Sitagliptin Phosphate

WESTON, Fla., June 3, 2026 /PRNewswire/ - Apotex Corp. ("Apotex") today announced the U.S. launch of sitagliptin tablets and sitagliptin and metformin hydrochloride tablets, both of which are eligible for 180‑day shared exclusivity. These launches expand Apotex's portfolio of treatment options for adults living with type 2 diabetes mellitus. Type 2 diabetes affects millions of adults in the United States, and treatment often requires long-term, reliable access to prescribed therapies. Sitagliptin tablets are AB rated (per FDA's Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations) to JANUVIA® (Merck) and are indicated as an adjunct to diet and exercise to improve glycemic control in adults with type 2 diabetes mellitus.1 The product is available in 25 mg, 50 mg, and 100 mg strengths, packaged in 30‑count and 90‑count bottles. Sitagliptin and metformin hydrochloride tablets are AB rated to JANUMET® (Merck) and are indicated as a prescription medicine that contains a fixed-dose combination of sitagliptin and metformin hydrochloride, sitagliptin and metformin, and can be used as an adjunct to diet and exercise to lower blood sugar in adults with type 2 diabetes.2 The product is available in 50 mg/500 mg and 50 mg-1,000 mg count bottles. "Expanding access to high-quality, affordable medicines remain central to our mission," said Christine Baeder, President, Apotex USA and LATAM. "By introducing these products, we are seeking to strengthen the continuity of care for adults managing chronic conditions and supporting the healthcare professionals who rely on consistent, reliable treatment options for their patients." Both products are being made available through U.S. wholesalers and distributors. About Apotex Apotex Corp., headquartered in Weston, Florida, is a subsidiary of Apotex Health Corp. We improve everyday access to innovative medicines and health products for millions of people around the world, offering a broad portfolio of generic and innovative pharmaceutical and consumer health products. Headquartered in Toronto, with regional offices globally—including in the United States, Mexico, and India—Apotex Health Corp is the largest Canadian based pharmaceutical company and a health partner of choice across the Americas for pharmaceutical licensing and product acquisitions. Forward-Looking Statements This press release may contain forward-looking information within the meaning of applicable securities laws. Statements containing forward-looking information are not historical facts but instead represent management's expectations, estimates and projections regarding future events or circumstances. Forward-looking information in this news release includes statements regarding the exclusivity period of the launched products and our goal of expanding access to high quality, affordable medicines. This forward-looking information is based on a number of opinions, estimates and assumptions that, while considered by Apotex to be appropriate and reasonable as of the date of this release, are subject to known and unknown risks, uncertainties, assumptions and other factors that may cause actual results to differ materially from those expressed or implied by such forward-looking information. Such risks and uncertainties include, but are not limited to, those related to the Apotex's ability to expand its portfolio with the product launches described herein, Apotex's ability to expand access to high‑quality, affordable medicines, Apotex's ability to achieve its mission, Apotex's ability to strengthen the continuity of care for adults managing chronic conditions and supporting healthcare professionals who rely on treatment options for their patients, Apotex's ability to improve everyday access to products, Apotex becoming the partner of choice across the Americas for licensing and product acquisitions and other risks. Apotex undertakes no obligation to publicly update or review any forward-looking information, whether as a result of new information, future events or otherwise, except as expressly required under applicable securities laws. JANUVIA® and JANUMET® are registered trademarks of Merck Sharp & Dohme LLC. SOURCE Apotex Corp. 21% more press release views with Request a Demo

发布时间：2026 年 5 月 31 日 来源：《Journal of Medicinal Chemistry》2026 年 5 月 28 日第 69 卷社论（DOI: 10.1021/acs.jmedchem.6c01317） 解读：本文系统梳理了 Mariateresa Giustiniano、Daniele Castagnolo 等学者联合发表的重磅社论，全面解析当前驱动药物化学变革的核心合成技术、工业级应用案例与行业未来挑战，揭示合成方法创新如何重塑从苗头化合物发现到 API 规模化生产的全链条流程。引言 合成化学是药物发现的基石。每一次合成方法的突破性进展，都能打开全新的化学空间，让曾经无法企及的复杂分子成为可及的药物候选物。在超大型按需化合物库（数亿至数百亿级分子）与精准医学并行的时代，药物化学家的合成工具箱正在经历一场前所未有的升级 —— 效率、成本、可持续性与可扩展性成为衡量技术价值的核心标尺。 这篇发表于 JMC 的权威社论，全面复盘了过去十年改变药物合成格局的关键技术，从高通量纳米级合成到光氧化还原催化，从连续流自动化到生物催化，通过大量工业界真实案例，展示了先进合成方法如何将药物研发周期从 “月级” 压缩至 “日级”，同时推动制药行业向绿色可持续方向转型。一、时代呼唤：超大型化合物库时代的合成新范式 先进合成方法的核心定义，是能够重新定义复杂分子骨架获取路径的策略与技术。当前，全球制药行业正面临 “化合物数量爆炸” 与 “研发效率瓶颈” 的双重挑战：一方面，PharmaBlock/Alipheron AG、Chemspace、Synple Chem 等供应商已能提供超大型按需合成化合物库；另一方面，传统合成方法难以在短时间内、低成本地生成结构多样且复杂的类药分子。 社论明确指出，现代合成工具必须同时满足四大核心要求： 分子多样性与复杂性生成能力 能够覆盖更广阔的化学空间，突破平面分子的局限； 时间效率 将合成 - 评价循环从数月缩短至数天； 成本效益 降低从毫克级到吨级生产的综合成本； 可持续性 减少废物产生、降低溶剂与能源消耗。 值得注意的是，可持续性已不再是单纯的伦理义务，而是技术创新的核心驱动力。绿色化学原则（优先使用催化剂而非化学计量试剂、减少保护基操作、简化纯化步骤）与高通量实验（HTE）高度契合。HTE 技术已将苗头化合物识别、苗头到先导转化及先导优化的周期从数月压缩至数天。与此同时，新兴机器人平台能够自动解析文献中的合成操作流程，实现复杂药用化合物的可靠合成、实验设计与结果验证，显著提升了实验的可重复性与鲁棒性。二、直接生物学（D2B）：打破合成与筛选的壁垒 传统药物研发流程中，合成与生物筛选是两个独立环节，中间需要经过繁琐的纯化与表征步骤，严重拖慢了研发进度。直接生物学（Direct-to-Biology, D2B）技术的出现彻底改变了这一现状：它将纳米级合成与粗反应混合物的生物筛选直接结合，跳过中间纯化步骤，实现 “合成即筛选”。 图 1 展示了先进合成方法的核心要素与典型应用： 图 1a：列出先进合成方法的关键词（效率、时效性、成本、可持续性、Ugi 四组分反应）与工具集（计算方法、高通量实验、自动化技术、大型至超大型按需化合物库、纳摩尔级 D2B 和高通量合成、光化学、电化学、流化学、机械化学、生物催化），同时呈现了 2018 年 FDA 批准的 IDH1 抑制剂 ivosidenib（Tibsovo）的分子结构。 图 1b：展示高通量纳摩尔级合成筛选得到的 E14 分子结构。 图 1c：展示基于 Ugi 四组分反应平台合成的 BRD4 降解 PROTAC 分子结构。 图 1d：展示通过 Groebke-Blackburn-Bienayme 反应（GBBR）合成的双选择性 BCL-2/c-Myc G - 四链体结合剂分子结构。 D2B 技术的里程碑式应用 金黄色葡萄球菌 TrmD 抑制剂发现 F. Barthels 等人通过后期铜 (I) 催化的炔烃 - 叠氮环加成（CuAAC）反应，开展高通量纳摩尔级合成（nanoSAR），成功鉴定出高选择性的 TrmD 抑制剂，为耐药菌感染治疗提供了新候选物。 CRBN-LCK 分子胶筛选 D. J. Blair 等人利用药物化学中应用最广泛的 Buchwald-Hartwig 偶联与酰胺键形成反应，制备了 20000 个反应混合物，通过声滴喷射质谱在 13 小时内完成全部分析（单样本分析时间仅 1.2 秒），结合亲和选择质谱（ASMS）技术快速筛选出针对 CRBN-LCK 的分子胶。 E3 连接酶调节剂发现 J. Kronke 与 A. Domling 于 2023 年率先建立 D2B 分子胶发现体系。针对分子胶理性设计难度大、多依赖偶然发现的痛点，他们整合自动化纳摩尔级合成与板上细胞表型筛选技术，选用 Ugi 四组分反应（U-4CR）与 Ugi - 四唑反应（UT-4CR）两种异氰化物基多组分反应，从 384 个合成化合物（理论化学空间覆盖 23520 个化合物）中筛选出 E14。该分子可同时降解 IKZF1/3、GSPT1 与 GSPT2，对多种癌细胞系具有广谱抗增殖活性。 PROTACs 高通量合成与评价 J. D. Harling 在 1536 孔板中完成 650 个基于酰胺键的 PROTACs 纳米级合成，仅由一名科学家与 9 台液体处理机器人配合，在不到一个月内完成了全部后续生物学评价。三、多组分反应（MCRs）：超宽化学空间的探索利器 多组分反应（MCRs）是指三个或以上起始原料在一个反应中同时参与，生成包含所有原料主要结构片段的产物的反应。其兼具底物范围广、可扩展性强、原子经济性高、适合组合化学的特点，是支撑高通量实验与超宽化学空间探索的核心工具。 MCRs 的核心应用场景 蛋白降解剂合成 除上述分子胶与 PROTAC 合成应用外，Ugi 四组分反应已被开发为通用的 PROTAC 合成平台，能够快速组装不同 E3 连接酶配体与靶蛋白配体的组合，大幅加速蛋白降解剂的构效关系研究。 G - 四链体结合剂设计 Groebke-Blackburn-Bienayme 反应（GBBR）通过与核碱基结合，可构建能形成极化 π- 堆积相互作用与独特氢键的类药骨架，为双选择性 c-MYC/Bcl2 G - 四链体结合剂的设计提供了核心策略。该反应还在 GABA-A 受体调节剂的发现中发挥了关键作用。 工业化生产验证 ivosidenib（Tibsovo）的成功充分证明了 MCRs 的工业价值。这款 2018 年 FDA 批准用于治疗复发或难治性急性髓系白血病（AML）的口服 IDH1 抑制剂，正是通过筛选 U-4CR 产物库发现的，且其吨级工业化生产仍沿用了药物开发阶段的合成路线，无需进行大规模的工艺重新开发。 社论同时探讨了药物化学空间的演变趋势：2009 年 F. Lovering 提出 “逃离平面” 理论，认为分子中 sp³ 碳与手性中心的比例与新药临床成功率正相关；但 2025 年 I. Churcher 与 C. W. Murray 的最新研究指出，过去 15 年药物分子实际上呈现 “回归平面” 的趋势，这一变化主要得益于金属催化交叉偶联反应构建 C (sp²)-C (sp²) 与 C (sp²)- 杂原子键技术的成熟。四、可见光光氧化还原化学：打开分子合成的新维度 可见光光氧化还原化学是近十年来分子合成领域最重大的突破之一。该技术利用 UV-A（365nm）或可见光在温和条件下产生开壳物种，光氧化还原催化剂的引入彻底拓展了反应边界，让许多传统方法无法实现的转化成为可能。该领域的先驱包括诺贝尔化学奖得主 D. MacMillan、D. Nicewicz、T. Yoon 与 C. Stephenson。 D. MacMillan 曾精辟地指出：“光催化的意义不仅在于让分子合成更快，更在于它能让你一步制备出以前连想都不敢想的分子。” 光催化的工业应用与拓展 直接 C (sp³)-H 官能化 MSD 的 D. DiRocco 开发了直接 C (sp³)-H 氟化方法，用于 odanacatib 的制备合成，彻底改变了该 API 的合成思路，将原本多步的氟化过程简化为一步反应。 光氧化还原 - 镍双催化 2014 年，D. MacMillan 与 G. Molander 分别独立将光氧化还原催化与镍催化结合，实现了具有挑战性的 C (sp³)-C (sp²) 交叉偶联反应。这一突破标志着光催化方法正式成为制药公司的常规合成工具。 DNA 编码库与同位素标记 光触发方法还可用于 DNA 编码库（DELs）的构建与同位素标记化合物的合成，包括 ¹⁸F - 氟化（用于 PET 示踪剂）与氘代反应。 氘代药物开发 氘代药物通过在代谢不稳定位点进行氢 - 氘交换，可显著提升药物的代谢稳定性与安全性。2017 年 FDA 批准的首个 “重药” deutetrabenazine（Austedo）用于治疗亨廷顿病舞蹈症与迟发性运动障碍；后续 VV116、donafenib、deuruxolitinib、deucravacitinib 等氘代药物相继上市，另有数十种处于 I-III 期临床试验。 图 2 展示了光化学、连续流与生物催化的典型应用： 图 2a：odanacatib 制备合成中的直接 C (sp³)-H 氟化反应流程。 图 2b：已上市的代表性氘代药物分子结构。 图 2c：药物化合物的自动化连续流合成装置示意图。 图 2d：结合可见光光氧化还原催化、实时分析反馈与贝叶斯优化的集成流系统示意图。 图 2e：细胞色素 P450 催化的选择性氧化反应。 图 2f：前体西他列汀转化为西他列汀的立体选择性生物催化反应。 图 2g：转氨酶生物催化剂催化的选择性 O - 烷基化反应。五、连续流化学：解决光催化规模化难题的关键 光氧化还原反应虽然在实验室规模表现优异，但规模化生产一直是其痛点 —— 间歇反应器中光照不均匀、传热传质效率低等问题严重限制了其工业应用。连续流化学技术的出现完美解决了这一难题。 流反应器的窄通道可实现均匀照射、高效传热传质与精确的反应参数控制，通过 “数量放大”（并联多个反应器）或延长运行时间即可实现从实验室到工业级的生产转化。此外，连续流技术还具备试剂添加可控、混合效率高、危险性低、支持多维参数优化等优势。 连续流技术的应用现状 阶段差异 早期药物发现阶段仍以间歇反应器为主，工艺开发阶段则优先采用连续流技术。目前，连续流已实现青蒿素、prexasertib、odanacatib 等 API 与高级中间体的公斤级生产。 特色应用 集成化闭环系统 连续流与自动化、下游操作、过程分析技术（PATs）、生物测定及计算工具的深度集成，进一步缩短了药物发现周期。T. Noel 等人开发的集成流系统，结合可见光光氧化还原催化、实时分析反馈与贝叶斯优化算法，能自主完成反应选择、执行、参数调整与产物分析，实现了高收率 C-C 与 C-N 键形成反应的自动化优化，包括具有挑战性的杂芳基官能化与复杂药物分子的后期修饰。生成的高质量高粒度反应数据（包含成功与失败的实验结果）显著提升了药物发现的探索与先导优化效率。六、后期官能化（LSF）：避免从头合成的高效策略 后期官能化（Late-Stage Functionalization, LSF）是指在复杂分子骨架的合成后期，利用其固有反应性进行选择性修饰的技术。该技术能够避免从头合成，大幅节省时间与资源，同时可用于药物重定位研究。 LSF 的两种主流技术路线 化学法 LSF 2020 年辉瑞的 M. S. Lall 等人对氯雷他定进行后期官能化，结合定量核磁共振（qNMR）技术获得 26 个类似物。通过体外药理与药代动力学研究，他们鉴定出对人 H₁受体具有强效亲和力且代谢稳定性显著改善的化合物，为抗组胺药物的优化提供了新方向。 生物催化 LSF G. J. Tarver 等人利用市售细胞色素 P450 试剂盒（PolyCYPs），对针对曼氏血吸虫、杜氏利什曼原虫、克氏锥虫与布氏锥虫的生物活性化合物进行后期羟基化。反应可放大至 800mg 规模，且能靶向传统化学方法难以或无法实现的修饰位点，展示了生物催化在复杂分子选择性修饰中的独特优势。七、生物催化：可持续药物合成的核心支柱 生物催化已从实验室的小众技术发展为药物化学的成熟工具。蛋白质工程与定向进化技术的进展大幅拓展了酶的应用范围，可实现传统化学方法难以完成的高区域与立体选择性转化。 生物催化的工业级应用 经典案例：西他列汀的生物催化合成 通过定向进化得到的转氨酶，实现了前体西他列汀向活性药物成分的高对映选择性转化。该工艺减少了合成步骤，无需使用金属催化剂，显著提升了生产效率与环境友好性。 集成应用 生物催化剂可与传统化学转化高效集成，用于复杂分子合成： 全酶促合成 默克公司报道了完全酶促合成抗病毒药物 Islatravir 的路线，通过多种酶类的多步级联反应实现了高效生产，展示了生物催化在未来药物合成中的巨大潜力。生物催化通过减少中间体分离步骤、降低试剂与溶剂消耗，显著提高了原子经济性，降低了过程质量强度（PMI），是实现可持续药物合成的核心技术之一。八、未来挑战与发展方向 尽管后期官能化、生物催化、分子编辑及光化学、电化学、连续流等技术已成为药物化学的成熟工具，但 API 规模化合成仍面临重大可持续性挑战：肽合成仍需使用大量过量试剂，绿色指标较差；氟化反应的试剂与条件仍存在环境风险，绿色替代方案亟待开发；无溶剂机械化学方法虽然环保，但难以实现规模化应用。 针对上述挑战，社论提出了三大核心发展方向： 绿色溶剂体系 开发水基反应介质与胶束催化技术（如 B. Lipshutz 提出的 “纳米到纳米” 效应），减少有机溶剂消耗并改善元素可持续性。 非贵金属催化剂 研发基于有机小分子或地球丰富金属的催化剂，替代钯等贵金属催化剂，同时保持高化学、区域与立体选择性。 精准化学合成 在精准医学时代，重点发展能够实现药物分子定制化高效合成的精准化学方法，满足个性化医疗的需求。结语 合成化学的进步始终是药物发现的核心驱动力。从高通量自动化合成打破合成与筛选的壁垒，到光氧化还原化学打开全新的反应维度，再到生物催化与连续流技术推动制药行业向绿色可持续转型，先进合成方法正在重塑药物研发的每一个环节。 未来，随着人工智能与自动化技术的深度融合，以及更多颠覆性合成方法的出现，我们有理由相信，药物研发的周期将进一步缩短，更多曾经无法治愈的疾病将迎来有效的治疗手段。对于药物化学家而言，这既是一个充满挑战的时代，更是一个大有可为的时代。