Canagliflozin Hemihydrate

编者按：2025年，药明康德迎来创立25周年的重要里程碑。值此契机，我们向所有与我们共同书写产业变革篇章的科学家、医药人和投资者致以衷心感谢与诚挚敬意，也特别推出“致敬时代”系列，回顾全球同仁如何借助科学与合作的力量，不断拓展治疗边界、改善患者命运。四分之一个世纪的坚守，只为加速每一款新药的诞生。下一个25年，我们将继续心怀感恩与敬畏，依托独特的CRDMO模式，与全球伙伴携手同行，共赴健康未来。尿液变甜的疾病早在3000多年前，古埃及的医生在纸草文献中记载了一种奇特的病症。患者“多尿、消瘦”，他们的尿液还能引来蚂蚁，因此被称作“蜜尿病”。公元二世纪，古希腊医师阿莱泰乌斯（Aretaeus）则以“diabetes”一词来形容患者体内液体似乎不断流失的状态。这些零散的临床观察，构成了人类对糖尿病古老的描述。17世纪，英国医生托马斯·威尔斯（Thomas Willis）提出了“diabetes mellitus”一词从医学上特指这类让尿液变甜的疾病，即“糖尿病”。但在当时，研究者们并不清楚身体为何会失去对糖的控制。直到19世纪末，糖尿病的根源开始有了眉目。科学家发现胰腺中可能存在某种能“平衡血糖”的特殊物质。1921年，这种“神秘因子”水落石出。外科医生弗雷德里克·班廷（Frederick Banting）在实验狗的胰岛组织中，提取到了能迅速降低血糖的成分。随后，与生理学家约翰·麦克劳德（John Macleod）合作，他们制得了可用于人体的胰岛素。凭借这项开创性的发现，两人在仅仅两年后就获得了诺贝尔生理学或医学奖。▲胰岛素分子结构（图片来源：PubChem）胰岛素的发现是糖尿病治疗史上的重要里程碑。不过在早期，胰岛素的生产困难重重，直到重组DNA技术的出现改变了这一局面。利用该技术，研究者能利用细菌来生产胰岛素，大幅提升了胰岛素的产量。1982年10月，美国FDA批准了优泌林（Humulin）上市，这是首个生物合成人胰岛素产品。此后，多种胰岛素类似物陆续获批，帮助糖尿病患者控制血糖。胰岛素类似物的出现彻底改写了糖尿病的治疗格局，尤其是将致命的1型糖尿病转变为可控慢性病。在漫长的研究历程中，科学界已经知道糖尿病包含了两种不同的机制：1型糖尿病由免疫系统错误攻击胰岛β细胞所导致，患者的胰岛β细胞被破坏，难以产生胰岛素；2型糖尿病则多源于胰岛素抵抗导致的胰岛素敏感性降低，以及胰岛β细胞功能减退。在发现胰岛素之前，1型糖尿病几乎是不治之症。根据美国医生埃利奥特·乔斯林（Elliott Joslin）在1910记录的临床数据，大部分1型糖尿病的患儿在确诊后的1.4年内就会死亡。2型糖尿病的症状相对“温和”，但患者后期也会面临多种并发症，常常过早死亡。针对2型糖尿病的致病机制，科学界已经发现了多个治疗靶点，这也催生了不同机制的疗法诞生。图片来源：123RF开创口服药物“降糖”时代其中一条治疗2型糖尿病的策略，是通过口服药物来刺激身体自身调节血糖的能力。20世纪40年代末，德国研究人员在实验中意外发现，一些实验动物在服用抗菌磺胺药后出现了低血糖反应。起初他们认为这只是偶然，但随后法国科学家马塞尔·雅诺（Marcel Janbon）等人证实，这类化合物能够刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，从而降低血糖。于是，一类全新的降糖药——磺脲类（sulfonylureas）药物诞生了。磺脲类药物通过与胰岛β细胞表面ATP敏感性钾通道结合，使细胞膜去极化，从而促进胰岛素的释放。相比于注射胰岛素，这一机制简单而有效，让患者无需注射即可维持血糖水平。几乎同一时期，另一条治疗思路也在悄然萌芽。20世纪50年代，双胍类（biguanides）化合物引起了科学家们的关注。早在数十年前，就有科学家观察到胍类（guanidine）能降低血糖，只可惜其毒性过强，不得不弃用。作为其衍生物，双胍类化合物不仅能降低血糖，还能减少肝脏的升糖作用、增加肌肉对葡萄糖的摄取，从而改善胰岛素敏感性。二甲双胍分子结构（图片来源：PubChem）在双胍类药物中，二甲双胍表现出独特优势。临床证据显示，二甲双胍不仅能有效控制血糖，还能显著降低心肌梗死和总死亡风险，这也让这类降糖药有了新用途。如今，这款“老药”的潜在适应症早已超出糖尿病本身，其在心血管疾病、癌症乃至抗衰老领域的治疗前景受到广泛关注。从降糖到全身性代谢调控随着分析技术的发展，科学界逐渐认识到，糖尿病或许不只是“血糖病”，更可能反映了整个代谢系统的失衡。这种认识也促使人们在胰腺之外的器官中，找到治疗糖尿病的新靶点。19世纪30年代，比利时科学家从树皮中提取了一种晶体化合物——根皮苷（phlorizin）。他们起初想验证这种分子是否能用于治疗发热，结果却意外发现实验动物的尿液变“甜”了。大约半世纪后，这一结论在犬类实验中得到了确认。根皮苷看似“制造”了糖尿病症状，但有研究者推测：如果这种物质能主动促进糖分随尿液排出，那么它很可能阻断了肾脏对葡萄糖的重吸收，因此或许能降低血糖。进入上世纪70年代，随着蛋白分析技术发展，科学家发现了钠-葡萄糖协同转运蛋白（SGLT）家族，其中SGLT2在肾近端小管中负责约90%的葡萄糖再吸收。阻断SGLT2时，会出现与根皮苷几乎一致的效果——产生“糖尿”。于是，当科学家们回过头来分析根皮苷，他们发现这种分子正是抑制了SGLT1/2的功能。尽管根皮苷由于结构不稳定、靶点不单一，无法直接使用，但它证明了通过调控SGLT2蛋白来影响肾脏重吸收的可行性。此后，多家药企的研究团队也通过改造根皮苷的糖苷结构，合成了稳定、可口服的选择性SGLT2抑制剂。图片来源：123RF2013年，Invokana（卡纳格列净，canagliflozin）成为首个获FDA批准上市的SGLT2抑制剂；此后，FDA又相继批准Farxiga/Forxiga（达格列净，dapagliflozin）、Jardiance（恩格列净，empagliflozin）、Steglatro（艾托格列净，ertugliflozin）、Brenzavvy（贝格列净，bexagliflozin）等多款SGLT2抑制剂用于治疗2型糖尿病。在中国，也有瑞沁️（恒格列净，henagliflozin）、惠优静（加格列净，janagliflozin）等SGLT2抑制剂获批上市。最初，这些SGLT2抑制剂被视作单纯的“排糖药”，但临床研究却揭示了附加收益：它们不仅能有效控制血糖，还显著降低了糖尿病患者的心力衰竭风险，并且延缓了肾功能衰退。上述药物不仅突破了传统降糖药的认知框架，也让心肾保护成为评估新药疗效的重要指标。近半个世纪的GLP-1探索之旅治疗2型糖尿病的另一类靶点，位于人体的肠道中。1932年，比利时生理学家Jean La Barre在实验中观察到，将动物的肠道提取物注射给另一只动物，可以刺激后者的胰岛素分泌。La Barre将这种假想中的物质称为“incretin”，意为“促进分泌的因子”。不过，由于缺乏直接证据，这个过于超前的观点很快被遗忘，直到40多年后才被重新拾起。20世纪70年代末，麻省总医院的内分泌学家乔尔·哈本纳（Joel Habener）博士正带领团队研究编码胰高血糖素的基因。利用刚刚兴起的重组DNA技术，研究团队克隆出胰高血糖素前体基因的序列。令他们感到意外的是，这个基因编码的不仅有胰高血糖素，还有一类此前未知的肽序列。他们猜测，该基因在不同组织中可能被加工成不同激素。1982年，哈本纳团队在论文中证实了这一猜想。他们确认在肠道中分泌的激素可以促进胰岛素释放、降低血糖，并将其命名为胰高血糖素样肽（Glucagon-Like Peptides，简称GLPs）。接下来的几年，在哈本纳实验室，对这类激素的关键性研究突破陆续涌现。年轻的斯韦特兰娜·莫伊索夫（Svetlana Mojsov）博士确定了GLP-1的活性片段——GLP-1（7-37），明确了GLP-1能以葡萄糖依赖的方式刺激胰岛素分泌；丹尼尔·德鲁克（Daniel Drucker）博士则进一步发现，GLP-1不仅是促胰岛素因子，还能促进胰岛β细胞的增殖。几乎同一时期，丹麦医生延斯·霍尔斯特（Jens Holst）也独立证实了GLP-1的存在及降糖作用。由此，La Barre在半个多世纪前的猜想落地，GLP-1成为治疗2型糖尿病的潜力靶点。不过，GLP-1疗法的早期探索也遇到了挑战。GLP-1在体内的半衰期只有几分钟，很快就被二肽基肽酶-4（DPP-4）降解。这意味着直接注射天然GLP-1无法实现有效的治疗。科学家们由此在两条平行路线上展开了探索：一条是寻找DPP-4抑制剂，让体内自身分泌的GLP-1更持久地发挥作用；另一条是设计更加稳定的GLP-1类似物，使其能在体内维持更久。最终，这两条路线都结出了硕果。图片来源：123RF2006年，首个DPP-4抑制剂Januvia（西他列汀，sitagliptin）正式获FDA批准上市。它通过延长体内GLP-1的作用时间，温和地促进胰岛素分泌，副作用少、低血糖风险低。此后数年，Onglyza（沙格列汀，saxagliptin）、Tradjenta（利格列汀，linagliptin）、Nesina（阿格列汀，alogliptin）、瑞泽唐（瑞格列汀，retagliptin）、倍长平（考格列汀，cofrogliptin）、信立汀（福格列汀，fotagliptin）、盛捷维（森格列汀，cetagliptin）、善泽平（普卢格列汀，prusogliptin）等DPP-4抑制剂分别获批，为2型糖尿病患者提供了多种治疗选择。与此同时，另一条路线的研究也从毒蜥中获得灵感，实现了关键突破。美国内分泌学家约翰·恩格（John Eng）博士在研究一种生活在沙漠中的蜥蜴时，发现其唾液中的激素exendin-4与GLP-1极为相似，但稳定性更高。经过人工合成与临床验证，这一发现最终催生了全球首款GLP-1受体激动剂——Byetta（艾塞那肽，exenatide）。Byetta于2005年获FDA批准上市，掀开了糖尿病治疗的新篇章。不过，Byetta需要每日注射两次，部分患者还会产生免疫反应。在此基础上，研究者继续改良GLP-1的分子结构。诺和诺德的科学家罗蒂·克努森（Lotte Knudsen）博士领导团队在分子上添加脂肪酸链，使其能与血液中的白蛋白可逆结合，从而避免DPP-4的降解、延长药物在体内的寿命。由此诞生的Victoza（利拉鲁肽，liraglutide）在2010年获批，成为首个每日一次注射的GLP-1药物，改善了患者的治疗体验。突破还在继续。克努森团队进一步优化分子，使新药半衰期达到165小时——每周只需注射一次的GLP-1类似物Ozempic（司美格鲁肽，semaglutide）就此诞生。它在2017年获批治疗2型糖尿病，随后又以Wegovy的商品名被批准用于肥胖治疗。不久后，司美格鲁肽口服版本（商品名Rybelsus）也获批上市，用于2型糖尿病的治疗。此后，GLP-1药物进入了“双靶点”时代。礼来公司研发的Mounjaro（替尔泊肽，tirzepatide）在GLP-1基础上增加了另一种激素——葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP），能同时作用于两条肠促胰岛素通路，进一步改善血糖控制。2022年，Mounjaro获批用于2型糖尿病治疗，并于2023年以Zepbound的商品名被批准用于肥胖治疗。另外，还有数款GLP-1受体激动剂类药物获批上市，包括Adlyxin（利司那肽，lixisenatide）、Trulicity（杜拉鲁肽，dulaglutide）、Tanzeum（阿必鲁肽，albiglutide）、孚来美（洛塞那肽，loxenatide）等。回望GLP-1的探索历程，科学家们用近半个世纪的时间，把一种肠道激素变成了改变全球糖尿病治疗格局的明星分子。如今，GLP-1药物不仅帮助数千万2型糖尿病患者控制血糖，也展现出惊人的减重效果。正如研究先驱德鲁克博士所言，GLP-1的潜力远未被完全挖掘。一体化CRDMO平台赋能糖尿病新药研发根据世界卫生组织的数据，全球糖尿病患者数量达到8.3亿。回望过去一个世纪，从胰岛素的发现到一系列疗法的演变，糖尿病认知与治疗领域的持续突破为数以亿计的患者带来新生。仅在过去25年间，就有数十款以2型糖尿病为适应症的创新疗法获批。除了前文介绍的疗法外，还包括小分子药物Welchol（考来维仑，colesevelam）、Starlix（那替列酮，nateglinide)、多肽药物Symlin（醋酸普兰林肽，pramlintide acetate）等；在中国，也有华堂宁（多格列艾汀，dorzagliatin）、双洛平（西格列他钠，chiglitazar sodium）等基于不同机制的创新疗法问世，为2型糖尿病患者带来重生。此外，还有数款创新药旨在治疗2型糖尿病相关的并发症，例如Kerendia（非奈利酮，finerenone）能够降低与2型糖尿病相关的慢性肾脏疾病的肾脏和心脏并发症风险。值得一提的是，1型糖尿病患者也在近期迎来Tzield（替利珠单抗，teplizumab）、细胞疗法Lantidra（donislecel）等创新疗法的获批。作为全球医药创新的赋能者，药明康德很高兴在25年发展历程中为其中多款疗法提供赋能，助力全球合作伙伴的创新疗法来到患者身边。长期以来，药明康德都在支持全球合作伙伴从药物研究（R）、开发（D）到商业化生产（M）各个阶段的需求，通过独特的一体化、端到端CRDMO模式，助力更多药物加速问世。以GLP-1药物为例，在GLP-1药物开发热潮到来之前，药明康德旗下的WuXi TIDES早已围绕多肽药物建立了一体化CRDMO平台，提供包括线性、环状和高度修饰的多肽，以及非天然氨基酸、连接子、毒素和多肽偶联物的合成服务，支持从药物发现、CMC开发到商业化生产的各个阶段，助力合作伙伴更高效地为患者提供新一代GLP-1疗法。展望未来，药明康德将继续秉持“让天下没有难做的药，难治的病”的愿景，依托全球研发基地与生产网络，凭借独特的一体化、端到端CRDMO模式，持续推动新一代糖尿病药物的开发进程，造福全球患者。参考资料：[1] Insulin: still a miracle after all these years. J Clin Invest. 2019 Jul 2;129(8):3045-3047. doi: 10.1172/JCI130310[2] 100 Years of Insulin. Retrieved November 11, 2025 from https://www.fda.gov/about-fda/fda-history-exhibits/100-years-insulin?utm_source=chatgpt.com[3] Type 2 diabetes mellitus - conventional therapies and future perspectives in innovative treatment. Biochem Biophys Rep. 2025 May 2;42:102037. doi: 10.1016/j.bbrep.2025.102037. [4] Advances in the management of type 2 diabetes in adults. BMJ Med. 2023 Sep 4;2(1):e000372. doi: 10.1136/bmjmed-2022-000372.[5] Drug Therapies for Diabetes. Int J Mol Sci. 2023 Dec 5;24(24):17147. doi: 10.3390/ijms242417147[6] Exendin-4: From lizard to laboratory...and beyond. Retrieved November 11, 2025, from https://www.nia.nih.gov/news/exendin-4-lizard-laboratory-and-beyond[7] GLP-1-based therapy for obesity. Retrieved November 11, 2025, from https://laskerfoundation.org/winners/glp-1-based-therapy-for-obesity/[8] Ducker, (2024). Discovery of GLP-1–Based Drugs for the Treatment of Obesity. NEJM, DOI: 10.1056/NEJMcibr2409089免责声明：本文 仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗 方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。

编者按：肾脏疾病长期位居全球十大死因之列，其中慢性肾病（CKD）的影响尤为广泛。CKD曾长期被视为缺乏有效干预手段的“沉默杀手”，但随着医药领域的持续探索，这一局面正逐步改变。如今，一些创新治疗策略已显著延缓疾病进展，为患者争取更长的免透析生存时间以及更高的生活质量。作为医药创新的赋能者，药明康德在过去25年发展历程中，不仅见证了多款肾病创新疗法从实验室到临床的突破历程，更通过提供一体化、端到端的新药研发和生产服务，助力全球合作伙伴加速包括CKD在内的各类疾病疗法的研发进程、造福病患。 慢性肾病（CKD）泛指由各种原因导致肾脏结构或功能持续损伤超过三个月的健康状况。从病因构成来看，约50%的病例与糖尿病相关肾病有关，约25%由高血压所致肾损伤引起，其余则多与IgA肾病等原发性肾脏疾病相关。如能及早发现并干预，部分患者的肾功能恶化进程可以被延缓甚至阻止。然而，由于大多数患者在早期缺乏明显症状，往往直到疾病进入晚期才被确诊。此时，患者通常只能依赖透析或肾移植来维持生命，这也让慢性肾病成为“沉默的杀手”。 随着人口老龄化加剧，以及糖尿病、高血压等基础疾病日益普遍，全球CKD的发病率持续攀升。当前每年有超过200万患者接受透析或移植治疗，还有大量终末期肾病（ESKD）患者因医疗资源或经济原因而无法获得有效救治。更严峻的是，即使在接受透析的患者中，仍有15%至20%在开始治疗的一年内死亡。 在很长一段时间里，CKD患者几乎面临无药可医的困境。然而，经过医药界数十年的持续探索，这一局面正逐步改变。 图片来源：123RF 奠定慢性肾病治疗基石 科学家对CKD与高血压“共病关系”的深入理解，为开发有效疗法带来了关键的突破口。高血压是CKD的重要病因之一，约有1/5的高血压患者合并有慢性肾病，凸显出两者的高共患率。 从机制上看，持续性高血压会损害肾脏血管，削弱其清除代谢废物与多余体液的能力。这种肾功能下降又会引发水钠潴留和血容量增加，并过度激活在血压及水盐平衡调节中起关键作用的肾素-血管紧张素系统（RAS），从而进一步加剧高血压。 基于这一机制，科学家推测，若能有效控制血压，将有助于减轻肾小球内压力，进而实现保护肾脏的目标。此前，针对RAS关键分子研发的血管紧张素转换酶抑制剂（ACEi）和血管紧张素II受体阻滞剂（ARB）已被广泛用于高血压治疗。那么，它们是否也能帮助慢性肾病患者呢？ 答案在三十多年前被揭晓：1993年，ACEi类药物Capoten（captopril，卡托普利）在一项临床试验中显示出显著延缓糖尿病性慢性肾病进展的效果，使患者因肾病死亡、需接受肾移植或透析的风险降低了50%。基于这一结果，该药于次年获FDA批准治疗糖尿病性慢性肾病。 进入21世纪初， ARB类药物如Avapro（irbesartan，厄贝沙坦）、Cozaar（losartan，氯沙坦）、Kanarb（fimasartan，非马沙坦）等也被证实能够延缓慢性肾病进展，并相继获得FDA批准。此后，ACEi与ARB联合治疗迅速成为过去二十多年CKD治疗的基石方案，为众多患者争取到推迟甚至避免透析的宝贵机会。 然而，尽管ACEi与ARB的“组合拳”能在一定程度上延缓肾功能恶化，但仍难以完全阻止终末期肾病的发生，广大慢性肾病患者对更有效的创新治疗方案抱有迫切期待。 60余年探索，非甾体类MR拮抗剂带来全新治疗选择 在肾素-血管紧张素系统中，醛固酮这一关键角色值得进一步关注。它通过与盐皮质激素受体（MR）结合，促进肾脏排钾、重吸收钠，增加血容量；同时也会刺激成纤维细胞增殖和细胞外基质沉积。 值得注意的是，过量的醛固酮会引发心肌和肾脏等器官的纤维化病变，而纤维化正是慢性肾病晚期的重要病理特征。因此，阻断醛固酮与MR的结合，被认为有望通过抑制纤维化进程来延缓慢性肾病的进展。 早在20世纪50年代，医药界就开始寻找能够阻断醛固酮与MR结合的MR拮抗剂。在分子生物学尚未广泛应用于药物研发的年代，研究人员依靠动物实验，从结构类似醛固酮的甾体类化合物中筛选出首个MR拮抗剂——螺内酯。1960年，它成为首个获FDA批准的利尿剂，用于治疗水肿、原发性醛固酮增多症及高血压。 虽然甾体类MR拮抗剂本具备治疗慢性肾病的潜力，但其甾体结构导致药物在体内分布集中于肾脏、半衰期较长，且部分活性代谢物可能引发额外效应，致使高血钾风险显著升高，限制了在肾功能受损患者中的应用。 随着1987年MR受体的cDNA序列被成功克隆，依托高通量筛选寻找非甾体类MR拮抗剂成为可能，MR抑制剂的研发迎来了质变。多家药企开始纷纷布局此类药物研发，并瞄准慢性肾病等适应症。2021年，拜耳的Kerendia（finerenone，非奈利酮）率先取得成功，成为FDA批准的首个用于治疗2型糖尿病伴慢性肾病的非甾体类MR拮抗剂。临床试验显示，该药可降低患者肾功能恶化风险达20%。历经六十余年的曲折探索，医药界终于为慢性肾病患者提供了一种基于全新机制的有效治疗选择。 图片来源：123RF 意外主角出现：SGLT2抑制剂 糖尿病是另一种与慢性肾病高度相关的疾病，约1/3的糖尿病患者同时患有慢性肾病。近年来，原本定位于降糖药的SGLT2抑制剂迎来华丽转身，在应对慢性肾病中发挥中坚力量。 在正常情况下，肾脏中的SGLT2负责约90%葡萄糖的重吸收。然而，部分2型糖尿病患者体内SGLT2过度活跃，即使血糖已处于较高水平，仍持续从尿液中回收大量葡萄糖。 2012年，当SGLT2抑制剂首次获批用于糖尿病治疗时，肾科医生对其并未抱有太高期望，反而担忧其可能损害肾功能——因临床试验中观察到该类药可引起血清肌酐暂时性升高。 然而，后续研究很快消除了这一顾虑。在针对2型糖尿病患者的心血管结局试验中，SGLT2抑制剂显示出可显著降低因心力衰竭、心血管事件或肾脏原因导致的住院或死亡风险。这一发现促使新药研发人员开展专门评估SGLT2抑制剂对心肾功能影响的大规模临床试验。2014年，名为CREDENCE的大型国际多中心3期临床试验启动，旨在评估SGLT2抑制剂Invokana（canagliflozin，卡格列净）能否延缓合并慢性肾病的2型糖尿病患者的肾病进展。 四年后，因疗效显著，该试验在独立数据监测委员会建议下提前终止。结果显示，Invokana组患者出现复合终点风险（包括血清肌酐翻倍、终末期肾病、肾脏或心血管原因死亡）的风险较对照组降低30%；其中肾脏特异性终点（终末期肾病、肌酐翻倍或肾脏原因死亡）风险下降34%。 基于这一突破，FDA于2019年批准Invokana用于糖尿病性慢性肾病，成为近20年来该领域首个延缓疾病进展的新疗法。一些基于CREDENCE试验结果的分析显示，该药可将患者进展至终末期肾病及需要透析的时间推迟长达15年。 随着积极数据的积累，肾科专家开始推测SGLT2抑制剂或对非糖尿病患者也具有肾脏保护作用。研究者随后设计了DAPA-CKD试验，该试验纳入不同病因的慢性肾病患者，不限于2型糖尿病患者。 2020年公布的DAPA-CKD试验结果显示，无论是否合并糖尿病，Farxiga（dapagliflozin，达格列净）均能显著延缓慢性肾病进展。与安慰剂相比，Farxiga组患者肾功能恶化、终末期肾病发生、心血管或肾脏死亡的综合风险降低39%。该试验还首次证实SGLT2抑制剂可提升患者总生存期，Farxiga组死亡风险下降31%。据此，FDA于2021年批准Farxiga用于慢性肾病治疗。 2023年，恩格列净获FDA批准成为第三个用于慢性肾病的SGLT2抑制剂。其关键研究EMPA-KIDNEY表明，该药可降低肾脏病进展或心血管死亡风险28%，并显著减少患者住院风险达14%，成为首个在临床试验中证实能降低慢性肾病患者住院风险的SGLT2抑制剂。 基于这一系列进展，SGLT2抑制剂被誉为近二十年来慢性肾病治疗领域的最大突破。 IgA肾病：精准药物逐一落地 IgA肾病与其他类型肾病相比具有显著异质性：不同于糖尿病性或高血压性肾病通常缓慢进展，约30%的IgA肾病患者在确诊后十年内便会发展至晚期肾病。长期以来，该病的标准治疗方案并非针对其特异性机制开发，而是沿用ARB、ACEi及糖皮质激素等通用策略，疗效较为有限，患者一直迫切期待针对疾病本质的新型疗法。 在慢性肾病进展中，血管内皮细胞功能异常是常见病理特征，这也使靶向内皮细胞成为过去二十年来肾病新药研发的重要方向。其中，内皮素作为一类强效血管收缩肽受到广泛关注。值得注意的是，内皮素受体存在ETA和ETB两种亚型：激活ETA受体会引发血管收缩、细胞增殖和炎症反应，而ETB受体则介导血管舒张和抗纤维化作用。因此，理想策略是选择性阻断ETA受体，从而减轻肾细胞损伤、蛋白尿、炎症和纤维化，同时避免因阻断ETB受体可能导致的水钠潴留等副作用。 2023年，Filspari（sparsentan，司帕生坦）获FDA批准，成为首个用于IgA肾病的非免疫抑制疗法。该药物可同时抑制ETA受体和血管紧张素II受体。在一项3期临床试验中，Filspari治疗组患者的蛋白尿水平较基线平均下降49.8%，显著优于ARB对照组仅15.1%的降幅。 2025年4月，Vanrafia（atrasentan，阿曲生坦）通过FDA加速批准，成为首个专门用于降低IgA肾病患者蛋白尿水平的ETA受体拮抗剂。该药既可联合RAS抑制剂作为支持治疗的一部分，也可与SGLT2抑制剂联用，进一步丰富了IgA肾病患者的临床选择。 除内皮素通路外，补体通路也在IgA肾病发病中起关键作用。2024年，靶向补体通路的Fabhalta（iptacopan，伊普可泮）获FDA批准治疗IgA肾病。临床试验显示，接受该药治疗的患者在9个月内蛋白尿水平下降44%。 补体通路的异常不仅限于IgA肾病，也是多种免疫相关肾脏疾病的核心机制，使得针对该通路的药物具备“一石多鸟”的潜力。2025年3月，Fabhalta再获批准用于C3肾小球病；同年7月，另一款靶向补体通路的双环肽药物Empaveli（pegcetacoplan）也获FDA批准，用于治疗C3肾小球病和膜增生性肾小球肾炎。 随着多种精准作用机制药物的陆续问世，曾经缺乏特异性疗法的慢性肾病领域，正迈入个体化干预的新时代。 更多前沿机制靶点涌现 从30年前ACEi带来的第一缕曙光，到ACEi/ARB联用奠定基石，再到近五年间SGLT2抑制剂、MR拮抗剂、内皮素受体拮抗剂、补体抑制剂密集问世，CKD治疗正迎来前所未有的飞跃。 除了上述药物外，近年来还有多款靶向疗法获批治疗特定类型的慢性肾病，丰富了个体化精准治疗选择。例如，Jynarque（tolvaptan，托伐普坦）已获批治疗常染色体显性多囊肾病。一些抑制免疫系统的药物如Rituxan（rituximab，利妥昔单抗）、CellCept（mycophenolate mofetil，吗替麦考酚酯）、Betapar（meprednisone，甲泼尼龙）、Aristocort（triamcinolone acetonide，曲安奈德）也获批治疗自身免疫疾病导致的慢性肾病。 而这还只是开始。 2025年1月，Ozempic（semaglutide，司美格鲁肽）因其在3期临床试验中展现出能够降低2型糖尿病相关慢性肾病进展风险达24%的显著疗效，正式获得FDA批准用于该适应症。这不仅标志着这款在代谢疾病领域已广受认可的GLP-1受体激动剂成功拓展至肾病治疗领域，也使其成为慢性肾病治疗阵营中一股新的生力军。 与此同时，更多针对代谢、免疫调控及肾脏微环境等前沿机制的新靶点也正逐步进入临床探索阶段。慢性肾病领域如今正快步走向“创新热土”。随着更多新疗法不断涌现、合作模式持续创新，全球数亿慢性肾病患者的未来正被重新点亮希望。 CRDMO模式赋能慢性肾病新药研发 慢性肾病曾长期被视为缺乏有效干预手段的“沉默杀手”。它不仅是导致肾衰竭的主要病因，还常伴随贫血、电解质紊乱及神经损伤等多种并发症，严重损害患者的生存质量。尽管过去十多年间已有不少新药投入临床应用，但由于该疾病病因高度复杂——既可能源于自身免疫异常、代谢紊乱、感染或药物副作用，也可能与遗传因素密切相关——要在这一领域实现真正的治疗突破，需要体系化的研发支持与全方位的平台能力。 药明康德在成立至今的25年时间里，携手全球合作伙伴见证了慢性肾病治疗领域的发展和突破，以及为患者带来的深刻改变。作为创新的赋能者，药明康德长期以来也在为此类疾病新疗法的开发提供各种服务，通过一体化、端到端的CRDMO业务模式，从早期药物发现和研究（R）、开发（D）到生产（M）都能为合作伙伴提供支持，助力更多突破性疗法造福病患。 未来，我们将持续发挥平台优势，助力全球合作伙伴加速新药开发进程，共同攻关这一重大健康挑战。展望下一个25年，我们期待与产业同道继续并肩前行，突破更多疾病领域的治疗瓶颈，将更多创新疗法更快带到患者身边。 免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医药观澜」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。