到时候"。对注册人，这暴露了心血管抗炎项目一个残酷的现实：当你有三个同机制的后期试验，一个阴性后，另两个的"独立性"会被 DMC 重新评估——它们共享同一靶点、同一生物标志物逻辑，ZEUS 的失败会被顺推为对它们的先验。换句话说，"多线并行"不会天然分散风险，当机制假说出问题时，它们会一起塌。这也提示：同类在研项目在规划 CVOT 组合时，应预设"首个阴性后的中止阈值与决策树"，而不是把希望平均押在多张牌上。专家视角：读这份新闻稿，最刺眼的是"产生了预期的生物学效应，但没带来 MACE 获益"这句话本身——它把整场噩梦浓缩成一句话：靶标结合（target engagement）不等于临床获益（clinical benefit）。这在心血管抗炎领域不是第一次（CANTOS 之前秋水仙碱 CIRT 阴性、他汀加抗炎 STABILITY 阴性），但 IL-6 的特殊之处在于，它的生物标志物（hsCRP）与事件的"因果链"看起来比谁都硬。ZEUS 告诉我们：看起来硬，不等于真的在因果通路上。对后来者的含义是——不要再用"我把 hsCRP 降了多少"来替自己证明"我会降事件"，这两件事在 IL-6 这条路上已经被拆开了。二、拆解：为什么"灭火"救不了"结局"——IL-6 双信号悖论在完整数据公布前做机制归因也有风险，但 ZEUS 之前的临床前与早期临床 already 把一条最被低估的解释摆上了台面：IL-6 不是一条信号，是两条，而且它们的"好坏"恰好相反。经典信号（classical signaling）：IL-6 结合到膜结合 IL-6R——这个受体只长在免疫细胞（T 细胞、中性粒细胞、巨噬细胞）和肝细胞等少数细胞上。信号经 gp130 → JAK-STAT，且通常被 SOCS 负反馈"自动收尾"。这一路总体偏抗炎、组织修复、再生——比如肠道上皮靠它维持屏障、肝脏靠它启动急性期反应。反式信号（trans-signaling）：IL-6 先和可溶性 IL-6R（sIL-6R）结合，再去激活广泛表达 gp130 的细胞（内皮细胞、成纤维细胞、平滑肌）。这一路几乎作用于全身细胞，驱动慢性炎症、促 Th17、抑制调节性 T 细胞（Treg）——是 RA、IBD、动脉粥样硬化斑块不稳的核心推手。噩梦的第一层：抗 IL-6R 药把两条路一起堵死。托珠单抗结合 sIL-6R 与 mIL-6R，等于同时关掉"促炎的 trans"和"修复的 classical"。你以为在灭火，其实把消防通道也焊死了——这也是为什么托珠单抗在 IBD 会因阻断经典信号增加肠道穿孔风险（与 olamkicept 的选择性反式阻断形成鲜明对比，见第六节）。噩梦的第二层（最反直觉）：阻断受体，游离 IL-6 反而升高。 IL-6R 本身是清除循环 IL-6 的一条途径。Kleveland 等的 NSTEMI 研究观察到：托珠单抗组IL-6 与 IL-6R 水平升高、CRP 却下降。机制上，CRP 是肝细胞经 IL-6R 信号产生的，受体被占→ CRP 下降；但 IL-6 本身的清除被阻→游离 IL-6 上升。于是你监测到的 CRP 下降，只是"下游读数变好看"，真正的细胞因子没被压住。这解释了 COVID 与心血管试验里一个反复出现的怪象：CRP 漂亮地掉了，结局却不动——因为 CRP 从来不是那条"因"，它只是"果"的一个代理。噩梦的第三层：靶点在上游，却未必更可控。 IL-6 处在炎症级联上游（IL-1β → IL-6 → CRP），逻辑上"比 CANTOS 更上游、该更有效"。但 ZEUS（HR 0.99）连 CANTOS（canakinumab 抗 IL-1β，HR 0.85、MACE 降 15%）都没追上。这提示：ASCVD 的残余炎症风险，未必由"IL-6→CRP 这一条"单独驱动；血管钙化、矿代谢、内皮功能障碍、贫血等多条通路在 CKD 人群里叠加，单掐 IL-6 一条，救不了全局。专家视角：把三层叠起来，我的判断与 Lp(a) 那期高度一致——这更像"机制与人群错配"，不是"靶点完全无效"。理由有三：其一，IL-6 的促炎因果证据（遗传学、流行病学、斑块内表达）强度不弱，只是它同时背着一条修复臂，粗暴全阻断会自伤；其二，若靶点彻底无效，更可能看到安全性异常而非"降了 CRP 但事件平"这种典型"信号被中和"形态；其三，真正干净的反式选择性抑制剂（olamkicept）在 IBD 显示疗效且感染/穿孔更轻，反证"促炎臂该打、修复臂不该打"。当然，这仍是基于已披露片段的推断——最终裁决要等 2026 学术会议上的亚组（极高炎症 / 重肾损）与组分数据。三、争议：靶点错了，还是药打错了 ZEUS 之后，行业迅速分化为三派，与 Lp(a) 那期的"降幅不够 / 假说存疑 / 试验设计"三派异曲同工。 "靶点无效派"：连上游都失败了，炎症假说该降温。这一派拿 CANTOS 做标尺：IL-1β 阻断能降 15% MACE，更上游的 IL-6 反而 0 效应，说明"ASCVD 残余风险由可成药炎症通路驱动"的假说被高估；ACC 在 2025 年 10 月还呼吁把炎症纳入风险评估，ZEUS 让这句话"适用性下降"。他们还指出，连秋水仙碱（LoDoCo2 后 2023 年首个获批用于 CV 预防的抗炎药）在 2024 CLEAR SYNERGY 都失败了——抗炎这条路整体忽明忽暗。 "机制错配派"：不是 IL-6 无效，是'全阻断受体'打错了地方。这一派认为 ZEUS 否定的是"非选择性 IL-6 抑制"，不是"IL-6 通路"。核心论据就是第二节的双信号：托珠单抗/siltuximab 全阻断，连修复臂一起关、还让游离 IL-6 反升；若只打 trans-signaling，或许既压慢性炎症又不伤修复。olamkicept 的 IBD 数据是他们最有力的现成证据。 "患者选择·时机派"：人群和窗口错了。这一派把 COVID 与心血管两场失败串起来看——COVID 里托珠单抗只在合并激素、且早期（高炎症相）使用才显效，单用亚组死亡反而更高；心血管里 ZEUS 选的是"已充分治疗、斑块已成形"的二级预防人群，干预太晚、窗口太窄。他们主张把 IL-6 抑制前移到一级预防、或精准锁定"炎症真的驱动事件"的亚组（如极高 hsCRP 或特定转录组特征），而非广谱压制。值得注意的是，这场争议同样外溢出了 IL-6 本身：它重新点燃了"炎症到底是心血管事件的可治疗原因，还是仅仅一个风险标志"的古老辩论——而 ZEUS 目前更偏向"标志"那一侧。专家视角：对做注册的人，三派之争的真正价值不在站队，而在它复述了本栏目上上期已点破的老问题——生物标志物的"可测量改变"与临床终点的"可证明获益"之间，需要几重证据桥接？ LDL-C 之所以能当替代终点，是因为他汀/非他汀在数十项试验里反复验证了"降 LDL-C 即降事件"；hsCRP 从未完成这一验证，ZEUS 反而是"降 CRP 不降事件"最干净的一次反面教材。这并非说抗炎无效（CANTOS 已证明确实可以），而是说：不能因为'我把一个炎症标志物降了'，就默认'我能降 MACE'——每一个新通路都要自己把这座桥走完。对国内企业，这意味着以"炎症生物标志物降幅"支持上市的路径，必须先在 Pre-IND/Pre-III 与监管就"降幅阈值—人群界定—确证性义务"达成书面共识。四、全球声音：从 COVACTA 到 ZEUS，再到 9·7"三连败"全球热议 ZEUS 公布后，把"COVID 时代的 IL-6 乱局"与"心血管时代的 IL-6 折戟"放在一起，能看清一条完整的"期望—失望—再期望—再失望"曲线。按来源分层：通讯社/行业媒体层：把 ZEUS 放进诺和诺德的资产负债表与"抗炎叙事"里读。 TechTimes（2026-07-31）的标题直白——《ziltivekimab 砍掉炎症，却没砍掉心梗》；它把 ZEUS 与 CAST（1989，抗心律失常药压制早搏却增死亡率）、torcetrapib（2006，升 HDL 却增心血管死亡）并列，归入"被验证却无效的替代终点"经典失败类。CardiacWire 则称"ZEUS 告诉我们有炎症可能根本不是答案"，并指出 ACC 2025 年 10 月关于炎症纳入风险评估的声明"现在适用性下降"，同时强调"对科学是胜利——结果这么平，正好干净地回答了假说"。企业层：诺和诺德把"生物学效应确认"与"无 MACE 获益"分开讲。 Martin Holst Lange 的表述刻意把 target engagement 与 clinical benefit 切开（见第一节）；公司同步宣布 HERMES/ARTEMIS 不受影响、继续推进，并把减值限制在"非现金、Q3 2026"，护住 2026 利润指引——典型的"科学失败、财务隔离"话术。（这一"继续推进"的承诺在 9·7 被 DMC 推翻：HERMES/ATHENA 提前终止，只剩 ARTEMIS。）临床/指南层：炎症是否可治疗原因，重新开放辩论。多数学者回到"hsCRP 是风险标志而非可改变驱动"的谨慎结论；CANTOS 的 colchicine 对照（LoDoCo2 阳、CLEAR SYNERGY 阴）被用来说明"抗炎整体不一致"，不能单凭 IL-6 一役定论。把 COVID 四试验摆在一起，更触目：试验设计人群结果对 IL-6 的含义RECOVERY （n=4,116）住院 COVID 肺炎，多合并激素 28 天死亡 30.7% vs 34.9%（托珠单抗 vs 常规），显著；出院 19 天 vs >28 天阳性，但获益限于合并激素者EMPACTA （n=389）低氧、少数族裔为主机械通气或死亡 12.0% vs 19.3% 安慰剂阳性（软复合）COVACTA （n≈452）重度肺炎临床状态 OR 1.19（0.81–1.76）p=0.36；死亡 19.7% vs 19.4%阴性（自家关键试验）REMDACTA （n=649）托珠单抗＋瑞德西韦无显著差异中性这套对照本身就是噩梦的注脚：同一分子，在 RECOVERY 阳性、在 COVACTA 阴性；FDA 于 2022-12-21 正式批准托珠单抗用于住院成人 COVID-19（需合并全身性激素＋需呼吸支持），依据的是 RECOVERY/REMAP-CAP 的阳性，而非自家 COVACTA。一个"自家关键试验阴性、靠别人阳性获批"的药物，从诞生起就背着争议。专家视角：四方声音在"归因"上不一致（企业怪人群、机制派怪受体、临床派怪标志），但在"下一步盯什么"上高度一致：ARTEMIS/HERMES 的人群切换、以及 ZEUS 的亚组与组分数据。这恰恰只有 2026 学术会议的完整森林图能回答。换言之，未来数月全球对 IL-6 心血管适应症的定价与注册预期，将由几张图决定——这也解释了为何本期把"完整数据未披露"列入解读边界，数据公布前任何"通路已死"或"假说无恙"的断言都应视为立场而非结论。 9·7 之后：全球媒体与分析师的"噩梦"叙事。 HERMES/ATHENA 终止的消息在 9 月 7 日引爆全球医药媒体——Endpoints News 率先披露、Reuters 与 STAT News 跟进（标题"Novo scraps two more heart drug trials, further dimming growth beyond obesity"）、FirstWord Pharma 与 Clinical Trials Arena（Yahoo 转载）逐条拆解；中文侧丁香园 Insight 数据库、药时空（网易）及多家财经医药号以"21 亿美元买入，III 期临床三连败"为题刷屏。叙事高度一致：这不是一次试验失败，而是一套"用抗炎防心梗"战略的六周崩塌——7 月 31 日 ZEUS 中性、9 月 7 日 HERMES/ATHENA 被 DMC 叫停，从"三个后期试验"到"只剩 ARTEMIS 一个"，速度快到让研究者错愕。被反复引用的一句总结是："这场赌 IL-6 抗炎能防心梗的局，不是以一声巨响收场，而是以数据监测委员会的一纸 futility 叫停收场。" 分析师的反应把"战略级"定性说得更直白：ZEUS 公布当日诺和诺德股价已跌约 8.7%–10%（Jefferies 称跌幅"与资产权重不相称"，因 ziltivekimab 对组合贡献本就很小）；TD Cowen、HSBC 等随即在 ZEUS 后下调对 HERMES/ARTEMIS 的成功概率。9 月 7 日终止后，Reuters 用"further dimming growth beyond obesity"点破要害——在 GLP-1（Wegovy/Ozempic）之外重建心血管增长极的企图再遭重挫。更宏观的回响来自 Novartis 同期一款心血管抗炎药晚期失败（降低死亡/心梗/卒中风险未达），与 ziltivekimab 形成"双杀"，让"炎症假说能否支撑心血管终点"这一根本问题被重新推上全球辩论桌。对注册人，这场"全球热议"最有价值的一课是：当一个机制假说的多个后期试验被同一逻辑串联时，任何一项的失败都会被市场与监管顺推为对整个赛道的质疑——提前准备好"机制差异化叙事"（如选择性反式信号 vs 全阻断）与"人群分层证据"，是抵御这类连带冲击的唯一缓冲。五、格局：四款已上市 + 在研全景药物企业靶点已披露降幅/效应状态与时点托珠单抗（Actemra）罗氏/中外制药/基因泰克抗 IL-6R（s+m） CRP 显著降；游离 IL-6 可反升已上市（RA/GCA/sJIA/pJIA/SSc-ILD/CRS/COVID）；多家生物类似药（Tofidence/Biogen 2023）sarilumab （Kevzara）再生元/赛诺菲抗 IL-6R CRP 降已上市（RA）；曾试 COVID（阴性）satralizumab （Enspryng）中外制药抗 IL-6R — 已上市（AQP4+ NMOSD）siltuximab （Sylvant）杨森抗 IL-6 配体 — 已上市（多中心 Castleman）；非选择性ziltivekimab 诺和诺德抗 IL-6 配体 RESCUE hsCRP 最高 −92%；ZEUS HR 0.99III 期三连败：ZEUS 阴性（2026-07-31）＋ HERMES/ATHENA 提前终止（2026-09-07）；仅 ARTEMIS 待 1H 2027olamkicept （奥拉奇西普） Ferring / 天境生物选择性反式信号（sgp130Fc） UC II 期应答 58.6% vs 34.5% II 期（IBD）；半衰期 ~3.4 天待优化clazakizumab 云顶新耀/OPKO 抗 IL-6 CKD 透析 hsCRP 降在研（透析炎症） olokizumab / sirukumab 多家中止抗 IL-6 / IL-6R — 部分开发中止两条技术路线的取舍已经清晰：抗 IL-6R（托珠单抗类）全阻断经典＋反式，感染与穿孔风险更高；抗 IL-6 配体（siltuximab/ziltivekimab）仍非选择性；选择性反式信号（olamkicept）是机制上升级的方向——前提是把它在心血管人群里的价值也验证出来。诺和诺德的减值与如今仅剩的 ARTEMIS"赌人群不赌分子"，让 2027 上半年成为这条赛道的下一个、也可能是最后一个判决日。中国的身位：IL-6 通路在国内并非空白——托珠单抗原研（雅美罗）已上市多年，百奥泰、海正、中信国健等多家生物类似药已获批或报产，自免（RA/GCA）适应症为国内积累了可直接复用的 ADA 与感染风险管理经验；satralizumab（安斯泰来，NMOSD）已在国内获批；olamkicept（天境生物 I-Mab 与 Ferring 合作）是我们在"选择性反式信号"这一下一代机制上的稀缺身位，其 UC II 期由中国团队牵头、数据直接在中文人群产生，若推进心血管验证，国内注册可凭"机制差异化"而非"降幅对标"另辟路径；clazakizumab（云顶新耀/OPKO，透析炎症）则把 IL-6 通路延伸到CKD 场景。对国内企业，ZEUS 的启示是双面的：一方面，"降 hsCRP 即降事件"的路径在 IL-6 上被证伪，以炎症标志物为主要终点的心血管申报须更谨慎；另一方面，"选择性反式信号"若被 olamkicept 验证，反而可能让中国在下一代机制上抢到与全球同步的起跑线。值得一提的是，中国内地直接参与了 HERMES（CTR20233203）——境内目标入组 254 例、公开登记显示境内已入组约 166（约 65%）、全球约 4,899/5,600（约 87%）——这意味着这场"六周崩塌"里也有中国受试者的贡献，国内研究者亲历了 DMC futility 叫停的全过程，对"同机制多试验被先验串联"的风险有了第一手认知。六、前瞻：走出噩梦的三条生路生路一：把"全阻断"换成"精准打促炎臂"。 olamkicept 的逻辑最干净——只拦 trans-signaling，保留 classical 的修复/屏障功能。IBD II 期（中国中山一院陈旻湖牵头，91 例）600 mg 每两周：临床应答 58.6% vs 34.5% 安慰剂、临床缓解 20.7% vs 0、黏膜愈合 34.5% vs 3.4%，且未观察到严重感染、肠道穿孔、中性粒或血小板下降。这提示"精准抑制促炎臂"可能同时拿到疗效与更好的安全边际——恰是托珠单抗在 IBD 折戟的反面。其短板是半衰期仅约 3.4 天，需改进 PK 才能商业化。若心血管也能复制这一"选择性"逻辑，ZEUS 的败局或许不是 IL-6 的终点，而是"错误打法"的终点。生路二：把干预前移、把人群做窄。与 Lp(a) 那期"前移到一级预防"同构：ARTEMIS（急性心梗后再灌注炎症窗口）正是在换人群——心梗后早期炎症窗口可能比 ZEUS 的"已治疗、斑块成形"二级预防人群更接近"炎症真在驱动事件"的场景；HERMES（心衰）本也在此列，却已于 9·7 被 DMC 提前终止——换人群能否翻盘，如今全部押在 ARTEMIS 一项上。biomarker-guided 选择（hsCRP ≥2 之外，叠加转录组/蛋白组特征锁定"炎症驱动型"亚组）是另一把钥匙。生路三：时机与联合，而非单打。 COVID 已给出模板——托珠单抗只在早期高炎症相、合并激素时有效。心血管若重来，给药时机（如心梗再灌注后促炎峰）、与 SGLT2i/GLP-1（额外抗炎）的协同，可能比"全年每月压抑 IL-6"更聪明。CANTOS 用"hsCRP ≥2"筛人已证明分层有效，IL-6 这条路应更激进地用基线炎症分层。两个待验证变量（与 ZEUS 完整数据绑定）：①极高炎症 / 重肾损亚组是否获益——若有，则"人群错"成立，赛道可自救；②降幅—获益的剂量效应——若 hsCRP 降得越多事件越少，则"更深抑制"有意义；若各层平坦，则整个 IL-6 剂量逻辑要重估。专家视角：给 ziltivekimab 的持有者一句实在话——别只押"我降 CRP 更多"。ZEUS 已证明"降 CRP"与"降 MACE"在 IL-6 路上被拆开；真正要赌的是 ARTEMIS 这一项人群切换能否翻盘。而对机制派，olamkicept 是更值得跟踪的"对照组"：如果选择性反式信号在心血管也拿到阳性，那 ZEUS 的失败会被重新叙述为"全阻断打法之过"，而非"IL-6 之过"——这会是整个赛道最关键的叙事反转。七、安全：被低估的"第二层噩梦"——机会性感染黑框如果说"降标志物不降事件"是 IL-6 单抗的第一层噩梦，那么安全性黑框就是长期被疗效叙事掩盖的第二层。黑框警告（ serious infections ）：托珠单抗类产品增加严重甚至致死感染风险——活动性结核（TB，可肺外）、侵袭性真菌（念珠菌、曲霉、肺孢菌）、细菌/病毒/机会性病原。多数发生者在合并 MTX 或激素；用药前（除 COVID 外）及治疗期间应查潜伏 TB，阳性先治。这是所有 IL-6/IL-6R 抑制剂的类效应。 FAERS 信号：基于真实世界数据的研究显示，托珠单抗药物不良事件（ADE）累及 27 个系统器官分类（SOC），数量最多的三位是感染及侵染类、各类检查、肌肉骨骼结缔组织疾病——感染稳居榜首，与黑框一致。其他雷区：胃肠道穿孔（IBD/憩室炎背景尤甚，且与阻断经典信号伤肠道屏障的机制呼应）、脱髓鞘疾病、转氨酶升高、中性粒细胞/血小板下降、脂质升高；CYP450 相互作用是极易被漏看的临床药理陷阱——IL-6 会下调 CYP450 活性，抑制 IL-6 后 CYP 活性"反弹"升高，导致 CYP3A4/2C9/2C19 底物（如口服避孕药、阿托伐他汀/洛伐他汀、华法林、苯妥英）代谢加快、暴露下降、失效；活疫苗禁忌。 GCA 的"治标"困局：托珠单抗在巨细胞动脉炎能快速控症，但停药后复发率高——它压制症状而非治愈，长期用药又把感染风险持续暴露。这恰是 IL-6 单抗"用得越久、矛盾越显"的缩影。最讽刺的一笔：一个因 COVID 肺炎被全球抢购、最终拿到 COVID 适应症的药物，其黑框里写着的恰恰是下呼吸道感染相关机会性病原——当你用它在病毒肺炎里"灭火"时，它同时削弱了抗感染这道墙。专家视角：安全这层噩梦对注册人的含义最务实——炎症抑制类药物的获益-风险，必须用"长期暴露"而非"短期终点"来衡量。ZEUS 里严重感染已高于安慰剂，只是总死亡相近；但在慢病长期用药场景，感染风险的累积曲线会被拉长。这意味着同类药的 RMP（风险管理计划）不能停在"上市前黑框"，而要落到上市后的 TB 筛查依从、机会性感染监测、疫苗接种状态管理，以及 CYP450 联用提醒。对国内生物类似药，这恰是"平价替代"之外最该补齐的能力——安全性数据库与 RMP 执行力，往往比价格更难抄。八、对注册人的六条启示注册知识库提示：治疗用生物制品（IL-6/IL-6R 单抗多为人源化或全人源 IgG）的免疫原性（ADA）评价是审评高频追问点。按本地现行管理，单抗通常按治疗用生物制品 1 类/3 类（类似药）申报，ADA 检测须采用桥接 ELISA 或电化学发光（ECL）法，并完成全面方法学验证（特异性、灵敏度、选择性、药物耐受性）；因 IL-6 通路药常长期给药，须预设采样时点评估 ADA 发生率、滴度动态与ADA 对 PK/PD 及疗效的中和关系，并论证高游离药物浓度对检测的干扰（药物耐受性）。常见重大缺陷：ADA 方法未验证或缺乏药物耐受性验证（M2）；长期给药品种未提供 ADA 与疗效/安全关联的分析（M2）。对照 ZEUS——诺和诺德未披露脱落率与 ADA 状态，这恰是后续解读"是否部分人群因 ADA 失应答"的关键缺口。注册知识库提示：IL-6 抑制剂携带严重感染黑框，RMP 与上市后安全性研究是注册不可分割的一部分。审评关注：① 潜伏 TB 筛查与预防性治疗的前置流程是否写进说明书与 RMP；② 机会性感染（真菌/肺孢菌）的监测时点与停药规则；③ 活疫苗禁忌与疫苗接种状态管理；④ 长期用药的安全性数据库规模是否足以检出罕见感染。参照依据包括 ICH E2E（药物警戒计划）与《生物制品上市后变更/风险管理》相关技术要求。常见缺陷：RMP 仅泛泛列风险、缺乏可执行的筛查/监测 SOP 与责任时点（M1）；未说明长期暴露下感染累积风险的量化估计（M1）。对照 IL-6 类——其黑框与 FAERS 27 SOC 信号，决定 RMP 必须把"感染"置于首位而非附录。注册知识库提示：细胞因子释放综合征（CRS）与 IL-6 阻断的关系，是细胞治疗品种注册的必答题。托珠单抗是 CAR-T 重度/危及生命的 CRS 标准解救药，但审评会追问两点：其一，给药时机与剂量是否基于体重/年龄分层、是否在淋巴清除化疗后合理窗口；其二，IL-6 阻断是否削弱 CAR-T 抗瘤扩增——早期研究多提示及时使用不损扩增，但"延迟或反复使用是否影响持久性"仍是争议点，须在 CAR-T 品种的说明书与临床考量中说明。本地细胞治疗产品申报（如 CAR-T 类）须把 CRS 分级管理与托珠单抗使用路径作为关键内容。对照 ZEUS 的 CRP 悖论——CRS 里 IL-6 是"真凶"，阻断它对症；心血管里 IL-6 是"代理读数"，阻断它无效，同一分子在不同场景的因果地位天差地别，注册论证须分别对待。注册知识库提示：以炎症生物标志物（hsCRP）降幅支持上市时，必须清醒——hsCRP 从未被确立为心血管替代终点。ZEUS 提供了最干净的反面证据：hsCRP 降了 90%+，MACE 一个没少。这与上上期 Lp(a) 同源：生物标志物与结局的因果桥接必须自己走完。审评关注点（M1/M2/M4）：终点选择依据是否充分、是否有临床证据支持；试验设计是否科学、样本量是否充足；统计是否可靠。常见重大缺陷：以生物标志物降幅替代临床终点却无替代终点验证（M1）；未与监管就"降幅阈值—人群—确证性 CVOT"达成书面共识（M1）。对国内炎症类在研药（如 clazakizumab、olamkicept 若进心血管），务实做法是 Pre-III 沟通一次问透这三件事，而非默认"降 CRP 就能批"。注册知识库提示：IL-6 抑制带来的 CYP450 相互作用是临床药理模块易被忽视的发补点。机制：炎症状态（IL-6）下调 CYP450（尤其 3A4/2C9/2C19）活性；阻断 IL-6 后 CYP 活性回升，使经这些酶代谢的药物暴露下降、疗效减弱。审评要求在说明书"药物相互作用"项明确：与 CYP3A4 底物（口服避孕药、他汀、钙通道拮抗剂）、CYP2C9（华法林、苯妥英）、CYP2C19 联用时的剂量调整建议；并要求在临床药理研究中评估 IL-6 抑制对敏感底物 PK 的影响（M3）。常见缺陷：仅泛述"注意联用"而未给具体底物清单与剂量建议（M3）；未提供自身 CYP 表型恢复的时间窗数据（M3）。对国内生物类似药，这恰是"与原研一致"之外需本地化补全的一块。注册知识库提示：真实世界安全性与 FAERS 类信号的利用，是炎症生物制品生命周期管理的基础能力。对 IL-6 类，建议注册早期即规划：① 基于本地人群的长期安全性随访（感染、肝酶、血象、脂质）；② 与已上市同类（托珠单抗原研及类似药）的安全性桥接与差异化论证；③ 若进军心血管等慢病长期适应症，须预设比自免更大的安全性数据库与更长的随访。参照依据包括 ICH E2E 与《真实世界研究支持药物研发与审评》相关技术原则。对照 ZEUS——严重感染已现信号但总死亡持平，慢病长期暴露下该信号如何演变，只能靠 RWE 回答。九、解读边界（请连同正文一并阅读） 1. ZEUS 关键数据未披露：诺和诺德未公布各组事件数、中位治疗时长、脱落率、主要终点各组分结果，以及极高炎症/重肾损等预设亚组是否获益。因此无法区分"曲线完全重叠"（提示通路或人群问题）与"差一点达标"（提示幅度或窗口问题）。本文第二节的机制归因是基于设计与机制的推断，不是结论。 2. HERMES/ATHENA 已因 futility 提前终止（2026-09-07）：二者不再按原定计划读出；仅 ARTEMIS 预计 1H 2027 公布，本文关于"换人群能否翻盘"均为预期，非结果。DMC 叫停依据为"与 ZEUS 取得不同结果的可能性很低"，但具体中期数据（事件数、HR 估计）诺和诺德尚未披露，本文未就此做量化推断。 3. olamkicept 仅为 II 期证据：UC II 期 91 例、半衰期约 3.4 天，其"选择性反式信号更安全"的判断需更大样本与更长随访验证；其心血管价值尚未被任何试验检验。 4. COVID 四试验结论不一：RECOVERY/EMPACTA 阳性、COVACTA/REMDACTA 阴性；FDA 2022-12-21 批准基于阳性试验，COVACTA 为自家阴性关键试验——本文如实并列，不作"有效/无效"定论。 5. 双信号机制为学界共识但仍有细节争议：经典信号"修复"、反式信号"促炎"的二分是主流框架，但具体组织（如脑、肿瘤）中 IL-6 的可塑角色仍在研究中（如 2026-09 Queensland 脑所综述提及 trans-signaling 与神经退行病的关联）；本文机制部分用于解释，不替代原始文献。 6. 国内数据多未完全公开：olamkicept 与 Ferring/天境的合作进展、clazakizumab 国内状态等以公开登记与已披露信息为准；托珠单抗生物类似药竞争格局以公开报道为准。 7. 市场与财务为媒体/企业口径：减值 Q3 2026 非现金、利润指引不受影响等为诺和诺德披露；相关销售预期非监管口径。 8. 分析师与媒体观点为转述：RECOVERY/COVACTA 等数据引自 NEJM/Lancet 及 FDA 标签；ZEUS 引自 Novo Nordisk 新闻稿与 TechTimes/CardiacWire/HCPlive/pharmadevicenews 报道；Martin Holst Lange 等表态为原话转述，代表其立场而非本刊结论。数据来源 Novo Nordisk 新闻稿（2026-07-31，GlobeNewswire：ZEUS phase 3 topline）、ClinicalTrials.gov（NCT05021835 ZEUS / NCT06118281 ARTEMIS / NCT05636176 HERMES / NCT06200207 ATHENA / NCT05485961 POSIBIL6-ESKD）、Lancet（Ridker 等 RESCUE 2021；RECOVERY 2021）、NEJM（COVACTA；EMPACTA）、FDA 标签与批准史（Actemra/Tofidence；EUA 2021-06-24；正式批准 2022-12-21；儿科批准 2025-08-08）、DailyMed（ACTEMRA / TOFIDENCE 黑框与 Indications）、CMS COVID-19 Monoclonal Antibodies、TechTimes（2026-07-31 ZEUS）、CardiacWire（ZEUS 评论）、HCPlive（ZEUS）、pharmadevicenews（ZEUS）、Frontiers in Cardiovascular Medicine（IL-6 in atherosclerosis 2026）、MDPI JCM（IL-6 pathway anti-inflammatory atherosclerosis 2025）、Cell Immunity（sIL-6R buffer 2020）、Biology Insights（sIL-6R）、Queensland Brain Institute（trans-signaling 2026-09）、人民网/中山一院（olamkicept UC II 期 2023-03-08）、DovePress（olamkicept/trans-signaling IBD）、Patsnap Synapse（olamkicept）、ACC 2025 炎症风险评估声明、本地注册知识库。来源分级：A＝监管/企业/期刊原始文件；B＝权威医药媒体与行业数据库。本栏目由北京必诺达生物医药科技有限公司注册科学团队整理，仅供医药专业人士参考，不构成诊疗或投资意见。 2026-09-07 更新来源（HERMES/ATHENA 提前终止）：Endpoints News（2026-09-07 率先披露）、Reuters（2026-09-07 "Novo scraps two more heart drug trials, further dimming growth beyond obesity"）、STAT News（2026-09-07）、FirstWord Pharma（2026-09-07 "Novo's hopes for ziltivekimab dwindle as two heart failure studies stopped early"）、Clinical Trials Arena / Yahoo（2026-09-07 "Novo Nordisk's ziltivekimab stumbles again on pair of Phase III terminations"）、丁香园 Insight 数据库（2026-09-07 中文报道，含 HERMES CTR20233203 入组进度）、药时空/网易（2026-09-07 "21 亿美元买入，III 期临床三连败"）、Novo Nordisk 致研究者通知（2026-09-04）。上述均为 B 级媒体/企业口径，关键事实（试验编号、终止理由、DMC 裁定）以 ClinicalTrials.gov 登记与诺和诺德披露为准。 --- 关注「北京必诺达 · 注册通」，做中国最专业的公众号。栏目三「全球争议聚焦」专注那些还没有标准答案、却直接影响注册决策的争议性议题：把证据摊开、把分歧讲透、把可执行的应对留下。若本期对你有帮助，欢迎转发给同行——专业判断，值得被更多人看见。

2026-09-07

·自免药研社

临床前与 II 期信号喜人，却折戟 III 期：SLE 药物研发究竟难在哪？

核心导读：\\ 系统性红斑狼疮（SLE）\\ 异质性极强，多款临床前、II 期展现积极信号的候选药物，在 III 期确证阶段接连失利。本文复盘 B 细胞、干扰素、共刺激分子、激酶等代表性失败管线，区分临床前证据、II 期信号、III 期确证结果，厘清 “分子失败≠靶点死亡”，剖析转化失败共性诱因，并梳理国内 SLE 研发现实机会与风险，供自免药物研发参考。引言 \\ 系统性红斑狼疮（Systemic Lupus Erythematosus, SLE）\\ 是多器官受累的复杂性自身免疫病，患者表型差异巨大，可累及皮肤、关节、肾脏、血液、中枢等多个系统。自贝利尤单抗（Belimumab）2011 年全球获批，阿尼鲁单抗（Anifrolumab）2021 年获批之后，全球全新机制 SLE 新药产出十分有限。大量在狼疮动物模型、II 期临床试验看到潜力信号的候选分子，在 III 期确证试验宣告失败，形成一份长长的失利管线清单。重点：靶点通路本身不等于 “死亡”，多数案例是特定分子、特定给药方案、广谱未分层人群下开发失败；部分同靶点经过分子改造的新一代分子仍在推进临床。全文区分：临床前证据（动物模型）、II 期概念验证信号、III 期确证性临床结果，不吹捧 FIC，不武断宣判靶点死刑，客观复盘失败案例，归纳 SLE 研发高频踩坑点。 SLE 临床失败通常不是单一因素导致：疾病异质性、入组缺少生物标志物分层、临床终点局限性、背景免疫抑制剂干扰、药代暴露不足、分子成药性缺陷、安全性风险，均可以造成候选药物折戟。 🔬一、SLE 折戟靶点管线汇总对比表说明：本表统计II 期看到一定信号但 III 期失败 / II 期即终止开发代表性候选；已获批药物不纳入；NCT 编号来自 [clinicaltrials.gov](clinicaltrials.gov) 公开登记；关键数据全部来自公开试验结果、EULAR/AAD 会议摘要、药企公开公告；差异化为项目原始设计优势；风险记录项目终止公开归因。补充：Blisibimod、SYK 抑制剂等同样失利，限于篇幅仅选取代表性案例；CD40L 条目明确：初代抗体失败为 Fc 介导血小板交联毒性，PEG‑Fab 改造分子 Dapirolizumab 仍在推进，通路并未完全关闭。靶点药物公司适应症临床阶段关键数据 NCT 编号差异化风险 CD20 Ocrelizumab 罗氏中重度 SLE、狼疮肾炎 LN III 期提前终止 BELONG（LN）未达主要肾脏终点，感染风险升高；EXPLORER（SLE）未达到 BILAG 复合应答主要终点 NCT00539838、NCT00626197 人源化抗 CD20，强效 B 细胞清除；MS 适应症已获批 B 细胞清除不足以控制 SLE 整体病理；严重感染风险；肾脏亚组无明确获益 CD22 Epratuzumab Immunomedics 中重度 SLE 两项 III 期失败 EMBODY‑1/2，III 期未达 SRI‑4 主要终点；IIb 存在部分微弱临床信号，III 期无法复现 NCT01262365、NCT01261793 靶向 CD22，温和调控 B 细胞，非彻底清除 B 细胞 II 期信号本身偏弱；疾病高度异质性；无前瞻性生物标志物富集人群 BAFF/APRIL Tabalumab 礼来中重度 SLE 两项 III 期失败可结合可溶性 + 膜结合 BAFF；III 期 SRI‑4 主要终点未达统计学差异；仅事后部分亚组出现微弱趋势 NCT01196091、NCT01205438 相较于贝利尤单抗，靶向膜结合 BAFF，拓展作用谱 B 细胞抑制带来安全隐患；整体人群疗效不足；缺少应答人群筛选手段 CD40L（CD154） BG9588 Biogen SLE、狼疮肾炎 II 期终止 II 期观察到肾脏改善趋势；试验中发生血栓栓塞不良事件，项目终止 NCT00036592 阻断 T‑B 共刺激，抑制自身抗体产生完整 IgG 抗体 Fc 介导血小板表面 CD40L 交联激活，诱发血栓，属于分子成药性硬伤，非通路完全无效 BTK（Bruton’s Tyrosine Kinase） Evobrutinib 默克中重度 SLE II 期失败靶标充分占据；SRI‑4 主要终点与安慰剂无统计学差异；整体安全性尚可，未见感染显著升高 NCT02975336 高选择性可逆 BTK 抑制剂，MS 管线进入后期狼疮动物模型有效，但单纯 BTK 抑制不足以覆盖人体 SLE 多通路驱动；未做生物标志物前瞻性富集 BTK Fenebrutinib 罗氏中重度 SLE II 期失败观察到 B 细胞相关药效学标志物变化；SRI‑4 临床终点无显著获益；GSK 终止该分子 SLE 适应症开发 NCT02908100 非共价高选择性 BTK 抑制剂，脱靶风险低仅抑制 B 细胞受体通路不足以抵消 SLE 多重炎症驱动因素；入组未富集干扰素 / B 细胞高活化亚组 JAK1 Solcitinib（GSK2586184） GSK 中重度非肾 SLE II 期提前终止中期分析未见有效疗效信号；出现 2 例 DRESS 综合征、多例可逆性肝损伤，项目终止 NCT01777256 高选择性 JAK1 抑制剂，意在规避 JAK2 相关血液毒性发生特异质药物不良反应；干扰素基因特征未见下调；无明确临床获益 CTLA‑4‑Ig Abatacept 百时美施贵宝活动性狼疮肾炎 LN、SLE II/III 期未达终点 ACCESS (LN) 52 周肾脏完全缓解率对比安慰剂无统计学差异；非肾 SLE IIb 主要终点未达标；仅事后亚组存在微弱信号 NCT00438894 阻断 T 细胞共刺激通路，RA 已获批，整体安全性可控 SLE T 细胞激活不完全依赖 CD28 通路；背景 MMF / 激素干扰终点读出；事后亚组无法转化为确证获益 CD19/FcγRIIB Obexelimab(XmAb5871) Xencor 中重度 SLE II 期未达终点预设主要终点未达成；血清阳性亚组同样未见获益；放弃 SLE，转向 IgG4 相关疾病 NCT02725515 双表位同时交联 CD19 与抑制性 FcγRIIB，抑制 B 细胞活化临床前数据优异，人体临床未能复现获益；未采用前瞻性生物标志物分层入组 I 型干扰素‑α（IFN‑α） Rontalizumab 罗氏中重度 SLE II 期失败特异性中和 IFN‑α；II 期 SRI‑4 未达标；即使干扰素高特征亚组也无明确获益信号 NCT00963715 直接中和 IFN‑α 亚型，区别于 IFNAR 受体阻断 I 型干扰素家族包含多种亚型；仅中和 IFN‑α 无法阻断全部 I‑IFN 家族下游炎症信号 IL‑6 Sirukumab 葛兰素史克 SLE II 期失败 SLE 适应症 II 期未达主要终点；IL‑6 在患者体内升高，但单靶点阻断临床获益有限，SLE 开发终止 NCT01205490 高亲和力抗 IL‑6 单抗，RA 管线推进至后期 SLE 为多通路疾病，单一细胞因子阻断易发生通路代偿；IL‑6 并非全部 SLE 患者核心驱动因子备注：Baricitinib，JAK1/2 抑制剂，SLE 两项 III 期一项接近阳性、一项阴性，未申报 SLE 适应症，未放入上表；它属于II 期有信号、III 期结果不一致，并非明确 “失败终止”，正文会做客观描述，避免归类错误。 🔬二、主要靶点折戟深度复盘：从临床前乐观到临床现实落差 2.1 B 细胞通路靶点：动物模型有效，人体临床屡屡翻车 B 细胞过度活化、自身抗体生成是 SLE 核心病理特征，B 细胞激活因子（B‑cell‑activating factor, BAFF）、APRIL、CD20、CD22、CD19、BTK为 B 细胞轴核心靶点，也是 SLE 最早布局赛道。狼疮基因修饰小鼠模型中，清除 / 抑制 B 细胞，可改善蛋白尿、降低自身抗体滴度，提供较强临床前证据。但向人体转化结果分化：贝利尤单抗靶向 BAFF 成功获批；Tabalumab、Ocrelizumab、Epratuzumab、Evobrutinib、Fenebrutinib、Obexelimab 相继在临床失利。客观梳理教训： 1.实验动物狼疮模型多为单基因驱动；人类 SLE 是遗传、激素、环境、感染共同驱动，属于综合征。单纯抑制 B 细胞，浆细胞、I 型干扰素、T 细胞、中性粒细胞 NETs 通路仍可持续驱动疾病活动，存在显著通路代偿。 2.BTK 抑制剂案例很关键：Evobrutinib、Fenebrutinib II 期证实靶标充分占据、B 细胞药效学标志物发生改变，但SRI‑4 临床终点无统计学获益。说明仅仅抑制 B 细胞受体信号通路，不足以覆盖 SLE 全部病理驱动。不代表 BTK 靶点彻底死亡，但广谱人群开发策略风险极高。 3.分层缺失：B‑细胞通路药物更有可能在血清学高度活跃亚组获益；早期试验普遍广谱入组，应答信号被无应答患者稀释，II 期微弱信号在 III 期大样本直接消失。证据等级标注：BTK 拥有充分临床前证据，部分 II 期可见药效学标志物改变；无 III 期确证 SLE 疗效证据；不同分子结构、给药剂量、富集人群下仍存在可能性，不可直接判定靶点死亡。 2.2 I 型干扰素通路：受体阻断成功，单一 IFN‑α 中和失败 \\I 型干扰素（Type I Interferon, IFN‑I）\\ 通路是 SLE 关键先天免疫通路；约 50‑60% 的 SLE 患者干扰素基因特征升高；浆细胞样树突状细胞是 I‑IFN 主要来源。阿尼鲁单抗（Anifrolumab）靶向I 型干扰素受体（Type I Interferon Receptor, IFNAR），阻断全部 I‑IFN 家族信号，III 期获得阳性结果并获批。而靶向 IFN‑α 单一亚型的 Rontalizumab II 期失利，干扰素高特征亚组同样无明确获益。失败核心逻辑：I‑IFN 包含 IFN‑α 多个亚型、IFN‑β 等分子；仅中和 IFN‑α，其余 I‑IFN 分子依旧激活 IFNAR 通路，通路阻断不完整。研发启示：通路阻断完整性，比单一细胞因子中和更关键。 2.3 T 细胞共刺激通路：Abatacept 与 CD40L，分子缺陷≠通路无效 CD40‑CD40 配体（CD40 Ligand, CD40L/CD154）、CTLA‑4‑Ig介导 T‑B 细胞相互作用，狼疮模型疗效突出，但早期临床受挫。 BG9588 抗 CD40L 完整 IgG 单抗：II 期观察肾脏改善趋势，但出现血栓栓塞 AE，项目终止。机制是完整 IgG 的 Fc 段交联血小板表面 CD40L，激活血小板，是初代分子成药性缺陷，不是通路本身无效；Dapirolizumab 采用无 Fc PEG‑Fab 改造规避该风险，持续推进临床。 Abatacept（CTLA‑4‑Ig）在类风湿关节炎有效，但 SLE、狼疮肾炎 II/III 期未达主要终点。事后亚组有微弱信号，但无法在确证试验重复。干扰因素：试验受试者普遍联用霉酚酸酯、糖皮质激素；背景免疫治疗压缩药物‑安慰剂差值；SLE 体内 T 细胞激活不完全依赖 CD28 共刺激，存在代偿通路。 2.4 JAK 家族激酶：II 期信号可观，III 期可重复性差 Janus 激酶（JAK）家族，JAK1、JAK2、TYK2 介导干扰素、IL‑6 等细胞因子下游信号。 Baricitinib（JAK1/2）SLE IIb 观察到皮肤、关节改善信号；两项全球 III 期 BRAVE‑I、BRAVE‑II 结果不一致，一项接近阳性、一项阴性，整体未达到确证终点，未递交 SLE 适应症上市申请。Solcitinib 高选择性 JAK1 抑制剂 II 期因为疗效缺失 + 特异质毒性提前终止。客观教训： 1.JAK 同时调控多条生理必需细胞因子通路，选择性不足会带来安全风险； 2.SLE II 期样本量偏小，安慰剂波动大，II 期信号不能直接等同于 III 期确证获益； 3.干扰素特征高低、是否合并肾脏受累，显著影响 JAK 类药物潜在应答。证据等级：Baricitinib 拥有II 期阳性信号，无 III 期一致性确证证据；该方向并未完全放弃，行业仍探索高选择性 TYK2、分层富集干扰素高人群开展试验。 🔬三、SLE 靶点集体折戟五大共性底层原因 3.1 疾病高度异质性，前瞻性生物标志物分层长期缺失 SLE 属于综合征，不是单一疾病，可以分为干扰素高、B 细胞高活化、髓系驱动等分子亚型；临床表现分为肾受累、仅皮肤关节受累。早期绝大多数试验采用广谱入组，不做分子亚型筛选。药物仅对部分亚型有效，治疗信号被无应答人群稀释，II 期微弱信号在 III 期大样本消失。当前行业共识：SLE 后期临床试验，优先前瞻性富集干扰素高特征、B 细胞高活化等生物标志物阳性人群，提升试验成功率；回顾性亚组分析不能替代前瞻性富集。 3.2 动物模型‑人类疾病转化鸿沟显著常用狼疮自发模型多为基因编辑小鼠，致病驱动相对单一；人类 SLE 由遗传、环境、激素多重因素共同驱动。大量靶点在小鼠显著改善蛋白尿、自身抗体，进入人体看不到对应临床获益。临床前药效只能作为机制参考，不能推演人体临床疗效。 3.3 临床终点局限性、背景用药干扰试验读出 SRI‑4、BICLA、BILAG 是 SLE 主流复合终点，终点本身带有主观成分。受试者允许联用糖皮质激素、羟氯喹、霉酚酸酯。背景免疫抑制会压低安慰剂组疾病活动，缩小药物‑安慰剂效应差，即便药物存在生物学效应，也难以达到统计学主要终点。狼疮肾炎肾脏终点混杂因素更多，评价难度高于 RA、银屑病。 3.4 通路代偿：单靶点阻断后其他炎症通路代偿激活 SLE 同时存在 B 细胞‑浆细胞、I 型干扰素、T 细胞、中性粒细胞 NETs、补体多条炎症通路。单通路被抑制，其余通路代偿上调持续驱动疾病。例如抑制 B 细胞，长寿命浆细胞持续分泌自身抗体；中和单一 IFN‑α 亚型，其余 I‑IFN 继续激活受体。这解释很多分子仅下调部分生物标志物，但临床获益有限。 3.5 分子成药性缺陷，不等于靶点通路死亡部分项目失败根源是分子设计缺陷，不是通路没有治疗价值：初代 CD40L 完整 IgG 造成血小板交联；部分 JAK 分子出现特异质 DRESS、肝损伤。同靶点通过分子改造（无 Fc、PEG 化、变构位点、提高选择性）新一代分子仍然存在成功可能性，不应简单归入靶点死亡名单。 🔬四、国内药企机会与风险国内自免创新药快速发展，\\ 系统性红斑狼疮（Systemic Lupus Erythematosus, SLE）\\ 是重点赛道。荣昌生物泰它西普（Telitacicept，BAFF/APRIL 双靶点融合蛋白）国内获批 SLE 适应症；国内管线覆盖 BTK、TYK2、JAK、TCE 双抗、TLR、补体等方向。 ✅国内研发机会 1.生物标志物驱动临床，实现差异化开发海外大量失败试验采用广谱入组；国内药企可在 II 期阶段引入干扰素特征、B 细胞活化标志物，前瞻性富集潜在应答人群，而不是仅做事后亚组分析。国内 SLE 临床样本资源充足，支持 biomarker 导向临床开发。 2.分子改造规避海外已踩过的成药性坑CD40L、BTK、TYK2 赛道，海外初代分子失败，国内采用差异化分子设计：可逆 BTK、变构 TYK2、无 Fc/PEG 改造分子规避已知安全风险。备注：诺诚健华奥布替尼 SLE IIb 观察到积极信号，但仍需要 III 期确证；IIb 信号不能预判最终成功，不能直接对标海外 BTK II 期阴性结果得出靶点有效的结论。 3.优先布局狼疮肾炎（LN）适应症全球 SLE 药物在狼疮肾炎领域获批产品稀缺；中国狼疮肾炎患者基数大；CDE 已发布狼疮肾炎临床研发指导原则，路径清晰；LN 可以作为国产管线差异化适应症。 4.机制互补联合用药探索单靶点 SLE 药物存在天花板；可以探索机制互补联合方案（B 细胞通路 + 干扰素通路等）；但联合用药必须严格管控叠加免疫抑制带来的感染等安全性风险。 ⚠️国内研发须警惕 1.简单复刻海外失败靶点，缺少机制与临床设计差异化直接跟进海外 II 期已经阴性靶点，不做分子 / 临床策略改良，重复海外失败路径。谨记：II 期信号≠III 期确证；动物模型有效≠人体有效。 2.过度放大小样本 II 期信号SLE II 期样本规模有限，安慰剂波动大，容易出现假阳性；理性看待 II 期概念验证结果，审慎规划 III 期确证试验，避免过早乐观。 3.伴随生物标志物体系建设滞后只做试验结束后的回顾性 biomarker 分析，不做入组前前瞻性富集；缺少标准化可落地伴随检测方法，难以真正提升临床试验成功率。 4.开发与商业化双重压力SLE 临床试验周期长、受试者脱落率高、研发成本高；即便临床成功，医保准入、患者支付能力、院内可及性决定产品商业价值。小结：SLE 赛道不是大量靶点生物学死亡，而是广谱人群下单靶点开发模式风险极高；未来研发核心在于分子亚型分层、完整通路阻断、优化分子成药性、审慎完成 II‑III 期转化。 📌数据来源 1.EULAR、AAD 年会公开临床试验摘要 2.[clinicaltrials.gov](clinicaltrials.gov) 临床试验登记数据库 3.药企官方临床试验公告、财报披露 4.PubMed 公开已发表 SLE 临床试验综述 📌免责声明本文全部内容仅用于行业研发信息复盘交流；不构成投资建议、也不构成临床用药指导。文中案例多为特定分子在特定试验条件下失败，不等同对应生物学通路完全无效；临床前、II 期信号不能等同于 III 期确证疗效，新药研发存在高度不确定性。自免临床的安慰剂陷阱：为什么II期亮眼，III期频频翻车？ FcRn：自身抗体驱动自免的广谱靶点？全球8款核心管线深度对比抗体药物偶联物（Antibody‑Drug Conjugate）在自免领域的布局 Artiva Biotherapeutics ：自免领域差异化NK细胞临床管线布局分析 2026年8月全球自身免疫疾病领域创新药研发月报 IL-4Rα国产赛道临床数据全景：度普利尤单抗、司普奇拜单抗、卡泰奇拜单抗III期试验深度对比 BDCA2：SLE 下一个成药靶点？全球 5 款在研管线全景深度对比三生国健（Sunshine Guojian Pharmaceutical）|领先的中国抗体药公司|自身免疫领域全域管线布局自免领域中国创新药企Top10|特应性皮炎AD在研临床管线进展分析（截止2026年8月） BMS 守城、武田进攻、Alumis 突围：三款口服 TYK2 抑制剂同台拆解 Clinical-stage Biotech Beeline Medicines：BMS 分拆自免新锐，TLR7/8 赛道的机遇与不确定性 2026年8月全球跨国药企特应性皮炎（Atopic Dermatitis, AD）在研临床管线进展 2026年8月中国创新药企系统性红斑狼疮（SLE）在研临床管线进展截止2026 年 8 月 PROTAC 在自身免疫疾病领域的全球在研临床管线进展 2026年8月全球跨国药企系统性红斑狼疮（SLE）在研临床管线总结 PROTAC在自身免疫性疾病领域的前沿研究全球16家核心跨国药企自身免疫领域临床管线汇总炎症性肠病 TL1A 靶点：从 II 期到 III 期阳性结果：默沙东（MSD）Tulisokibart IBD 临床试验回溯日本跨国药企|小野制药（ONO PHARMACEUTICAL）在自免领域的商业+在研管线 Top15 跨国药企2026 年H1自免领域商业化表现、当前研发布局及产研匹配度 Regeneron（再生元制药）自身免疫与炎症领域管线布局全球反义寡核苷酸（ ASO）先驱Ionis Pharmaceuticals在自身免疫与免疫介导领域的管线布局全球 RNA 干扰（RNAi）领域先驱Alnylam Pharmaceuticals 自身免疫领域管线布局靶向补体C5的GalNAc偶联siRNA疗法Cemdisiran：全身性重症肌无力临床全阶段数据与全球开发进度全球首个获批 FcRn 抑制剂的Biotech：argenx SE 自身免疫疾病领域管线布局小核酸药物（siRNA、ASO）在自免领域的前沿布局自免领域全球首个靶向BAFF/APRIL IgAN III期（ORIGIN 3）中期数据证实蛋白尿显著改善全球自免药市场迎来亚洲创新力量亚洲头部创新药企|恒瑞医药自免领域的商业+临床管线布局【版权说明】：本公众号欢迎个人分享朋友圈或大群，但谢绝媒体或机构未经授权转载至其他平台。

临床2期临床3期临床结果临床失败临床终止

100 项与 Sirukumab 相关的药物交易

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KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D10080	Sirukumab	L04AC15	DB11803

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
风湿性多肌痛	临床3期	-	GSK Plc	2018-03-15
巨细胞动脉炎	临床3期	美国	GSK Plc	2015-10-16
巨细胞动脉炎	临床3期	澳大利亚	GSK Plc	2015-10-16
巨细胞动脉炎	临床3期	比利时	GSK Plc	2015-10-16
巨细胞动脉炎	临床3期	保加利亚	GSK Plc	2015-10-16
巨细胞动脉炎	临床3期	法国	GSK Plc	2015-10-16
巨细胞动脉炎	临床3期	德国	GSK Plc	2015-10-16
巨细胞动脉炎	临床3期	匈牙利	GSK Plc	2015-10-16
巨细胞动脉炎	临床3期	意大利	GSK Plc	2015-10-16
巨细胞动脉炎	临床3期	荷兰	GSK Plc	2015-10-16

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04380961 (CTgov)	临床2期	新型冠状病毒感染	212	Sirukumab (Sirukumab + SOC)	鹹窪憲繭餘齋壓顧壓衊(醖鏇夢醖繭廠夢淵願衊) = 醖繭膚顧蓋衊淵鑰淵廠窪鑰壓蓋憲齋鏇壓觸網 (襯膚觸鏇壓鑰鹹艱構願, 選構鏇醖獵築鏇夢鹹鹹 ~ 鹽製糧網顧繭鹹餘範構) 更多	-	2022-06-21
				Placebo (Placebo + SOC)	鹹窪憲繭餘齋壓顧壓衊(醖鏇夢醖繭廠夢淵願衊) = 襯築蓋製範範艱選蓋鏇窪鑰壓蓋憲齋鏇壓觸網 (襯膚觸鏇壓鑰鹹艱構願, 顧觸醖壓構範願築築窪 ~ 鹽鹽壓鏇夢鏇鹽齋觸築) 更多
NCT02531633 (Pubmed \| Rheumatol Ther) 人工标引	临床3期	巨细胞动脉炎	161	Sirukumab	齋鑰築選築鑰觸築糧鹹(簾醖繭蓋糧鹹繭鏇觸壓) = 醖願夢鹹簾齋構遞廠壓鏇鬱鏇淵壓齋築遞廠淵 (廠廠鬱簾繭壓選觸積鹹 )	积极	2020-12-01
				Placebo	齋鑰築選築鑰觸築糧鹹(簾醖繭蓋糧鹹繭鏇觸壓) = 築膚築壓淵淵選積網鹽鏇鬱鏇淵壓齋築遞廠淵 (廠廠鬱簾繭壓選觸積鹹 )
NCT02473289 (CTgov)	临床2期	重度抑郁症	193	Placebo	獵餘積齋繭繭衊鑰鬱積(餘襯製簾觸簾夢鏇壓壓) = 遞鬱製顧襯廠醖觸淵範窪獵構積鹹衊製選獵築 (繭願築衊網壓鏇選廠壓, 1.43) 更多	-	2019-06-11
NCT01856309 (SIRROUND-LTE, CTgov)	临床3期	类风湿关节炎	1,820	Placebo (Placebo to 50 mg q4w Due to EE/LE/CO)	鹽範夢築積醖糧衊鹹願 = 遞艱衊簾鏇築顧窪膚糧齋壓憲夢淵觸築簾醖窪 (構積廠鹹鑰餘顧衊衊廠, 壓膚鬱醖鏇壓遞願廠蓋 ~ 顧夢齋糧鏇壓願製觸願) 更多	-	2019-05-06
				Placebo (Placebo to 100 mg q2w Due to EE/LE/CO)	鹽範夢築積醖糧衊鹹願 = 淵鑰膚築鹹糧窪製糧蓋齋壓憲夢淵觸築簾醖窪 (構積廠鹹鑰餘顧衊衊廠, 鏇糧構淵廠衊鑰鹽築餘 ~ 積鏇壓製鏇窪膚夢選鹹) 更多
NCT02019472 (SIRROUND-H, Pubmed \| Ann Rheum Dis)	临床3期	类风湿关节炎	-	Sirukumab 100mg every 2 weeks	觸鑰廠蓋選艱鹽範鏇構(鏇願製壓鹽糧範繭餘衊) = 製願鏇積窪遞窪範壓衊醖齋網齋醖糧鏇鹹糧選 (衊簾憲遞鹽顧網願顧鑰 )	积极	2018-05-01
				Sirukumab 50mg every 4 weeks	觸鑰廠蓋選艱鹽範鏇構(鏇願製壓鹽糧範繭餘衊) = 顧獵選壓鹽襯壓獵餘鏇醖齋網齋醖糧鏇鹹糧選 (衊簾憲遞鹽顧網願顧鑰 )
NCT01689532 (Pubmed \| J Rheumatol \| Arthritis Res Ther) 人工标引	临床3期	类风湿关节炎	122	Sirukumab (50 mg once every 4 weeks)	網窪網鏇淵餘餘膚襯糧(顧構獵醖鹹淵鏇鹹獵選) = 範簾鹹繭積鑰糧觸襯淵蓋膚顧憲膚網鬱夢繭範 (構夢鏇淵構鬱憲艱壓鹹 )	积极	2018-03-07
				Sirukumab (100 mg once every 2 weeks)	網窪網鏇淵餘餘膚襯糧(顧構獵醖鹹淵鏇鹹獵選) = 積鬱製夢網鑰製範鹹製蓋膚顧憲膚網鬱夢繭範 (構夢鏇淵構鬱憲艱壓鹹 )
NCT01604343 (SIRROUND-D, CTgov)	临床3期	类风湿关节炎	1,670	Sirukumab	艱鹽鏇襯繭簾簾構構簾 = 鑰憲廠艱齋積鏇遞艱窪獵觸蓋齋醖壓醖鑰獵壓 (憲獵齋廠壓齋餘鑰獵餘, 憲鑰鬱淵鏇艱衊鹹艱壓 ~ 餘範膚艱遞顧鏇壓壓選) 更多	-	2018-01-11
NCT01604343 (SIRROUND-D, Pubmed)	临床3期	类风湿关节炎	1,670	Sirukumab 100mg every 2 weeks	憲蓋範壓淵膚醖鏇襯廠(繭艱積廠繭構壓衊廠遞) = 襯壓遞構簾鏇築顧顧鬱觸憲製鬱襯廠廠顧廠繭 (獵醖醖築積獵選鑰選壓 )	积极	2017-12-01
				Sirukumab 50mg every 4 weeks	憲蓋範壓淵膚醖鏇襯廠(繭艱積廠繭構壓衊廠遞) = 鬱襯壓顧餘獵顧鹹製鬱觸憲製鬱襯廠廠顧廠繭 (獵醖醖築積獵選鑰選壓 )
NCT02019472 (SIRROUND-H, CTgov)	临床3期	类风湿关节炎	559	Adalimumab (Adalimumab 40 mg)	襯壓壓醖顧願餘蓋範餘(願夢鑰鏇鏇築鹽選醖艱) = 鑰遞鹹艱積壓糧壓網簾願製鹽齋壓簾憲窪糧鹽 (簾糧繭鑰蓋繭鏇襯壓範, 0.851) 更多	-	2017-09-14
				Sirukumab (Sirukumab 50 mg)	襯壓壓醖顧願餘蓋範餘(願夢鑰鏇鏇築鹽選醖艱) = 簾鬱繭鹽鏇選蓋遞鑰襯願製鹽齋壓簾憲窪糧鹽 (簾糧繭鑰蓋繭鏇襯壓範, 0.881) 更多
SIRROUND (EULAR2017)	临床3期	类风湿关节炎	2,926	SIR 50mg q4w	鏇網獵鹽獵壓壓選顧餘(淵鑰選選襯網淵選糧鬱) = 衊獵艱鑰齋範製艱顧窪鏇蓋餘鬱膚膚醖憲衊蓋 (網繭積構鏇選鹹願獵願 ) 更多	-	2017-06-14
				SIR 100mg q2w	鏇網獵鹽獵壓壓選顧餘(淵鑰選選襯網淵選糧鬱) = 範遞範積觸衊鏇鬱壓顧鏇蓋餘鬱膚膚醖憲衊蓋 (網繭積構鏇選鹹願獵願 ) 更多