Canagliflozin Hemihydrate

CDS微专辑 扫描二维码 可查看更多内容 编者按：糖尿病肾病（DKD）是由糖尿病引起的慢性肾脏疾病（CKD）。临床上以持续性白蛋白尿和/或肾小球滤过率（GFR）进行性下降为主要特征。糖尿病肾病患病率高、危害大，危险因素复杂。肥胖作为DKD治疗的可控危险因素，究竟扮演着什么样的角色呢？2024年11月13-16日，中华医学会糖尿病学分会第二十六次学术会议期间，来自重庆医科大学附属第一医院的汪志红教授团队就肥胖与糖尿病肾病的关系开展的一系列研究进行分享，现整理其荟萃如下！ 汪志红 教授 医学博士，博士生导师，博士后合作导师 重庆医科大学附属第一医院内分泌科主任医师 美国纽约西奈山医学院访问学者 中华医学会糖尿病学分会委员 中华医学会糖尿病学分会微血管变学组副组长 重庆市预防医学会糖尿病预防与控制专委会主任委员 中华糖尿病杂志、中国糖尿病杂志等期刊编 重庆市中青年医学高端人才工作室领衔专家 承担国自然、国家科技重大专项子课题等国家及省市课题10+项；在“Diabetes”、“Metabolism”等期刊发表学术论文160余篇 研究方向：糖尿病肾病、肥胖 一、肥胖与DKD的关系 DKD是导致终末期肾病（ESRD）的首要致病因素，可影响高达20~40%的糖尿病患者，显著增加心血管事件发生风险[1]。肥胖作为DKD的一个可控危险因素，可分为全身型肥胖和腹型肥胖（内脏脂肪增加）两种，其评估指标均有不同，与DKD之间的联系也有不同[1]。 部分研究表明，身体质量指数（BMI）增加可显著增加DKD风险。Meta分析显示，BMI每增加5kg/m2，DKD风险增加43%，且肥胖使DKD总体风险增加65%（图1）[2]；而横断面研究也显示，BMI每增加1kg/m2，大量蛋白尿风险增加5%[3]；美国队列研究则显示超重和肥胖是发生ESRD的独立危险因素[4]。然而，也有回顾性研究和队列研究发现，BMI与DKD发生风险无显著相关性[5,6]，上述研究结果不一致，可能与未考虑脂肪分布有关。 与此同时，也有研究发现，腰高比（WHtR）与CKD风险独立相关[7]，腰围每增加10cm，微量白蛋白尿风险增加34%[8]。但这两项研究均未校正反映全身肥胖的指标BMI，而且内脏型肥胖评估采用的是人体测量学指标。 图1. 全身肥胖与糖尿病肾病的meta分析结果 基于此，汪志红教授团队设计了几项研究，分别比较了全身肥胖、腹型肥胖与DKD之间的关系。横断面研究通过DXA评估T2DM患者身体成分，结果发现，经多因素校正后全身肥胖与DKD关系不显著，腹型肥胖可显著增加DKD发生风险[9]。而另一项队列研究经过对基线无DKD的T2DM患者随访5年发现，腰围（WC）/腰臀比（WHR）/WHtR仍是DKD的独立危险因素，相较于全身肥胖，腹型肥胖与DKD关系更密切[9]。此外，meta分析也显示，内脏脂肪面积（VFA）、WC和WHR/WHtR增加，DKD的发生风险也随之增加（图2）[10]。 图2. 汪志红团队探究全身肥胖与糖尿病肾病的meta分析结果 二、肾脏局部脂肪与DKD的关系 随着异位脂肪在不同部位的沉积，可能导致不同靶器官损害，如肝脏的脂肪堆积可能导致非酒精性脂肪性肝病，胰腺的脂肪堆积则会导致β细胞凋亡增加，胰岛素分泌减少，使患者发生T2DM，肾脏局部脂肪的沉积也会导致肾脏损害等[11]。肾脏局部脂肪主要包括肾周、肾窦和肾内脂肪等三个不同部位。 1 肾周脂肪与糖尿病肾病的关系 两项横断面研究分别在白人和国内的T2DM患者中发现，较高的肾周脂肪含量与较低的eGFR相关[12,13]。但这些研究未能确立肾周脂肪与CKD之间的因果关系，也未考虑内脏脂肪的影响。且在测量方法上，超声的准确性低于CT或MRI，且样本量有限，这些因素可能影响结果的准确性和普适性。 汪志红教授团队开展的两项研究中，使用CT技术测量肾周脂肪厚度，并结合DXA技术测量全身、皮下及内脏脂肪含量，对基线无CKD的T2DM患者进行了为期2年的随访。研究发现，与肾周脂肪低分位组相比，高分位组患者的eGFR更低，CKD的比例更高（表1）。与非CKD组相比，CKD组患者的左、右、双侧肾周脂肪均显著增加。在校正肾周脂肪等混杂因素后，全身、皮下及内脏脂肪与eGFR不相关；而肾周脂肪在校正内脏脂肪后与eGFR呈明显负相关。单变量Cox比例风险回归分析显示，年龄、收缩压、eGFR、胰岛素治疗、降压药物、肾周脂肪厚度及内脏脂肪与CKD风险增加相关。多因素Cox回归发现，肾周脂肪每增加一个标准差，CKD风险增加67%。这表明肾周脂肪能独立预测T2DM患者CKD的发生，且其预测价值高于全身脂肪、皮下脂肪及内脏脂肪[14]。 表1. 与肾周脂肪低分位组相比，肾周脂肪高分位组的eGFR更低，CKD比例更高 2 肾窦脂肪与糖尿病肾病的关系 目前并无研究探究肾窦脂肪与糖尿病肾病的关系，因此，汪志红教授团队进行了一项横断面研究，共纳入了260例T2DM患者，通过CT测量肾窦脂肪，并分析其与肾功能的关系。单因素相关分析显示，肾窦脂肪与T2DM患者的eGFR呈负相关，与尿白蛋白肌酐比（UACR）呈正相关（图3）；但在校正VAT后，肾窦脂肪与eGFR和UACR的相关性消失[15]。 图3. 肾窦脂肪与eGFR、UACR的单因素相关分析 3 肾内脂肪与糖尿病肾病的关系 一项横断面研究通过Dixon-MRI技术测量肾脏脂肪含量，发现伴有微量白蛋白尿的T2DM患者肾脏脂肪含量明显增加[13]。而汪志红教授团队的横断面研究对189名T2DM患者进行了Dixon-MRI扫描，测定肾脏、肝脏、胰腺的脂肪分数（FF），采用二元logistic回归分析FF与T2DM患者发生CKD的关系。结果显示，在校正VAT等多种混杂因素后，最高肾脏FF分位组CKD发生风险是最低分位组的6.42倍（表2）。单因素相关分析中，肝脏FF与T2DM患者eGFR无显著相关性，而胰腺FF与eGFR呈负相关；在校正VAT等混杂因素后，肝脏、胰腺FF均与T2DM患者eGFR无明显相关性。此外，肝脏、胰腺FF与T2DM患者UACR均无显著相关性[16]。 表2. 肾脏 FF 与 CKD 的二元 logistic 回归分析 4 肾脏脂肪与糖尿病肾病的机制探讨 肾脏局部脂肪，尤其是肾周脂肪，可能通过多种机制促进糖尿病肾病的发展。肾周脂肪的增加与肾血管阻力上升相关，可能导致肾损害（图4）[18-20]。此外，肾周脂肪组织中的炎症反应、氧化应激、内质网应激、胰岛素抵抗、脂代谢紊乱和肾内肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RASS系统）的过度激活都可能加剧肾脏损伤[21]。 图4. 肾周脂肪介导肾损害可能机制 近期研究提出了肾周脂肪可能导致肾损害的机制，主要涉及肾内血流动力学的改变。具体来说，肾周脂肪的过度积累与肾内RASS系统的激活有关，这种激活与肾周脂肪厚度的增加相关，进而影响肾脏的血流动力学。肾周脂肪的增加可能压迫肾血管和肾实质，影响肾脏的血液和尿液流量，增加间质静水压和肾血管阻力，最终导致肾损伤。为探究此假设，汪志红教授团队设计的横断面研究进一步发现，肾周脂肪厚度与GFR和有效肾血浆流量（ERPF）呈负相关，而与肾血管阻力（RVR）呈正相关，表明肾周脂肪可能通过压迫肾血管和肾实质，增加肾血管阻力，导致肾损伤[22]。相比肾周脂肪，肾窦脂肪和肾内脂肪与肾功能参数之间的相关性不明显。 三、合理减重，助力改善DKD 超重或肥胖的T2DM患者通过合理减重可以降低肾脏不良转归风险。Look AHEAD研究发现，与糖尿病支持教育组相比，强化生活方式干预组减重效果更佳，CKD发生风险下降31%[23,24]（图5）。此外，Look AHEAD研究也显示，强化生活方式干预减重后，前4年的体重TTR（处于减重目标：较基线减重≥7%的时间占比）与肾脏复合终点（eGFR降低≥30% 至＜60 ml/min/1.73 m2，和终末期肾病或自我报告的肾脏衰竭）呈负相关，即使小幅度体重减轻，只要长期维持，也能对肾脏健康产生积极影响[25]。 图5. 与糖尿病支持教育组相比，强化生活方式干预组减重效果更好，CKD发生风险下降31% 此外，减重手术和GLP-1RA、SGLT2i药物通过多种途径实现靶器官保护（图6）。如，CANVAS研究显示，与安慰剂组相比，卡格列净组体重降低更多 ，蛋白尿进展风险减少27%，肾脏复合结局发生风险降低40%[26]；而Omendapa试验发现达格列净联合二甲双胍治疗能显著减少网膜脂肪和肾周脂肪[27]。此外，AWARD-7研究显示与甘精胰岛素相比，度拉糖肽组体重明显减轻、eGFR下降幅度较小、蛋白尿减少更多[28]。FLOW研究为专门的肾脏结局试验，旨在评估标准治疗基础上，与安慰剂相比，司美格鲁肽1.0 mg是否可降低T2DM合并CKD患者的肾脏复合结局事件的发生率，结果显示司美格鲁肽1.0mg治疗后，患者体重下降，肾病进展、肾衰竭和心血管及肾性死亡风险下降[29]。此外，RCT研究显示RYGB手术能更好地延缓DKD进展[30]。瑞典国家队列研究显示RYGB手术能更好地延缓肥胖T2DM患者进展到严重肾脏疾病阶段[31]。 图6. 减重依赖和非依赖途径的靶器官保护 结语 肥胖与糖尿病肾病关系密切，减重是不可或缺的有效治疗策略，相较于皮下、内脏脂肪，肾周和肾内脂肪对糖尿病肾病的影响或更为显著。但目前肾周和肾内脂肪介导糖尿病肾损害的机制尚不完全清楚，尚需进一步研究。 参考文献 （上下滑动可查看） [1]CDS2024.肥胖与糖尿病肾病. 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精彩内容 2025年伊始，华海药业迎来了多个喜讯，新品替米沙坦片获批上市，1类新药HB002.1T注射液和HB0028注射液获批临床。刚过去的2024年，华海药业也是收获满满，拿下27个新产品，在重点省市公立医院终端领跑6个亚类市场，17个热销产品销售大涨。目前，华海药业有16款新药在路上，首个生物药、5个首仿药正在冲刺，2025年有望再创新高峰。 领跑6大品类市场，17个爆款产品销售飞涨 华海药业主要从事多剂型的仿制药、生物药、创新药及特色原料药的研发、生产和销售，已形成了以心血管类、精神障碍类、神经系统类、抗感染类等为主导的产品系列。米内网数据显示，2024年Q1-Q3在重点省市公立医院终端，华海药业在6个火热品类市场成功挤进了TOP20集团（一级，下同）名单，市场优势明显。 2024年Q1-Q3全身用抗真菌药的市场规模在19亿元以上，华海药业排在TOP7集团，公司该类别畅销产品有伏立康唑片和注射用伏立康唑。 2024年Q1-Q3精神兴奋药的市场规模超过26亿元，华海药业排在TOP9集团，销售额增长率为21.22%，公司该类别畅销产品有盐酸帕罗西汀片、盐酸舍曲林片、盐酸多奈哌齐片、草酸艾司西酞普兰片等。 2024年Q1-Q3阻塞性气管疾病用药的销售额超过33亿元，华海药业排在TOP13集团，销售额增长率为44.34%，公司该类别畅销产品有复方甲氧那明胶囊。 2024年Q1-Q3抗癫痫药的销售额超过10亿元，华海药业排在TOP15集团，销售额增长率为78.55%，公司该类别畅销产品有左乙拉西坦片、拉莫三嗪片、左乙拉西坦注射用浓溶液、托吡酯片等。 2024年Q1-Q3高血压用药的销售额超过53亿元，华海药业排在TOP20集团，公司该类别畅销产品有氯沙坦钾片、厄贝沙坦氢氯噻嗪片、厄贝沙坦片、安立生坦片等。 2024年Q1-Q3肌肉松弛药的销售额超过7亿元，华海药业排在TOP20集团，销售额增长率为6.26%，公司该类别畅销产品有罗库溴铵注射液等。 表1：2024年Q1-Q3华海药业TOP20产品中销售正增长的产品来源：米内网重点省市公立医院药品终端竞争格局 在重点省市公立医院终端，华海药业2024年Q1-Q3产品TOP20中有17个产品的销售额有正增长，其中磷酸奥司他韦胶囊（2022年获批）增长了463.17%、注射用伏立康唑（2023年获批）增长了363.58%、左乙拉西坦注射用浓溶液（2022年获批）增长了123.96%。在业绩贡献率方面，复方甲氧那明胶囊、盐酸舍曲林片、磷酸奥司他韦胶囊均提升了超过1%。 2024年拿下27个新品，首款生物药、5个首仿药正冲刺 2025年1月2日，华海药业的替米沙坦片获批上市并视同过评，为公司的高血压用药再添重磅一员。据统计，2024年华海药业共拿下了27个新产品，分布在7个大类（13个亚类），其中糖尿病用药最多占了7个，二甲双胍恩格列净片(Ⅴ)为国内首仿。 表2：华海药业2024年获批的新产品来源：米内网中国申报进度（MED）数据库 华海药业在2024年新开拓了4个亚类市场，非布司他片是公司首款抗痛风制剂，枸橼酸托法替布片是公司首款免疫抑制剂，多巴丝肼片是公司首款抗帕金森氏病药，注射用氯诺昔康是公司首款抗炎药和抗风湿药。 表3：2023年至今华海药业及子公司报产在审的新品来源：米内网中国申报进度（MED）数据库 2023年至今华海药业报产在审的46个新产品中有1个生物药3.3类新药以及45个高端仿制药，涉及10个大类（26个大类）。 阿达木单抗注射液是免疫抑制剂超级大品种，艾伯维的原研产品2023年全球销售额超过140亿美元，该产品有望成为华海药业首个获批的生物药，具有积极意义。 目前市场上的达格列净二甲双胍缓释片(Ⅳ)、布瑞哌唑片、甲磺酸溴隐亭片、甲磺酸沙非胺片仅有进口企业获批，坎地沙坦酯氢氯噻嗪片未有进口或国产获批，华海药业将参与上述5个产品的国内首仿争夺，值得期待。 16款新药火热来袭，2款重磅新药上市可期 2025年1月，华海药业再有1类新药获批临床，HB0028注射液与HB002.1T注射液联合用药治疗晚期实体瘤。资料显示，HB002.1T与HB0028联合用药，一方面可阻断VEGF，另一方面PD-L1/TGF-β双特异性抗体可阻断PD-L1，临床前结果表明，两款1类新药的联合用药对肿瘤的抑制效果优于等剂量的单药，且目前全球尚无同时靶向VEGF、PD-L1及TGF-β三条信号通路的药物上市，市场潜力可期。 图1：华海药业2024年申报临床的新药来源：米内网中国申报进度（MED）数据库 2024年华海药业提交了6个1类新药的临床申请，目前注射用HB0052、HB0046注射液、HB002.1T注射液、HB0028注射液已获批临床。 注射用HB0052是首款以拓扑异构酶抑制剂为载荷，靶向CD73抗原的第三代抗体偶联药物，该ADC分子能同时发挥抗体介导的免疫系统调节功能以及毒性小分子对肿瘤细胞的杀伤功能，具有协同抗肿瘤作用。该新药在2024年4月获得临床批件，同年7月启动晚期实体肿瘤I期临床。 HB0046注射液是一款双特异性抗体，由抗CD39的VHH（重链可变区）片段和抗CD73的单抗连接而成，该双抗具备与CD39和CD73高亲和力，并能有效抑制膜型和可溶型CD39和CD73的酶活，在CD39和CD73的酶活抑制以及ATP（三磷酸腺苷）介导的T细胞增殖抑制方面展现出显著的协同效应。 目前HB0056注射液的临床申请正在审评审批中，资料显示，该新药为重组人源化IgG1型双特异性抗体，同时靶向人胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）以及白介素11（IL-11）。HB0056能同时阻断IL-11与TSLP信号通路，抑制其生物学活性，同时HB0056可抑制MRC-5细胞（人胚肺成纤维细胞）纤维化相关基因的表达，并在研究过程中体现出双靶点协同增效的作用潜力。 表4：华海药业部分重磅新药的最新情况注：已转让新药不纳入统计来源：公司公告、米内网中国临床试验数据库 1类新药HB0017注射液和2类新药贝伐珠单抗注射液已在III期临床，离报产仅一步之遥，上市可期。HB0017注射液是以白介素-17A（IL-17A）为靶点的单克隆抗体，该新药银屑病适应症的III期临床试验于2024年3月顺利完成了首例受试者入组给药。 2025年1月，华海药业发布公告称，将以公开挂牌的方式转让1.1类新药盐酸羟哌吡酮片的专利权、技术成果等所属权益，拟定的转让交易底价（包括首付款和里程碑付款）为1.1亿元加上市后销售额1.5%（连续支付10年），其中首付款部分6000万元由华海药业享有。华海药业表示此举为了进一步整合公司研发资源，提升公司的研发效率，加快实现研发价值落地，不断提高公司可持续发展能力，促进公司高质量发展。 82个过评产品超亮眼，中标产品快速抢占市场 截至2025年1月15日，华海药业过评（含视同过评）的产品达82个，公司曾在年报中提到要以集采为契机大力拓展国内市场。从4+7城市试点开始，华海药业积极参与化药国采，截至第十批已累计中标产品25个。 表5：华海药业国采中标产品的最新市场情况来源：米内网重点省市公立医院药品终端竞争格局 前九批国采已落地执行，2024年Q1-Q3在重点省市公立医院终端，华海药业已成为了赖诺普利片、盐酸帕罗西汀片、缬沙坦片、阿立哌唑口崩片的龙头企业，已成为氯沙坦钾片、厄贝沙坦氢氯噻嗪片、福辛普利钠片、安立生坦片、盐酸多奈哌齐片、奥氮平口崩片、盐酸舍曲林片、西格列汀二甲双胍片(Ⅱ)的TOP2企业，国采助力中标产品快速放量，华海药业收获颇丰。 2024年启动了第十批国采，中选结果在12月底正式公布，华海药业的中标产品甲磺酸雷沙吉兰片（2024年获批）和西格列汀二甲双胍片(II)（2022年获批）目前在市场上尚未放量，未来潜力可期。 结语 近几年，华海药业的国内制剂业务不断刷新新高度，新品陆续获批逐步拓宽品类市场，在研新药的临床进展也十分顺利，市场地位在快速提升。华海药业的制剂出海也是市场关注的焦点，2024年公司陆续拿下了帕罗西汀缓释片、利伐沙班片、替格瑞洛片、甲磺酸沙芬酰胺片、恩格列净片、卡格列净片、白消安注射液、西格列汀片、恩格列净二甲双胍片、布立西坦片等产品的ANDA文号（含暂时批准），制剂出海头部企业实力依然强劲。 资料来源：公司公告、米内网数据库等注：米内网重点省市公立医院化学药终端竞争格局数据库是以20+省市，近700家样本省市公立医院的化学药采购数据为基础，对化学药全品类进行连续监测的样本省市样本医院数据库；上述销售额以产品在终端的平均零售价计算。数据统计截至2025年1月15日，如有疏漏，欢迎指正！ 本文为原创稿件，转载请注明来源和作者，否则将追究侵权责任。投稿及报料请发邮件到872470254@qq.com稿件要求详询米内微信首页菜单栏商务及内容合作可联系QQ：412539092 【分享、点赞、在看】点一点不失联哦