Canagliflozin

2024年第一季度，根据国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）公示，共34个创新药首次提交上市申请（NDA/BLA），其中涵盖化学药物17种，抗体药物5种，疫苗2种，多肽药物1种，生长激素类生物制品2种，中成药7种。这些潜力药物有望于未来一段时间在国内获批并影响整个市场格局。       一、化学药物1、TheracosBio：贝格列净片作用机制：SGLT2抑制剂适应症：II型糖尿病贝格列净（bexagliflozin）是一种钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂，于2022年12月首次获批用于治疗猫糖尿病，于2023年1月获FDA批准用于人2型糖尿病患者的血糖控制。公司评估了bexagliflozin作为单一疗法与二甲双胍联合，以及与格列美脲和西格列汀相比，作为二甲双胍附加疗法的疗效和安全性。结果表明，与安慰剂相比，bexagliflozin治疗可显着降低血红蛋白A1c。观察到bexagliflozin的疗效不劣于格列美脲（滴定至最大剂量6mg）和西格列汀每天一次100mg。报告的最常见不良反应是女性生殖器真菌感染、尿路感染和排尿增加。2、和黄医药：醋酸索乐匹尼布片作用机制：Syk抑制剂适应症：原发免疫性血小板减少症索乐匹尼布是一种开发用于治疗血液恶性肿瘤和自身免疫性疾病的新型、高选择性的口服脾酪氨酸激酶（Syk）抑制剂，每日一次口服用药。Syk作为B细胞受体和Fc受体信号传导通路中的一个关键蛋白，是多种亚型的B细胞淋巴瘤及自身免疫疾病的成熟治疗靶点。ESLIM-01是一项索乐匹尼布在中国开展的随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，共纳入188名既往接受过至少一种治疗的慢性成人原发免疫性血小板减少症患者。2023年8月，和黄医药宣布该研究成功达到了其主要终点，即与接受安慰剂治疗的患者相比，接受索乐匹尼布治疗的患者的持续应答率取得了具有临床意义和统计学意义的显著改善，包括总体应答率和安全性在内的所有次要终点。3、卫材：多替诺雷片作用机制：URAT1选择性抑制剂适应症：高尿酸血症和痛风多替诺雷（Dotinurad）是一款促尿酸排泄药，通过选择性抑制与肾脏中尿酸重吸收有关的尿酸盐转运蛋白（URAT1），抑制尿酸重吸收并降低血尿酸水平；作为一种URAT1选择性抑制剂，多替诺雷有效抑制肾近端小管URAT1而不影响尿酸排泄因子ABCG2和OAT1/3的功能，相比非选择性URAT1抑制剂降血尿酸的效率更高。此前，该药物已经于2020年在日本上市，用于治疗高尿酸血症和痛风。本次NDA根据在中国开展了一项旨在评估多替诺雷和非布司他治疗痛风疗效的3期临床研究该研究纳入451例痛风患者，随机分为多替诺雷 4mg组和非布司他 40mg组，主要研究终点是治疗24周血尿酸水平≤ 6.0 mg/dL的患者百分比。此前，在日本开展的一项3期临床研究结果显示，多替诺雷 4mg治疗伴或不伴痛风的高尿酸血症患者，58周血尿酸水平≤6mg的患者比例为100%，长期使用对肾功能无明显影响，对肝功能无临床相关影响。4、科笛生物：非那雄胺喷雾剂作用机制：SRD5A2抑制剂适应症：雄激素性脱发非那雄胺喷雾剂（CU-40102）是特异性Ⅱ型5α-还原酶竞争抑制剂，通过抑制头皮中睾酮转化为双氢睾酮，可治疗男性患者的雄激素性脱发；它是全球首个亦是唯一一个获批用于雄激素性脱发治疗的外用非那雄胺产品，也是中国首个申报上市的外用非那雄胺产品。与口服非那雄胺不同，CU-40102的外用制剂便于患者将药物直接精确地涂抹在头皮表面，在用药部位保持高浓度，减少药物的全身暴露，从而可减少口服药常会引起的副作用。该药物在中国注册性临床试验是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的试验，评估了该产品对中国成年男性雄激素性脱发患者的疗效及安全性。该临床试验共入组270名中国成年男性雄激素性脱发受试者。受试者在24周的持续治疗期内每天在头皮局部外用给药一次。该临床试验结果显示，在疗效方面，受试者在治疗24周后，CU-40102组受试者的顶部秃发目标区域内的总毛发计数及终毛计数改善均显著优于安慰剂组，差异具有统计学意义（P<0.05），达到主要终点指标和主要的次要终点指标，且疗效从第12周起开始展现。此外，基于研究者评估的顶部毛发评分的有效率，24周治疗后CU-40102组显著优于安慰剂组，且差异具有统计学意义。在安全性方面，CU-40102受试者对给药部位局部耐受性良好，与安慰剂组不良事件的总体发生率相似，没有发生严重不良事件(TESAE)，及没有导致死亡的不良事件(TEAE)。5、强生：甲磺酸兰泽替尼片作用机制：EGFR T790M抑制剂适应症：非小细胞肺癌兰泽替尼（lazertinib）是第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TK），该药物最早由Yuhan（柳韩洋行）研发，韩国之外的权益已转让给美国强生旗下的杨森制药。Lazertinib在具有激活EGFR突变、T790M突变和中枢神经系统（CNS）疾病的非小细胞肺癌患者中具有强活性。2021年1月18日，韩国食品药品管理局（MFDS）批准Lazertinib用于既往接受过EGFR-TKI治疗的EGFR T790M突变阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗。在一项全球性双盲试验，随机分配有EGFR-TKI一线治疗资格的初治、EGFR突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成年患者接受拉泽替尼（n=196）或吉非替尼（n=197）治疗。主要终点是研究者根据RECIST 1.1标准评估的无进展生存期（PFS）。次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、反应持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）和安全性。数据截至2022年7月29日，拉泽替尼治疗组 VS 吉非替尼治疗组的中位无进展生存期（PFS）为20.6个月 VS 9.7个月（HR为0.45；95%，置信区间：0.34-0.58；P< .001）。总体客观缓解率（ORR）为76.0% VS 76.1%。其中，大部分是部分缓解（PR），分别有2例和1例患者经历了完全缓解（CR）；此外，拉泽替尼治疗组 VS 吉非替尼治疗组的中位反应持续时间（DOR）为19.4个月 VS 8.3个月；疾病控制率（DCR）均为93.9%。在数据截止时，总生存期（OS）数据尚不成熟；然而，估计18个月的OS率为80.3% VS 72.4%，24个月的OS率为66.4% VS 58.4%。该试验的安全性数据显示，在拉泽替尼治疗组中，见的任何级别治疗相关不良反应包括：感觉异常（39%）、皮疹（36%）、瘙痒（27%）、甲沟炎（18%）和皮肤干燥（15%）；在吉非替尼治疗组中，常见的任何级别治疗相关不良反应包括：腹泻（39%）、皮疹（37%）、丙氨酸转氨酶升高（30%）和天冬氨酸转氨酶升高（26%）。6、东阳光：焦谷氨酸荣格列净胶囊作用机制：SGLT2抑制剂适应症：II型糖尿病荣格列净是一种SGLT2 抑制剂，用于 2 型糖尿病的治疗，其可通过减少肾脏葡萄糖重吸收、降低肾糖阈，从而增加尿糖排泄，降低血糖。目前国内已上市的SGLT2抑制剂包括恩格列净片、达格列净片、卡格列净片、艾托格列净片、脯氨酸恒格列净片等。针对糖尿病领域，东阳光药已有4款小分子创新药处于获批临床及以上阶段，包括焦谷氨酸荣格列净胶囊、HEC88473注射液、HEC73077片、HEC192334片。7、卫材：莱博雷生片作用机制：食欲素受体拮抗剂适应症：失眠莱博雷生（lemborexant，商品名：DAYVIGO）是一款双重食欲素受体拮抗剂，通过竞争性结合两种食欲素受体亚型（OX1R和OX2R），抑制食欲素神经传递，调节睡眠-觉醒节律。目前，莱博雷生已在已在日本、美国和中国香港等地获批。该药物的获批是基于两个关键3期临床研究（SUNRISE 1和SUNRISE 2）的结果。SUNRISE 1研究为期一个月，受试者为符合精神疾病诊断与统计手册-第5版（DSM-5）失眠障碍诊断标准的55岁及以上成年女性、65岁及以上成年男性。SUNRISE 2是一项为期6个月的临床研究，研究受试者为18岁及以上符合DSM-5失眠障碍诊断标准的患者。两项研究的分析均表明，莱博雷生不会导致反跳性失眠，亦没有证据显示停药后会产生戒断效应，这表明服药达一年不会产生躯体依赖。8、华东医药：瑞美吡嗪注射液作用机制：——适应症：肾脏疾病瑞美吡嗪注射液及肾小球滤过率动态监测系统（简称“动态监测系统”）最初由美国 MediBeacon开发，华东医药于 2019 年获得 MediBeacon 公司全部产品（含后续开发新产品）在中国大陆、香港、台湾、新加坡、马来西亚在内的 25 个亚洲国家或地区的独家商业化权利。MediBeacon为全球首创医疗器械产品，可通过无创监测外源性示踪剂发出的荧光随时间的变化，实现实时、动态、连续的床旁 GFR 监测，突破了现有 GFR 检测方法的时间和空间限制。瑞美吡嗪注射液作为荧光示踪剂与动态监测系统配合使用，以测量肾功能受损或正常患者的肾小球滤过率。9、征祥医药：玛赛洛沙韦片作用机制：PA核酸内切酶抑制剂适应症：单纯性流感玛赛洛沙韦（ZX-7101A）是新一代聚合酶酸性蛋白（PA）核酸内切酶抑制剂，具有广谱抗流感病毒的特性。2023年8月，征祥医药宣布已与济川药业达成独家合作协议，双方将围绕用于治疗或预防流感的玛赛洛沙韦片开展从产品研发、注册、生产、推广、到渠道管理及商业销售的全流程合作。在本次合作中，济川药业全资子公司将向征祥医药支付不超过人民币1.2亿元的推广权益对价，并拟以自有资金6000万元向征祥医药进行股权投资。本次申报上市是基于一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照2/3期无缝衔接的适应性试验，旨在评估玛赛洛沙韦对比安慰剂在成人无并发症的单纯性流感受试者中的安全性和有效性。结果显示，研究达到主要疗效终点，玛赛洛沙韦给药组“所有流感症状缓解时间” 较对照组显著缩短，具有统计学差异；流感病毒（RNA）转阴时间、流感病毒（滴度）转阴时间以及发热缓解时间等次要终点指标也较对照组有显著缩短，具有统计学差异；安全性方面，玛赛洛沙韦的安全耐受性优异，给药组不良反应发生率与对照组相当，无明显的胃肠道不良反应。10、Syneos/益普生：Odevixibat胶囊(微丸)作用机制：IBAT抑制剂适应症：肝内胆汁淤积症Odevixibat（奥维昔巴特）是一种首创、强效选择性、非系统性、回肠胆汁酸转运体（IBAT）抑制剂，是美国FDA和欧盟EMA批准的第一个用于治疗胆汁淤积症(PFIC)的药物，具有最小的全身暴露并在肠道内局部发挥作用。该药物以每日一次以胶囊形式服用，可以阻断肠胆汁酸经过肠肝循环回流入肝，从而减轻肝脏内及循环内的胆汁酸浓度；此外，该产品只在小肠局部起作用，从而减少了药物的全身暴露。PFIC是一组常染色体隐性遗传性疾病；因基因突变导致胆汁排泌障碍，发生肝内胆汁淤积，最终可发展为肝衰竭。该药物的全球3期临床研究结果显示：与安慰剂相比，odevixibat奥维昔巴特显著降低了胆汁酸（SBA，p=0.003）、显著改善了皮肤瘙痒（p=0.004），腹泻率仅为个位数。此外，来自PEDFIC-2（开放标签3期扩展研究）的长期数据显示，在治疗长达48周的患者中，血清胆汁酸（sBA）持续和持久地减少、瘙痒评估得到改善、肝脏和生长功能指标令人鼓舞，且odevixibat的耐受性良好。11、Santhera/曙方：Vamorolone口服混悬液作用机制：glucocorticoid类似物适应症：杜氏肌营养不良Vamorolone是非泼尼松龙衍生物的类固醇药物，是首个在美国和欧盟均获完全批准的DMD治疗药物，其与糖皮质激素结合的受体相同但改变了其下游活性，和传统皮质类固醇药物治疗相比不仅疗效相当而且在维持正常骨代谢、骨密度和生长方面更具有重要的临床安全性优势。在关键临床试验VISION-DMD中，与安慰剂相比，vamorolone组在治疗24周后达到主要终点：由卧位至站立所需时间（TTSTAND）与安慰剂组相比差异有统计学意义（p=0.002）。同时，vamorolone表现出良好的安全性和耐受性。与安慰剂组相比，最常见的不良事件是库欣样特征、呕吐、体重增加和激惹。不良事件一般为轻至中度。2022年1月，曙方医药获得vamorolone在大中华区（包括中国内地、香港特别行政区、澳门特别行政区和中国台湾）开发和商业化权益， 用于 DMD 及其他罕见病适应症。12、默沙东：贝组替凡片作用机制：HIF-2α抑制剂适应症：晚期肾细胞癌贝组替凡（belzutifan）是一种强效和选择性的缺氧诱导因子-2α(HIF-2α)抑制剂，HIF-2α是透明细胞肾细胞癌(ccRCC)中经常积累的转录因子，导致参与癌变的基因组成性激活。2023年12月，FDA批准belzutifan（商品名：Welireg）用于治疗程序性死亡受体1(PD1)或程序性死亡配体1 (PD-L1)抑制剂和血管内皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂(VEGF TKI)后的晚期肾细胞癌(RCC)患者。该上市获批是基于一项开放标签，随机试验LITESPARK-005试验，这些患者在接受抗PD-1/PD-L1和VEGF靶向疗法治疗后病情进展，接受贝组替凡120mg每日一次,或依维莫司10 mg每日口服一次。结构显示：在贝组替凡组中，观察到的总缓解率（ORR）为22.7%，而依维莫司组为3.5%。在18个月时，贝组替凡和依维莫司的总生存率（OS）分别为55.2% 和50.6%。接受贝组替凡治疗的患者中有3.5%出现完全缓解，而接受依维莫司治疗的患者则没有出现完全缓解。两组的中位缓解时间相似，分别为3.7个月和3.8个月，但贝组替凡的中位缓解持续时间更长，为19.5个月，而依维莫司为13.7个月。           二、抗体1、辉瑞：Elranatamab注射液作用机制：靶向BCMA/CD3双抗适应症：复发或难治性多发性骨髓瘤Elranatamab (PF-06863135)是一种靶向BCMA和CD3双特异性抗体，2023年8月获美国FDA加速批准用于RRMM。Elranatamab对BCMA和CD3的结合亲和力得到了优化，使T细胞介导的抗骨髓瘤活性更强。皮下注射的目的则是允许使用比静脉注射更高的剂量，而不会增加不良事件。此前，Elranatamab获美FDA批准是基于II期临床试验MagnetisMM-3的积极结果：（1）试验队列A（n=123）的数据显示，在接受Elranatamab作为首次BCMA靶向治疗的重度预处理的复发或难治性多发性骨髓瘤患者中产生了有临床意义的反应。（2）在既往接受过4线或更多治疗线数的患者（n=97）中，总体客观缓解率（ORR）为58%，大约82%的患者保持了至少9个月的持续缓解。（3）队列B（n=64）的数据显示，在63例接受了至少4条既往治疗方案的患者中，ORR为33%，大约84%的患者保持了至少9个月的持续缓解。根据2023 EHA公布的长期疗效数据，客观缓解率为61%，35.0%的患者达到了完全缓解（CR）或更好（≥CR），56.1%的患者达到了非常好的部分缓解（VGPR）或更好。当中位随访时间为14.7个月时，中位缓解持续时间（DOR）、总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）尚未达到。对于有反应的患者，约72%的患者在15个月时持续缓解。在安全性方面，常见的不良事件包括：感染、细胞因子释放综合征（CRS）、贫血和中性粒细胞减少。2、强生：塔奎妥单抗注射液作用机制：靶向CD3/GPRC5D双抗适应症：血液肿瘤塔奎妥单抗（Talquetamab）是一种CD3/GPRC5D双特异性T细胞结合抗体，可与T细胞表面的CD3受体和多发性骨髓瘤细胞、非恶性浆细胞和健康组织（如皮肤和舌头角质化组织中的上皮细胞）表面表达的G蛋白偶联受体C类5成员D （GPRC5D）结合；也就是说，塔奎妥单抗通过吸引T细胞来靶向表达GPRC5D的血液癌细胞。该药物根据病人的体重来给药的，这使得临床医生能够针对患者定制剂量，提高药物的有效性和安全性。2023年8月，塔奎妥单抗获FDA加速批准，用于既往接受过至少4种以上前期疗法（包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和抗CD38抗体）的复发性或难治性多发性骨髓瘤成人患者的治疗。上述获批是基于MonumenTAL-1的1/2期临床研究的积极结果，研究结果显示，接受皮下注射0.8mg/kg（每两周一次）剂量塔奎妥单抗治疗的患者客观缓解率为73.6%，58%的患者得到了非常好的部分缓解，33%的患者得到完全缓解；接受剂量0.4 mg/kg（每周一次）治疗的患者客观缓解率为73.0%，57%患者得到了非常好的部分缓解，35%的患者得到完全缓解。3、第一三共/阿斯利康：注射用德达博妥单抗作用机制：靶向TROP2 ADC适应症：乳腺癌德达博妥单抗(datopotamab deruxtecan，Dato-DXd)采用第一三共独有的DXd-ADC技术设计，抗体部分由人源化抗TROP2 IgG1单克隆抗体（与Sapporo Medical University合作开发）通过可裂解四肽连接子与多个拓扑异构酶I抑制剂有效载荷（一种依喜替康衍生物，DXd）连接组成。本次新药上市许可申请是基于关键性III期临床研究TROPION-Breast 01的数据，用于治疗既往在不可切除或转移性疾病阶段接受过系统治疗的激素体（HR）阳性、人表皮生长因子受体 2（HER2）阴性（IHC 0、IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH-）的不可切除或转移性乳腺癌成人患者。结果显示：在主要终点无进展生存期（PFS）方面，经盲态独立中心影像（BICR）评估，与研究者所选化疗(ICC)相比，德达博妥单抗用于内分泌经治的HR阳性、HER2阴性（IHC0, IHC1+或IHC2+/IHC-）转移性乳腺癌患者，可将疾病进展或死亡风险显著降低37%。在安全性方面，药物整体安全性良好，未发现新的安全性问题，德达博妥单抗组3级或以上治疗相关不良事件的发生率为21%，仅为化疗组的一半（化疗组为45%）。4、强生：古塞奇尤单抗注射液作用机制：IL-23单抗适应症：自身免疫性疾病古塞奇尤单抗是全球首个获批的白介素23（IL-23）抑制剂，可通过与IL-23的p19亚基结合，可以靶向阻断IL-23这种在自身免疫性疾病中起到关键性作用的细胞因子。古塞奇尤单抗已先后在美国和中国获批中重度斑块状银屑病成人患者，目前其也积极拓展其他适应症，在其他国家已获批多个适应症，包括掌跖脓疱病、银屑病关节炎等。本次申报的静脉注射剂是一种改良的制剂类型。5、先声药业：注射用苏维西塔单抗作用机制：VEGF单抗适应症：实体瘤苏维西塔单抗（suvemcitug，曾用名：赛伐珠单抗）是新一代重组人源化抗血管内皮生长因子（VEGF）单克隆抗体, 是先声药业与美国Apexigen公司合作开发的创新药，在分子结构设计上，苏维西塔单抗采用更高特异性和亲和力的兔抗。临床前研究数据表明，在多个肿瘤模型中，同剂量下苏维西塔单抗比贝伐珠单抗表现出更优抑瘤效果和相似毒性；而在临床试验设计中，苏维西塔单抗剂量仅为贝伐珠单抗的1/7，意味着若临床试验能够成功，苏维西塔单抗相较贝伐珠单抗可能具有疗效和成本双重优势。2024年1月，公司宣布苏维西塔单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗，用于含铂化疗方案治疗失败的复发性上皮卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌患者的Ⅲ期临床试验（SCORES研究）已达到主要研究终点。SCORES研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，结果显示：（1）研究达到基于盲态独立影像评估委员会(BIRC)依据RECIST 1.1 标准评估的PFS研究主要终点。对比安慰剂联合化疗组，苏维西塔单抗组PFS显示出具有统计学意义和临床意义的改善，且在所有亚组均显示出PFS临床获益的一致性。研究者评估的试验组PFS获益与BIRC评估获益相当；（2）关键次要终点OS的数据尚未成熟，但苏维西塔单抗组显示出获益的趋势。（3）安全性方面，药物安全性可控，未发现新的安全性信号。           三、多肽信达生物：玛仕度肽注射液作用机制：GLP-1R/GCGR双重激动剂适应症：减重、降糖玛仕度肽（IBI362）是一款胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）/胰高血糖素受体（GCGR）双重激动剂，除了GLP-1R激动剂具有的促进胰岛素分泌、降低血糖和减轻体重等作用外，还可能通过GCGR的激活具有增加能量消耗和改善肝脏脂肪代谢等效应，预计可以改善葡萄糖耐量并减重。该药物开发的6mg/9mg剂型针对不同体重人群的减重需求，具备成为BIC的国内“重磅炸弹”的潜质，在减重、代谢获益“六项全能”。作为一种胃泌酸调节素创新化合物（OXM3），玛仕度肽利用脂肪酰基侧链延长作用时间，允许每周给药一次。2023年12月，信达生物启动了针对玛仕度肽的III期临床试验，用于在经单纯饮食运动干预伴/不伴二甲双胍单药治疗血糖、体重控制不佳的中国早期2 型糖尿病合并肥胖受试者中，评估IBI362 和司美格鲁肽的疗效和安全性。目前，玛仕度肽在中国超重或肥胖（GLORY-1和GLORY-2）受试者和2型糖尿病（DREAMS-1和DREAMS-2）受试者中的四项III期注册研究正在进行中。2024年1月，公司宣布GLORY-1达成主要终点和所有关键次要终点，研究入组610例受试者，随机分配至玛仕度肽 4 mg组、玛仕度肽 6 mg组或安慰剂组，双盲治疗48周。研究结果显示，（1）玛仕度肽 4 mg和6 mg组受试者治疗32周后体重相对基线的百分比变化，以及体重相对基线下降≥5%的受试者比例均显著优于安慰剂组；第48周时，玛仕度肽组的减重疗效较32周进一步提升，两个主要研究终点均顺利达成。（2）此外，该研究所有关键次要终点均顺利达成，包括与安慰剂相比，玛仕度肽组体重相对基线下降≥10%和≥15%的受试者比例、以及腰围、收缩压、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇、总胆固醇、血尿酸和丙氨酸氨基转移酶水平相对基线的变化；玛仕度肽对以上体重和心血管代谢指标的改善均显著优于安慰剂。（3）双盲治疗期内，玛仕度肽整体安全性良好，安全性特征与玛仕度肽的既往临床研究一致，未发现新的安全性信号。      四、生长激素类1、特宝生物：怡培生长激素注射液作用机制：——适应症：儿童生长激素缺乏症1月11日，特宝生物的怡培生长激素注射液的的上市申请获CDE受理。怡培生长激素（YPEG-rhGH）采用40kD Y型分支聚乙二醇（YPEG）分子对人生长激素（rhGH）进行单分子修饰，优选高生物学活性、非N-末端位点为主的修饰组分，在保证疗效的同时，旨在降低给药剂量，获得更佳的长期药物安全性。II/III期研究显示，儿童生长激素缺乏症（GHD）患者接受12周的治疗后，使用怡培生长激素100、120、140μg/kg/周组和重组人生长激素35μg/kg/天组（对照组）的身高增长速度分别为7.07、10.39、12.27厘米/年和11.58厘米/年。2、维昇/ Ascendis：注射用隆培促生长素作用机制：长效生长激素类似物适应症：儿童生长激素缺乏症3月8日，维昇/ Ascendis的注射用隆培促生长素的上市许可申请（BLA）获CDE受理。隆培促生长素是首个在美国及欧洲获批上市的长效生长激素，用于治疗儿童生长激素缺乏症，在大中华区以外的全球临床开发由Ascendis Pharma负责。该药物的作用机制有别于其它技术的长效生长激素类似物，每周一次给药后，隆培促生长素可以实现在体内以可控的方式缓慢释放未经修饰的人生长激素，其释放出的生长激素与人体分泌的内源性生长激素结构一致，且生物活性、作用机制和生理分布均与目前广泛使用的生长激素日制剂相同，确保了隆培促生长素的安全性及有效性。2022年11月，维昇药业首次对外公布了隆培促生长素针对中国生长激素缺乏症（GHD）儿童患者开展的3期关键临床试验的主要研究数据。研究结果表明，隆培促生长素或生长激素日制剂治疗52周后，年化生长速率（AHV）分别为10.66厘米/年和9.75厘米/年（组间差异0.91，95%置信区间：0.37~1.45，p=0.0010)，达成研究主要终点，即隆培促生长素非劣于生长激素日制剂。此外，根据预设的统计检验，主要终点的分析结果也证实隆培促生长素优于生长激素日制剂。多个预设的敏感性分析证实了结果的稳健性。安全性结果显示隆培促生长素耐受性良好，安全性特征与生长激素日制剂相当。声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号   粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

深度聚焦多肽、多肽偶联药物研发、质控、工艺开发，7月相约苏州，联系电话18116036798报告作者分析师：余汝意资格编号：S0790121070029邮箱：yuruyi@kysec.cn联系人：汪晋资格编号：S0790123050021邮箱：wangjin3@kysec.cn— 投资要点 —GLP-1药物重磅单品频出，多肽产业链进入快速发展期。近年来GLP-1药物发展方兴未艾，以司美格鲁肽、替尔泊肽为代表的重磅单品频出，重点布局2型糖尿病、肥胖等患者基数较大的慢性病领域，全球年销售额快速攀升，也吸引更多企业布局GLP-1药物管线。目前已上市的GLP-1产品均为多肽类药物，随着下游市场的快速放量，药企对多肽产能以及上游原材料的需求大幅提升，国内多肽产业链相关的头部企业有望凭借自身较强的开发能力以及高性能产品获得更多订单，将进入快速发展期。GLP-1大单品快速迭代，推动下游多肽药物市场规模持续扩增。GLP-1受体广泛分布于全身多个器官或组织；除了糖尿病、肥胖等代谢疾病外，GLP-1药物也覆盖心血管、NASH等多个疾病领域，发展潜力较大。GLP-1药物快速迭代，以利拉鲁肽、司美格鲁肽、替尔泊肽等为代表的重磅单品陆续上市，用药频率逐渐从日制剂向周制剂发展，临床疗效也不断实现超越，全球年销售额快速攀升。目前已上市的GLP-1产品均为多肽类药物，GLP-1药物的快速发展催化了多肽药物行业的研发热情，推动下游多肽药物市场快速扩容。特殊结构改造催生长效多肽药物，化学合成法优势凸显。为了延长内源性GLP-1的半衰期，已上市的长效GLP-1产品（包括司美格鲁肽、利拉鲁肽、替尔泊肽等）通过引入脂肪酸侧链、非天然氨基酸等方式对肽链主体进行修饰改造，以增强自身的稳定性。相较于生物合成法，化学合成法适用于中短肽的合成，具有可修饰性强、灵活度高等优势，更适合于天然肽类似物的结构改造与修饰，逐渐成为多肽合成的主流方法。固相合成是化学合成法中最常用的方式，合成过程涉及到的主要原材料包括树脂、保护氨基酸、多肽合成试剂、色谱填料等，随着行业下游的快速放量，对高品质原材料的需求预计将大幅提升。推荐及受益标的：推荐标的：药明康德（行稳致远的CRDMO龙头，新分子种类业务快速发展）；九洲药业（CDMO业务快速发展，前瞻性布局多肽产能）、昊帆生物（多肽合成试剂行业龙头，自有产能落地赋能长期发展）。受益标的：凯莱英（国内CDMO业务领军企业，多肽产能建设持续推进）；蓝晓科技（全球多肽合成固相载体主要供应商，产品品系丰富）；纳微科技（国产高性能色谱填料领军企业，多肽后期项目快速增加）；诺泰生物（多肽业务持续发展，CDMO大订单保障未来业绩高增长）；圣诺生物（深耕多肽药物研发生产，多肽CDMO业务快速成长）；昂博制药（全球领先的CDMO企业，中美双地布局多肽产能）。风险提示：多肽药物研发热度下滑、销售额不及预期、研发失败风险、GLP-1药物潜在安全性风险等。— 目录 —— 报告正文 —1. GLP-1重磅单品频出，催化多肽药物市场关注度持续提升多肽药物历史发展悠久，近年来重磅单品频出。多肽是由多个氨基酸通过肽键连接而形成的一类化合物，分子量介于小分子与蛋白药物之间，具有稳定性好、特异性强、免疫原性低、安全性高等诸多优势。自1922年第一款多肽药物胰岛素问世以来，全球已有近百余种多肽药物获批上市，覆盖糖尿病、癌症、骨质疏松症、罕见病等各个疾病领域。随着新制备技术的不断发展，近年来有多款多肽药物获批上市，其中也不乏类似利拉鲁肽、司美格鲁肽等重磅品种，多肽药物领域的市场关注度正持续提升。1.1 多肽药物市占率整体较低，非胰岛素肽类药物市场预计快速扩容多肽药物兼具小分子与蛋白药物的优势，发展潜力较大。与抗体药物相比，多肽不仅具备抗体药物特异性强、疗效好等优点，而且空间结构更简单、稳定性更高、免疫原性更低；与小分子化药相比，多肽药物不仅具备小分子药物质量可控、结构易确证等优点，而且在生物活性、特异性以及解决复杂疾病方面更优。然而，多肽容易受到体内蛋白水解酶的降解，造成口服吸收差、代谢快、半衰期短等问题。目前，多个企业通过结构优化、pH调节、肠溶技术、SNEDDS技术及促吸收剂等方法对多肽药物进行改造，增加其稳定性并提高生物利用度。根据《Perspective》数据显示，2019年在1.2万亿美元的全球药物市场中，小分子药物及大分子蛋白药物占主流，多肽药物市占率约5%，有较大的提升空间；另一方面，多肽药物可以用于治疗多种疾病，包括糖尿病、癌症、骨质疏松症、多发性硬化症、HIV感染和慢性疼痛等，其中肿瘤、内分泌疾病、代谢类疾病占比较高，分别占比约17%。全球多肽药物市场稳健扩容，非胰岛素多肽药物发展潜力更大。根据Frost & Sullivan的数据显示，全球多肽药物市场稳健扩容，预计从2020年的629亿美元提升至2026年的1049亿美元，2020-2026 CAGR达8.90%；其中，非胰岛素肽类药物市场规模快速增加，预计从2020年的357亿美元（占比57.65%）提升至2026年的697亿美元（占比66.44%），2020-2026 CAGR达11.80%，非胰岛素多肽药物市场拥有更大的发展潜力。1.2 GLP-1靶点催化多肽药物研发热情，慢性病领域成为布局重点多肽药物覆盖的靶点与适应症领域较广泛，不同靶点适应症布局差异较大。INSR、GLP-1R、GCGR、GIPR、AMYR等靶点主要与糖和脂肪的代谢相关，针对这些靶点的药物主要用于治疗糖尿病、减肥、心血管疾病等慢性疾病，目前已上市药物较多，在研产品临床进度较快。FSHR、GNRHR、SSTR等靶点主要与不孕症、肿瘤、骨质疏松等适应症相关，已有部分多肽药物获批上市；针对阿尔茨海默症、帕金森等神经退行性疾病的在研多肽药物整体还偏早期。多肽上市新药布局的热门靶点有INSR、GLP-1R等，获批适应症主要是II型与I型糖尿病。截至2023年8月，全球共有82个多肽新药获批上市；其中胰岛素共有9个，其余布局较多的靶点分别有GLP-1R（7个）、FSHR（6个）、GNRHR（5个）等。从适应症领域看，2型糖尿病是布局最多的适应症领域（13个），其余热门适应症包括I型糖尿病（7个）、促排卵（7个）、肥胖（4个）、骨质疏松（4个）等。在这些靶点与适应症领域，多肽药物已拥有多款产品上市，技术相对更加成熟，疗效与安全性也已得到了市场的验证。多肽在研新药管线中，GLP-1R为目前最热门靶点，慢性病领域已成为重点发力方向。截至2023年8月，在研阶段的多肽新药项目共1324个。从靶点布局看，GLP-1R为目前最热门的靶点，共有111款多肽药物处于不同的研发阶段，其中I期及临床前项目占比达72.07%，体现行业对GLP-1R较高的研发热情；其余布局较多的靶点分别有INSR（37个）、GCGR（33个）、GIPR（32个）。从适应症领域看，现阶段在研多肽药物布局较多的适应症领域包括2型糖尿病（76个）、肥胖（47个）、实体瘤（36个）、1型糖尿病（26个）与非酒精性脂肪肝（12个），慢性病领域已成为目前在研多肽药物重点发力方向。近5年来多肽药物每年获批上市数量整体增长稳健，绝大多数管线仍处于早期临床及临床前研发阶段。根据Insight数据库统计，全球及中国每年获批上市的多肽药物（包括新药、改良新药与类似药）数量分别从2018年的3/2个增加至2022年的10/7个，获批数量增长稳健。截至2023年8月，全球/中国共有168/80款多肽药物获批上市，615/164款处于临床研发阶段，绝大多数管线仍处于临床I期及临床前阶段（全球、中国分别占比约81.6%/62.7%），多肽药物领域仍有较大的发展空间。GLP-1药物年销售额遥遥领先，催化整个多肽药物行业快速发展。为了解释近年来多肽药物关注度持续提升的原因，我们梳理了2022年全球年销售额位居前列的多肽新药的基本信息，并按靶点类型、年销售额、最早上市时间进行归类。数据显示，相较于胰岛素以及其它靶点的多肽药物，以司美格鲁肽、度拉糖肽为代表的GLP-1多肽药物年销售额遥遥领先，且集中在2010年之后获批，每隔3-5年就有1-2个爆款诞生，是推动多肽药物市场扩容以及催化市场关注度不断提升的主要原因。2.GLP-1大单品陆续上市，推动下游多肽药物市场快速扩容GLP-12.1 药物研发方兴未艾，已上市产品均为多肽类药物GLP-1受体广泛分布于全身多个器官或组织，其激动剂可促进胰岛素分泌及延缓胃内容物排空。GLP-1是肠道内 L细胞分泌的一种多肽类激素，其受体广泛分布于全身多个器官或组织，除胰腺外还包括中枢神经系统、胃肠道、心血管系统、肝脏、脂肪组织、肌肉等。GLP-1受体激动剂是治疗糖尿病与肥胖症的重要药物，可通过刺激胰腺β细胞的增殖和分化，抑制β细胞凋亡，增加胰岛β细胞数量；同时，它也能够抑制胰高血糖素的分泌，延缓胃内容物排空，抑制食欲，实现减重的效果。GLP-1药物聚焦代谢领域，同时也覆盖心血管、NASH等多种疾病。目前GLP-1药物已经被广泛用于治疗2型糖尿病和肥胖适应症，同时，在阿尔兹海默症、心血管疾病以及NASH等多种疾病领域也均有布局。其中，2型糖尿病、肥胖与心血管疾病已有适应症获批上市，其他适应症还处于临床研究阶段。海内外GLP-1药物市场快速扩容，长效GLP-1增速更快。在司美格鲁肽、替尔泊肽等大单品的催化下，全球GLP-1药物市场快速扩容。根据Frost & Sullivan数据统计，全球/中国GLP-1药物市场规模预计于2026年达到319亿美元/218亿元，2020-2026 CAGR达15.8%/54.5%，国内增速快于全球；其中，长效GLP-1多肽的市场规模预计于2026年达到289亿美元/159亿元，2020-2026 CAGR达21.9%/93.8%，长效GLP-1发展潜力更大。GLP-1多肽药物赛道火热，现阶段主要聚焦2型糖尿病。目前全球已上市的GLP-1产品均为多肽类药物，包括日注射制剂（艾塞那肽、利拉鲁肽、利司那肽和贝那鲁肽等）与周注射制剂（艾塞那肽微球、阿必鲁肽、度拉糖肽、司美格鲁肽、替尔泊肽和聚乙二醇洛塞那肽等）。目前上述药物均已获批用于2型糖尿病的治疗，其中利拉鲁肽、司美格鲁肽已获批肥胖和降低心血管风险的适应症，进一步扩大覆盖的疾病范围。在研药物中，赛诺菲、诺和诺德、礼来以及国内的信达生物、常山生化、派格生物等布局的多款GLP-1多肽药物已进入III期临床，主要聚焦2型糖尿病的治疗。GLP-1R靶点药物发展方兴未艾，也推动了整个多肽药物市场的扩容。2.2 GLP-1药物快速迭代，重磅单品陆续上市争夺“药王”宝座2.2.1 利拉鲁肽：全球首个长效GLP-1受体激动剂，国内多款生物类似物申报NDA利拉鲁肽于2009年在欧盟上市，是全球第一款长效GLP-1受体激动剂。利拉鲁肽作为诺和诺德生产的第一代GLP-1药物，其氨基酸序列与内源性人GLP-1的同源性高达97%，半衰期为11-15h，是全球第一款长效GLP-1受体激动剂。利拉鲁肽于2009年获欧盟批准上市，于2011年获NMPA批准上市，均用于治疗2型糖尿病；同时，利拉鲁肽目前有多个适应症处于后期临床阶段。随着多款GLP-1周制剂获批上市，近年来利拉鲁肽年销售额略有下滑趋势。自2009年获批上市后，利拉鲁肽的全球销售额一路攀升，销售额峰值于2018年达44.59亿美元。随着多款疗效更好的GLP-1周制剂获批上市，近年来GLP-1赛道竞争日益激烈，作为首个上市的GLP-1受体激动剂，利拉鲁肽的市场霸主地位受到较大挑战，年销售额略有下滑趋势。关键性III期临床研究LIRA-PRIME研究揭示了利拉鲁肽长期控糖疗效。2020 ADA年会上公布的LIRA-PRIME研究观察了利拉鲁肽与其他口服降糖药的疗效和安全性。研究从9个国家随机纳入1991例成人2型糖尿病患者，接受利拉鲁肽或其他任意一种口服降糖药（包括α-糖苷酶抑制剂、DPP-4i、格列奈类、SGLT2i、磺脲类、噻唑烷二酮类药物）。相比口服降糖药组，利拉鲁肽能够有效延长血糖的控制时间，以及推迟治疗中止时间。疗效方面，与口服降糖药组相比，利拉鲁肽治疗显著推迟了血糖控制不佳的中位时间（109周vs 65周）和提前中断治疗时间（80周vs 52周）；安全性方面，两组别严重不良反应与低血糖的发生率相似，利拉鲁肽没有产生新的安全性问题。整体来看，相较于口服降糖药，利拉鲁肽疗效好且安全性佳。国内已有多个利拉鲁肽生物类似药处于申报上市阶段。截至2023年8月，除了诺和诺德的利拉鲁肽原研药在中国获批上市外，华东医药的利拉鲁肽生物类似药也已获批上市，用于治疗2型糖尿病和肥胖，成为国内首个获批上市的利拉鲁肽生物类似药；此外，通化东宝、正大天晴以及联邦制药等多家企业均有利拉鲁肽生物类似药处于NDA阶段，陆续上市后会加剧国内的竞争态势。2.2.2 司美格鲁肽：新一代长效GLP-1周制剂药物，全球销售额快速增长司美格鲁肽已获批用于治疗糖尿病、肥胖以及降低心血管风险，多个管线已处于III期临床阶段。诺和诺德的司美格鲁肽是继利拉鲁肽后的下一代长效GLP-1受体激动剂，半衰期显著延长至165h，于2017年首次获FDA批准用于治疗2型糖尿病。截至2023年8月，司美格鲁肽已有3个适应症在全球范围内获批上市，分别为2型糖尿病、肥胖以及降低心血管风险，其中2型糖尿病以及降低心血管风险也于2021年获NMPA批准上市；同时，膝骨关节炎、NASH等多个适应症已进入III期临床阶段。随着管线的快速推进，新适应症预期陆续上市，司美格鲁肽的市场规模有望进一步扩大。司美格鲁肽目前共拥有Ozempic、Wegovy、Rybelus三个品牌，分别对应2型糖尿病注射剂、肥胖治疗注射剂以及口服片剂。司美格鲁肽自2017年上市起快速放量，2022年3个品牌分别实现营收84.55/8.76/15.99亿美元，合计109.3亿美元，同比增长73.24%；2023H1延续高增长态势，合计实现营收91.88亿美元，同比增长约87.22%。现阶段司美格鲁肽的销售额主要由北美市场贡献；自2021年在中国获批后，国内销售额快速增长，2022年同比增速超500%。降糖领域，“头对头”临床试验中司美格鲁肽优势明显。诺和诺德开展了一系列名称为“SUSTAIN”的针对司美格鲁肽的III期临床试验，研究结果表明无论是与度拉糖肽、利拉鲁肽等同靶点药物，还是与卡格列净、西格列汀、甘精胰岛素等传统药品相比，司美格鲁肽都显示出更优异的临床疗效。其中SUSTAIN 10是司美格鲁肽与利拉鲁肽的“头对头”临床试验，结果显示用药30周后，司美格鲁肽组与利拉鲁肽组的糖化血红蛋白（HbA1c）下降幅度分别为-1.70%vs-1.00%，体重变化分别为-5.8 kg vs-1.9kg，司美格鲁肽的临床疗效显著优于利拉鲁肽。肥胖领域，口服50mg司美格鲁肽组患者在68周的治疗后体重显著下降15.1%。2023年5月，诺和诺德公司公布了关于每日口服司美格鲁肽50mg片剂减重效果的研究数据（OASIS 1试验）。结果表明，口服司美格鲁肽组患者的体重减轻幅度为15.1%（vs 2.4%），此外，口服司美格鲁肽组中有85%的患者的体重减轻幅度≥5%，而安慰剂组该比例仅为26%。安全性方面，口服司美格鲁肽安全且耐受性良好，最常见的不良事件为胃肠道反应，绝大多数为轻至中度，并随着时间推移而减少。国内已有多个司美格鲁肽生物类似药及改良型新药处于后期临床阶段，适应症聚焦于2型糖尿病。截至2023年8月，除了诺和诺德的司美格鲁肽注射剂原研药已在中国获批上市外，口服司美格鲁肽已处于NDA阶段；此外，丽珠集团、联邦制药等多家企业均有司美格鲁肽生物类似药处于III期临床阶段，在国内司美格鲁肽专利到期后将陆续上市。2.2.3、 替尔泊肽：全球首个GIP/GLP-1双靶点激动剂，降糖疗效优于司美格鲁肽替尔泊肽是礼来开发用于治疗成人2型糖尿病的首个GIP/ GLP-1双靶点激动剂，于2022年5月获FDA批准上市。2022年9月，替尔泊肽在中国递交2型糖尿病的上市申请，目前仍处于审核中。同时，替尔泊肽针对肥胖、心力衰竭以及心血管疾病等适应症的研究均处于III期临床，有望在未来陆续上市，进一步打开市场空间。自2022年5月上市起，替尔泊肽的销售额快速攀升，2022全年达4.83亿美元。2023H1持续高增长态势，实现销售额15.5亿美元，已位列礼来2023H1全球药品销售额TOP3；其中，2023Q2销售额达9.8亿美元，环比增长约72.48%。我们预计，随着替尔泊肽针对减肥及其它代谢疾病领域的适应症陆续获批，市场空间将进一步打开。替尔泊肽与司美格鲁肽头对头III期试验展现出优良疗效。在SURPASS-2的III期临床试验中，研究人员分析了1879例使用1500 mg二甲双胍治疗血糖控制不佳的成人T2DM患者数据。研究人员随机分配受试者每周皮下注射一次5 mg、10 mg、15 mg的替尔泊肽或1 mg司美格鲁肽，40周后进行安全随访期。结果表明，所有剂量的替尔泊肽组疗效均优于司美格鲁肽组，替尔泊肽 5 mg、10 mg和15 mg治疗组的HbA1c水平自基线平均下降2.01%、2.24%和2.30%，司美格鲁肽组下降仅1.86%。替尔泊肽减重适应症的注册申请主要基于包括SURMOUNT系列在内的26项临床试验结果。2023年7月，礼来公司宣布了两项关键III期研究SURMOUNT-3和SURMOUNT-4的成功结果，评估了替尔泊肽在治疗肥胖和维持肥胖患者体重减轻方面的潜力。此前，礼来已公布了替尔泊肽治疗肥胖症或超重群体的全球III期临床试验SURMOUNT-1和SURMOUNT-2的关键数据。SURMOUNT-1试验中入组了2400个受试者，用药72周后，替尔泊肽15mg、10mg、5mg组体重平均降幅分别为22.5%、21.4%、16.0%，而安慰剂组仅为2.4%；SURMOUNT-2主要考察替尔泊肽对合并2型糖尿病的肥胖患者的临床疗效，给药72周后，替尔泊肽15mg、10mg组体重平均降幅分别为15.7%、13.4%，安慰剂组仅为3.3%，显示出了优异的减肥疗效。3. 特殊结构改造催生长效多肽药物，化学合成法优势凸显3.1 特殊结构改造延长半衰期，GLP-1多肽药物逐步走向长效内源性GLP-1半衰期极短，结构改造能够有效延长其半衰期。GLP-1（胰高血糖素样肽1）是人体自身分泌的一种内源性多肽，由于其N端8号位的丙氨酸（Ala）容易受到二肽基肽酶4（DPP-4）水解而失活，在人体内的半衰期极短。为了减少内源性GLP-1被DPP-4降解与肾过滤，并增强与靶点GLP-1R的结合能力，研究人员对其进行结构改造，先后开发出了艾塞那肽、利西那肽、利拉鲁肽、度拉糖肽以及司美格鲁肽等产品；其中，利拉鲁肽、度拉糖肽、司美格鲁肽与内源性的GLP-1的同源性分别达97%、90%、94%，通过化学修饰显著延长其半衰期，安全性高且能够持续发挥功效，GLP-1多肽药物逐步走向长效。3.1.1 司美格鲁肽通过引入脂肪酸侧链与非天然氨基酸增强药物的稳定性结构修饰的目的是为了在不影响与靶点亲和力的前提下增强GLP-1药物本身的稳定性。以利拉鲁肽与司美格鲁肽为例，其主链结构与内源性GLP-1基本相似，但分别在26号位的赖氨酸残基上引入C16脂肪链与C18脂肪酸侧链，能够有效增强多肽分子与血清白蛋白的结合力，提升稳定性的同时降低肾脏清除率。与利拉鲁肽不同，司美格鲁肽在8号位使用非天然氨基酸2-氨基异丁酸（Aib）替换原有的Ala，在掩盖DPP-4的水解位点的同时保留对靶点GLP-1R的亲和力。3个位点的结构改造使得司美格鲁肽的半衰期延长至165h，为开发周制剂提供了可能性。司美格鲁肽与利拉鲁肽主要通过发酵法+化学合成法完成制备。根据原研药企诺和诺德专利CN101910193A，司美格鲁肽主要分为主链（片段①）、含非天然氨基酸二肽（片段②）与脂肪酸侧链（片段③）三个片段，通过发酵法与化学合成法结合的方式实现制备。其中，片段①由天然氨基酸组成，为降低成本主要通过基因工程菌发酵实现制备；片段②含非天然氨基酸Aib，主要通过固相合成法实现制备；最后通过液相合成法，将片段②、片段③依次与片段①偶联，通过色谱柱提纯后得到司美格鲁肽。利拉鲁肽的合成过程与之类似，由于其不包含非天然氨基酸片段，仅包含多肽主链与脂肪酸侧链两个部分，合成工艺相对更加简单。替尔泊肽是礼来公司自主研发的GIP/ GLP-1双受体激动剂多肽类药物，由39个氨基酸组成。为了获得与GIPR和GLP-1R双靶点的活性，替尔泊肽融合了来自内源性GLP-1、内源性GIP与艾塞那肽的氨基酸残基，并使用了一些特有的氨基酸残基，以增强其对DPP-4酶的抵抗能力。同时，与司美格鲁肽类似，替尔泊肽也在20号位的赖氨酸残基上修饰了C20脂肪二酸侧链，以增强其与血清白蛋白的结合能力，半衰期延长至116.7h。由于对主链进行了较多的融合与改造，以及引入了较多的非天然氨基酸，替尔泊肽很难通过传统发酵法实现合成，工业端一般采用固液相结合的方式进行制备。根据原研药企礼来的专利CN113330024A，替尔泊肽制备的方法有多种，可以直接通过固相合成法合成主链后再接上侧链，也可以单独制备不同的片段后再偶联。以其中一个为例，该方法将替尔泊肽拆分成4个多肽片段，分别为艾塞那肽尾链部分（片段①）、中间改造部分（片段②）、含脂肪酸侧链部分（片段③）与含非天然氨基酸部分（片段④）；4个片段以固相合成法单独制备后，通过液相合成法由片段①到片段④依次连接，通过色谱柱提纯后得到替尔泊肽。3.1.2 口服与注射司美格鲁肽辅料成分略有差异，注射型产品依赖注射笔进行给药司美格鲁肽目前分为注射与口服两种剂型，其辅料成分也略有差别。除原料药外，注射型司美格鲁肽还包括组氨酸、丙二醇与二水和磷酸二氢钠等辅料成分，其中组氨酸的存在可以增强司美格鲁肽在溶液中的稳定性；口服型司美格鲁肽包括SGLT-2、SNAC、烟碱胺或间苯二酚、润滑剂等成分，其中SGLT-2能够协同司美格鲁肽实现降糖功能，SNAC能够提高胃内司美格鲁肽局部pH值，减少胃蛋白酶对其降解，并在细胞膜表面借助浓度梯度使司美格鲁肽穿透胃黏膜后吸收入血，增加口服给药途径的生物利用度。注射型司美格鲁肽上市后提供2mg/1.5ml与4mg/3ml两种剂型，一般需要借助注射器进行皮下给药，给药装置一般采用预充式注射笔或耐用注射笔。其中，预充式注射笔是已在注射器中灌注药液的一种“药械合一”的产品，具有药剂量更准确、可直接注射、使用方便等特点；耐用注射笔在每次使用时需要重新更换注射剂芯与注射针头，具有可重复使用、剂量调整灵活、成本低等优势。注射型司美格鲁肽目前主要采用原研药企诺和诺德自主开发的注射装置进行给药，代表性产品包括预充式注射笔FlexPen®以及耐用式注射笔NovoPen® 4与NovoPen® 5，其中NovoPen® 5能够记录上一次注射剂量与相隔时间，大幅提升患者自我注射的便捷度与安全性。替尔泊肽上市后共提供6种剂量的产品（2.5mg、5 mg、7.5 mg、10 mg、12.5 mg、15 mg）；同时，替尔泊肽注射剂将使用礼来公司自主研发的预充式注射笔，该笔带有预先连接的隐藏针头，实现了患者视觉上的“无”针头化。3.2 化学合成法灵活度高、可修饰性强，逐渐成为多肽合成主流方法多肽药物的合成已经历近百年的发展，进入21世纪后，多肽序列越来越长，且需要在特定位点进行标记与修饰，这对多肽合成技术也提出了更高的要求。多肽药物的合成主要分为多肽制备、多肽纯化、富集、检测等多个步骤，其中制备主要包括生物合成与化学合成两种方法，纯化手段包括反相高效液相色谱法、毛细管电泳法、离子交换色谱法等；多肽药物种类繁多，理化性质也各不相同，研究人员可根据多肽自身特性选择不同的制备与纯化方法。现阶段多肽制备的主流方法包括生物合成法与化学合成法。生物合成法主要利用自然界已存在的有机物，通过微生物发酵、酶类降解或者直接提取获得目标多肽，是一种“自上而下”的制备手段；以发酵法为例，其主要利用大豆等价格相对较低的农产品作为原材料，具有较高的量产规模，但前期产能投入较大，且研发难度也较高。化学合成法主要通过氨基酸之间的缩合反应来获得特定序列的多肽，是一种“自下而上”的制备手段，其主要采用保护氨基酸作为原材料，成本相对较高，但前期产能投入较小且研发难度较低，适合引入一些非天然氨基酸作为修饰。生物合成法是制备多肽的常用技术手段，主要包括天然提取法、酶解法、发酵法与基因工程法等。天然提取法受到原材料限制且纯化难度高已逐步被淘汰；酶解法由于产量低且污染严重等问题，现阶段也很难实现产业化。发酵法主要利用微生物代谢获得多肽，原料易得且成本较低，未来应用前景广泛，大单品司美格鲁肽即通过发酵法制备合成。基因工程法是目前最为前沿的多肽制备技术，但现阶段研发难度较高且研发周期较长。整体看，生物合成法适用于长链多肽以及修饰程度较低多肽的合成，其优势在于原料易得、生产成本低（除基因工程法外），但存在纯化难度大、可修饰性差等问题，目前能生产的多肽药物整体偏少。化学合成法是目前最为广泛使用的多肽合成技术，主要包括固相合成法、液相合成法与固液相合成法3种技术手段。其中，液相合成法发展时间较早，主要采用逐步合成或片段缩合的方式合成目标多肽，但每一步反应后纯化耗时耗力，合成长肽时产率较低；固相合成法可以简化反应后的后处理步骤，自1963年问世以来得到快速发展，大幅提升了多肽合成的效率与产率。固液相合成法结合了上述两者的优势，适用于长肽的合成。整体看，化学合成法的优势在于纯化较容易、可修饰性强，在产业端应用领域广泛；但由于其需要过量投料导致成本较高，如何优化工艺压缩成本成为通过化学合成制备多肽药物的关键环节。多肽药物的长度对其制备方式有重要影响。一般而言，大部分小于30个氨基酸序列的多肽药物采用化学合成法制备，比如兰瑞肽（8AA）、奥曲肽（8AA）、利那洛肽（14AA）等。30-50个氨基酸序列的多肽药物可选择的空间较大，比如司美格鲁肽（31AA）与利拉鲁肽（31AA）的主链改造较少，采用生物发酵法制备；替尔泊肽（39AA）的主链进行了较多的融合与改造，并引入了较多的非天然氨基酸，采用化学合成法制备。50个氨基酸序列以上的多肽药物主要是胰岛素类产品，如果采用化学合成法制备收率非常低，一般倾向于使用生物合成法。相较于生物合成法，化学合成法整体灵活性更高、可修饰性更强，也更适合于天然肽类似物药物的结构改造与修饰。根据肽研社的数据统计，截至2021年底，有近68.7%的多肽分子通过化学合成方法制备，其中固相法、液相法与固液相法占比分别为57.3%/10.7%/0.8%，化学合成法已成为目前多肽药物制备的主流方法。分离纯化是制备多肽药物的关键步骤。刚制备完成的粗肽通常为多肽混合物，成分较复杂，需要通过分离纯化后才能得到目标多肽。长链多肽在制备过程中容易形成分子量相差很小的杂质，往往需要2-3步的纯化才能获得目标产品；同时，多肽药物对于纯度的要求较高（一般超过99%），合适的分离纯化方法能够有效提升目标多肽的产率与质量。常用的提纯方法包括反相高效液相色谱法、毛细管电泳法、离子交换色谱法、凝胶过滤色谱法、亲和层析法等，不同的分离方法原理各不相同、也各有利弊，目前产业端多采用高效液相色谱法与离子交换色谱法实现分离纯化。3.3 多肽固相合成涉及多种物料，行业下游放量带来新需求我们以现阶段较主流的固相合成法为例，具体介绍多肽化学合成的步骤以及涉及到的原料产品。根据保护基团的不同，多肽固相合成法目前主要分为Boc（叔丁氧羰基）固相合成法与Fmoc（9-芴甲氧羰基)固相合成法，分别适用于强酸和弱碱两种不同的脱保护条件。固相合成法中，首先将第一个保护氨基酸的C端固定在不溶性载体树脂上，脱去N端的保护基团后，利用多肽缩合试剂诱发第一个氨基酸的N端与第二个氨基酸的C端发生缩合反应，实现肽链的延长；按多肽序列重复上述操作直到多肽链完成，切肽后通过色谱柱法分离提纯，获得目标多肽。合成过程中涉及到的主要原材料包括树脂、保护氨基酸、多肽合成试剂、色谱填料等。3.3.1 载体树脂：起始物料，通过表面活性位点与氨基酸偶联作为多肽固相合成的起始物料，载体树脂通常具有机械强度高、化学稳定性好、空间位阻小等特点，同时表面包含了大量与氨基酸偶联的连接分子，在目标多肽制备完成后易切除且不易发生副反应。根据连接分子的不同，树脂主要分为羟基树脂、氯甲基树脂与氨基树脂3类，可分别通过酯键、取代反应以及酰胺键实现与氨基酸的偶联。3.3.2 保护氨基酸：肽链主体，可根据实际反应条件选择保护基团氨基酸是分子内含有氨基和羧基的一类有机化合物的通称，也是多肽与蛋白质的基本组成单位。常见的天然氨基酸共有20种，按理化性质可分为非极性氨基酸、极性含中性R基氨基酸、酸性氨基酸与碱性氨基酸4种。除此之外，还可以通过化学合成的方式获得自然界中不存在的非天然氨基酸。中国是氨基酸生产和出口的大国，根据智研咨询数据，2020年中国氨基酸产量达570.62万吨，其中，谷氨酸占42.06%，赖氨酸占36.80%，苏氨酸占12.72%，蛋氨酸占5.52%。固相合成中通常采用保护氨基酸单体，即用一些保护基团将普通氨基酸的特定官能团（包括氨基、羧基、侧链基团等）进行屏蔽，只在所需要的部位上发生化学反应，进而降低副反应的发生概率。被选定的保护基团需要能够在之后的反应条件中稳定存在，并在特殊条件下快速脱去保护。以氨基保护为例，常用的保护基团有叔丁氧羰基（Boc）、苄氧羰基（Cbz）、9-芴甲氧羰基（Fmoc），分别能够在酸性环境、还原性环境与弱碱性环境中脱去保护，研究人员可根据实际反应需要选择不同种类的保护氨基酸。3.3.3 多肽合成试剂：不断迭代，离子型缩合试剂具体更广阔发展空间多肽合成试剂可诱导羧基（-COOH）与氨基（-NH2）发生脱水缩合反应形成酰胺键（-CO-NH-），从而实现肽链的延长。根据分子结构的差异，多肽缩合试剂主要包括碳二亚胺型、磷正离子型、脲正离子型及其它类。1955年，以DCC、DIC为代表的碳二亚胺型缩合试剂首次被开发，其具有反应条件温和、价格便宜等诸多优势，但单独使用时容易产生严重消旋。在第一代的基础上，科研人员逐步开发出了分别基于消旋抑制试剂HOBt、HOAt与Oxyma的三代离子型缩合试剂（包括HBTU、HATU、PyBOP等），不断优化产品在产物消旋程度、反应收率、后处理简便性、操作安全性等方面的性能。3.3.4 色谱柱填料：多肽提纯的关键，反相层析色谱与离子交换色谱应用较多由于固相合成多肽涉及的底物原料种类多，合成步骤多，合成条件苛刻，因此最终拿到的粗品纯度很低（20%~40%不等），杂质较多（水解、脱氨杂质等），需要通过分离纯化获得目标多肽。大于5肽的合成多肽的纯化目前主要依赖液相色谱，即以液体作为流动相，粗产物中的各组分经过固定相时，由于与固定相发生作用(吸附、分配、排阻、亲和)的大小、强弱不同，在固定相中滞留不同的时间后流出色谱柱，实现分离提纯的目的。现阶段常用的色谱柱填料主要分为3大类：以多孔二氧化硅为代表的硅胶色谱填料、以琼脂糖/葡聚糖为代表的软胶介质填料以及以交联聚苯乙烯/聚甲基丙烯酸酶为代表的聚合物色谱填料。其中硅胶主要用于中小分子的分离纯化及实验室分析检测，软胶主要用于生物大分子的分离纯化，聚合物色谱填料可以同时满足小分子和大分子的分离纯化，是全能型色谱填料。实际应用中，多肽类药物的分离纯化主要通过反相层析色谱与离子交换色谱。由于多肽主体结构肽键和疏水侧链的疏水性差异，加之缓冲液离子对效应对净电荷的屏蔽，可以通过反相色谱实现分离纯化，具体包括聚合物反相色谱和C18硅胶反相色谱，成功纯化案例有甘精胰岛素、利拉鲁肽、司美格鲁肽等；同时，由于多肽分子具有末端羧基、氨基和侧链可解离基团，分子会随环境pH变化呈现不同带电状态，因此多数合成肽可通过离子交换纯化，成功纯化案例有地特胰岛素、德古胰岛素、乙酰化四肽等。4.多肽产业链蓬勃发展，各细分领域头部企业有望受益多肽药物产业链主要分为上游原材料、中游CXO/原料药与下游药品。受司美格鲁肽、替尔泊肽等大单品影响，多肽药物市场快速扩容，也吸引了更多企业布局多肽药物管线，对多肽产能以及上游原材料的需求大幅提升。同时，为了增强药物的稳定性，现阶段设计的多肽药物多进行了非天然氨基酸、侧链等修饰，对原料药工艺开发与生产以及上游原材料质量与纯度的要求均较高，头部企业有望凭借自身较强的开发能力以及高性能产品获得更多订单，将迎来快速发展期。4.1 药明康德：行稳致远的CRDMO龙头，新分子种类业务快速发展药明康德是一家全球领先的药物研发生产服务提供商，其开创了独特的CRDMO与CTDMO业务模式，为全球客户提供一体化、端到端的新药研发与生产服务。公司营收与利润增长稳健，2022年实现营收393.55亿元，同比增长71.84%；扣非归母净利润82.60亿元，同比增长103.27%；经调整的Non-IFRS净利润93.99亿元，同比增长83.20%，营业能力持续提升；2023H1公司实现营收188.71亿元，同比增长6.28%；扣非归母净利润47.61亿元，同比增长23.67%；经调整的Non-IFRS净利润50.95亿元，同比增长18.50%，增速放缓主要系同期大订单交付基数较高等影响。逐步搭建多肽药物服务平台，持续推进产能建设。2018年，公司开始布局寡核苷酸和多肽药物相关业务，近几年持续推进相关产能建设。2022年，公司常州寡核苷酸及多肽生产大楼正式投产，满足全球客户在寡核苷酸及多肽药物开发方面日益增长的需求。截至2023年2月底，公司共拥有27条寡核苷酸生产线与总体积超过10000升的多肽固相合成仪，寡核苷酸和多肽研发团队超过1000人。2023年9月，子公司合全药业已启动常州和泰兴两个生产基地的多肽产能扩建工程，扩建完成后，合全药业将新增多条多肽固相合成生产线，新产能预计将于2023年12月投入使用，届时公司的多肽固相合成反应釜体积将由原计划的20000L增加至32000L。新分子种类相关业务（TIDES）快速发展，服务客户与项目数量持续高增长。公司TIDES业务以寡核苷酸和多肽项目为主，2022年实现营收20.37 亿元，同比增长158.3%，其中D&M业务收入达15.78亿元；D&M服务客户数量达到103 个，同比增长81%；D&M服务分子数量达到189个，同比增长91%。同时，公司也注重寡核苷酸与多肽的原料药+制剂一体化平台建设，2022年共完成了16个相关CMC项目。快速发展的TIDES业务有望打开化学板块成长的向上空间。4.2 凯莱英：国内CDMO业务领军企业，多肽产能建设持续推进凯莱英是中国医药研发生产服务外包领军企业，公司深耕小分子CDMO 领域20余年，并积极探索与布局新业务领域，致力于打造专业的一站式服务平台。受益于大订单的执行与交付，公司业绩实现跨域式增长，2022年实现营收102.55亿元，同比增长121.08%；实现扣非归母净利润32.31亿元，同比增长245.44%。2023H1，实现营收46.22亿元，同比下滑8.33%；剔除大订单后收入26.77亿元，同比增长33.27%，常规业务营收增速稳健。新兴业务快速发展，持续推进多肽产能建设。公司依托在小分子CDMO积累的竞争优势，持续推动化学大分子、临床研究服务、生物大分子等新兴业务的发展。2022年，新兴业务实现营收9.96亿元，同比增长150.52%；其中寡核苷酸、多肽等化学大分子业务实现营收3.73亿元，同比增长138.71%，合计开发新客户40余家，承接新项目68个，推进到临床II期之后的项目合计超25个。同时，公司加速多肽产能建设，2019年新建cGMP多肽生产车间并安装了2条多肽生产线，2021年商业化多肽生产车间投产，预计2024上半年固相合成总产能将超过10000L，可满足百公斤级别的固相多肽商业化生产需求。4.3 九洲药业：CDMO业务快速发展，前瞻性布局多肽产能九洲药业是国内领先的特色原料药+CDMO研发生产企业，近年来公司业绩增长稳健，CDMO业务快速发展。2022年，公司实现营收54.45亿元，同比增长34.01%；实现扣非归母净利润9.27亿元，同比增长61.70%。凭借2019年全资收购诺华苏州工厂，公司成功切入诺华Entresto、Kisqali等多款重磅药品API供应链体系，CDMO业务快速发展，收入占比从2018年的28.83%快速提升至2023H1的76.27%；CDMO总项目数量于2023年6月底达934个，同比增长26.22%，其中已上市、III期临床、I/II期临床项目数量分别为29/66/839个。3大研发中心+2大生产基地，前瞻性布局多肽产能。公司目前拥有瑞博台州、瑞博杭州、瑞博美国3个新药定制研发中心，以及瑞博台州和瑞博苏州2个新药定制生产基地，研发人员超400人，具备从实验室放大到商业化生产一站式研发生产服务能力。公司于2021下半年开始前瞻性布局多肽业务，目前瑞博杭州的多肽团队已拥有30-40人，瑞博苏州中试多肽车间已投入使用，首个多肽商业化车间也已开始建设；自2022年起，公司已承接了多个多肽IND项目，完成多个多肽化合物交付，部分项目的订单金额超过千万元。4.4 蓝晓科技：全球多肽合成固相载体主要供应商，产品品系丰富蓝晓科技是一家专业从事吸附分离材料研发、生产与销售的企业。近年来公司业绩增长稳健，2022年实现营收19.20亿元，同比增长60.69%；实现扣非归母净利润4.90亿元，同比增长65.27%。同时，公司总部与比利时子公司Puritech多路阀设备合作，增强了海外推广能力；德国、阿根廷子公司陆续投入运营，提高本土化和技术服务前移水平。2022年公司海外实现营收4.04亿元，同比增长46.8%，收入占比从2018年的15.71%稳健提升至2022年的21.04%，增长动能强劲。为满足固相合成多肽行业不断发展的需求变化，公司在原有多肽固相合成载体的基础上，对产品和服务进行了延伸，为客户提供预接氨基酸固相合成载体；通过对原料、生产过程的严格程序化管控实现对成品的质量控制，预装氨基酸载体的单杂、二肽等含量可控制在0.1%以下。2022年以来，固相合成载体产品已签订单总额数亿元，公司凭借seplife2-CTC固相合成载体和sieber树脂已成为多肽领域的主要供应商。4.5 纳微科技：国产高性能色谱填料领军企业，多肽后期项目快速增加纳微科技是一家专注于高性能纳米微球的研发制备的领军企业，公司深耕底层技术，突破微球精准制备的技术难题，打破进口产品垄断市场的局面。2022年收购赛谱仪器、英菲尼和RILAS公司，积极拓展层析纯化仪器系统及海外业务，为公司营收带来新的增长点。2022年公司分别实现营收与归母净利润7.06/1.97亿元，2018-2022 CAGR达71.1%/113.5%，近5年业绩稳健增长。根据Frost & Sullivan数据统计，色谱填料市场规模稳健增长，预计2025年全球/中国市场规模分别达54.64亿美元与96.88亿元，2020-2025 CAGR达8.46%/16.57%，国内市场增速快于全球，公司作为国内色谱填料龙头企业将迎来发展新机遇。公司色谱填料覆盖全部医药纯化领域，多肽类商业化项目占据数量优势。公司色谱填料产品覆盖抗体、疫苗、 血液制品、酶、CGT、胰岛素、多肽/寡核苷酸等多个应用领域，2022年导入各个阶段应用项目的数量约928个。其中抗体类导入研究阶段、临床I期、临床II期和临床III期项目最多，分别有250/43/20/17个；多肽/寡核苷酸类导入商业化阶段项目最多，共27个。2023H1，导入各个阶段应用项目的数量约630个，多肽与寡核苷酸类项目合计达188个，胰岛素和多肽/寡核苷酸共有3个商业化项目。4.6 昊帆生物：多肽合成试剂行业龙头，自有产能落地赋能长期发展昊帆生物是一家为全球医药研发生产企业提供特色原料的公司，产品主要聚焦于全系列的多肽合成试剂。公司目前拥有1个自有生产基地与2个研发中心，产品直接销往欧美、日韩、东南亚等30多个国家与地区。2022年，公司分别实现营收与扣非归母净利润4.47/1.27亿元，2017-2022 CAGR达36.62%/41.76%，近5年保持30%以上的年复合增速。根据肽研社数据，全球多肽缩合试剂市场规模预计于2026年达到84.4亿元，2020-2026 CAGR达7.01%，其中离子型缩合试剂增速远高于传统碳二亚胺型试剂，公司作为国内离子型缩合试剂行业龙头将迎来快速发展。多肽合成试剂品种覆盖率达75%，离子型缩合试剂细分领域市占率国内第一。1955年至今，全球范围内共有200余种多肽合成试剂被开发，公司能够量产并稳定供应的有160余种，占比约75%；同时，公司约占全球离子型缩合试剂供应量的25%，细分领域市占率排名国内第一。国内厂商目前在售的多为第一代碳二亚胺型缩合试剂；公司产品品类齐全，具备从第一代到第四代全系列缩合试剂产品的供应能力，目前在售品类约110余种，远超海内外竞争对手。自有产能建设加速推进，未来3年预期有近2000吨新产能落地。随着市场需求的快速提升，产能受限已成为制约公司发展的重要因素之一。近年来公司加速自有产能建设，安徽昊帆一期工程于2021年6月进入试生产阶段，年产量可达350吨（均为多肽合成试剂）；二期工程预期2023Q3试生产，三期工程预期2023年年底开工建设，规划年产能分别近1000吨。随着新产线陆续落地，公司自有产能将得到快速补充，有望进一步提升产品的竞争力与市场占有率。4.7 诺泰生物：多肽业务持续发展，CDMO大订单保障未来业绩高增长诺泰生物是一家聚焦多肽药物及小分子化药进行自主研发与定制研发生产相结合的生物医药企业。2023H1，公司实现营收4.01亿元，同比增长49.38%；其中，自主选择产品中多肽业务持续快速增长，实现收入2.48亿元，同比增长 118.51%；扣非归母净利润0.43亿元，同比增长276.12%。2023年5月，全资子公司澳赛诺与欧洲某大型药企签订了累计金额约1.02亿美元（含税）的cGMP高级医药中间体的7年供货合同，保障未来业绩高增长的同时也提升了公司品牌的国际影响力。公司在连云港（公司本部）和建德（澳赛诺）拥有两大生产基地，能够为客户提供临床至商业化阶段不同需求的定制生产服务。其中，连云港工厂主要从事多肽及小分子化药原料药、制剂生产，现有2个多肽原料药生产车间；IPO募投项目“106车间多肽原料药产品技改项目”将于2023年10月完成，106车间司美格鲁肽出口欧盟已通过GMP 检查；多肽601车间建设有序推进，募投项目“多肽类药物及高端制剂研发中心项目”已完成结项，为公司快速发展的多肽业务提供产能保障。4.8 圣诺生物：深耕多肽药物研发生产，多肽CDMO业务快速成长圣诺生物是国内领军的多肽药物研发生产企业，其主营业务包括多肽药物CDMO服务，自主研发、销售多肽原料药和制剂产品以及多肽药物生产技术转让服务等。公司已搭建长链肽偶联、困难序列偶联、片段偶联等多个多肽合成以及侧链修饰技术平台，在多款多肽产品中得到了应用。2022年，公司实现营收3.96亿元，同比增长2.38%；实现扣非归母净利润0.57亿元，同比下滑2.59%。截至2023年6月底，公司已拥有16个自主研发的多肽类原料药品种，其中在国内取得了包括恩夫韦肽、卡贝缩宫素在内11个品种的生产批件或激活备案，海外取得了包括利拉鲁肽在内9个品种的美国DMF备案。凭借多肽合成和修饰的核心技术优势，公司先后为山东鲁抗、山西锦波、派格生物、百奥泰制药、江苏普莱、哈尔滨医大等新药研发企业和科研机构提供研发生产服务。截至2022年年底，公司已为40余个项目提供药学研究服务，其中抗艾滋病药物注射用艾博韦泰已获批上市进入商业化阶段，抗血栓的巴替非班注射液已进入申报生产阶段，其余17个多肽创新药处于不同的临床研发阶段。4.9 昂博制药：全球领先的CDMO企业，中美双地布局多肽产能昂博制药是一家服务全球客户的多肽CDMO企业，总部位于南卡罗来纳州，在中美均设有工厂。公司可以承接从小（毫克级）到 大（>100公斤）任何规模的项目，非GMP定制多肽产品，由公司内部质量控制小组检查通过到交付，最短只用3-4周的时间。2020年公司实现营收4.82亿元，同比下滑12.16%；其中，北美、亚洲、欧洲分别实现营收3.01/1.26/0.50亿元，占比约62.5%/26.2%/10.3%。公司在中美均设有工厂，其中美国工厂位于南卡罗莱纳州北奥古斯塔，总建筑面积约7671 m2，目前共有约200名员工，主要负责多肽的纯化及质控以及肽类似物的研发；中国工厂位于中国上海，总建筑面积约38900 m2，约有350名化学研究员从事化学合成工作，主要负责多肽的合成、纯化、质控与研发。截至2020年底，美国工厂共有10条纯化生产线，每年可生产300 kg以上成品肽；中国工厂拥有71个规格介于20-5000L的反应器以及6条肽纯化生产线。5.投资建议目前已上市的GLP-1产品均为多肽类药物，随着下游市场的快速放量，药企对多肽产能以及上游原材料的需求大幅提升，国内多肽产业链相关的头部企业有望受益。以药明康德、凯莱英、九洲药业为代表的CXO企业前瞻性布局多肽产能并已搭建多肽药物技术研发平台，能够充分满足大客户的需求；诺泰生物与圣诺生物深耕多肽药物多年，其丰富的研发生产经验有望获得更多客户的青睐；昊帆生物、纳微科技与蓝晓科技为多肽药物产业链上游头部企业，在各自的细分领域拥有较强的竞争优势，凭借高质量产品有望获得更多订单。我们预计随着海内外以GLP-1为代表的多肽药物陆续上市，多肽产业链将蓬勃发展，建议关注已有多肽产能布局的平台型CXO企业、深耕多肽药物研发生产的专业型CXO企业以及产业链上游相关原料企业。6. 风险提示多肽药物研发热度下滑、销售额不及预期、研发失败风险、GLP-1药物潜在安全性风险等。— 报告具体信息 —研究报告名称：《开源证券_行业深度报告_GLP-1药物重磅单品频出，多肽产业链蓬勃发展_医药团队_20231012》报告发布时间：2023年10月12日报告发布团队：开源证券研究所医药团队— 特别声明 —特别声明《证券期货投资者适当性管理办法》、《证券经营机构投资者适当性管理实施指引（试行）》已于2017年7月1日起正式实施。根据上述规定，开源证券评定此研报的风险等级为R4（中高风险），因此通过公共平台推送的研报其适用的投资者类别仅限定为专业投资者及风险承受能力为C4、C5的普通投资者。若您并非专业投资者及风险承受能力为C4、C5的普通投资者，请取消阅读，请勿收藏、接收或使用本研报中的任何信息。因此受限于访问权限的设置，若给您造成不便，烦请见谅！感谢您给予的理解与配合。分析师承诺负责准备本报告以及撰写本报告的所有研究分析师或工作人员在此保证，本研究报告中关于任何发行商或证券所发表的观点均如实反映分析人员的个人观点。负责准备本报告的分析师获取报酬的评判因素包括研究的质量和准确性、客户的反馈、竞争性因素以及开源证券股份有限公司的整体收益。所有研究分析师或工作人员保证他们报酬的任何一部分不曾与，不与，也将不会与本报告中具体的推荐意见或观点有直接或间接的联系。END深度聚焦多肽、多肽偶联药物研发、质控、工艺开发，7月相约苏州，联系电话18116036798戳“阅读原文”立即报名多肽药物论坛吧!