Elobixibat Hydrate

解读对象：Galetin A, Brouwer KLR, Giacomini KM, et al. Membrane transporters in drug development and as determinants of precision medicine. Nature Reviews Drug Discovery, 2024, 23: 255–280. 这是国际转运体联盟 ITC 继 2010 年开山之作之后，对整个领域十余年进展的一次系统性盘点。如果说药物代谢酶(CYP)是大家耳熟能详的主角，那么这篇综述想讲的，是另一群一直在幕后默默决定药物命运的角色——膜转运体。同样一片他汀，为什么在不同人身上写出不同剧本 设想这样一个场景：两位患者，同样的体重、同样的剂量、同样的瑞舒伐他汀。一位平稳降脂，另一位却出现肌肉疼痛，甚至横纹肌溶解。 过去我们会本能地去查代谢酶。但越来越多的证据指向另一个方向：他汀进入肝脏需要依赖肝细胞膜上的一个摄取转运体 OATP1B1，由 SLCO1B1 基因编码。当这个基因携带功能减弱型变异时，他汀无法顺利进入肝脏，只能滞留在血液里，血浆暴露量随之飙升，肌病风险也随之而来。这已经是遗传因素影响转运体功能、进而改变药物反应中最确凿的经典案例之一，相关的剂量调整建议早已写入临床药物基因组学指南。 这个故事的内核，正是整篇综述想传达的世界观：药物在体内的浓度，从来不是被动扩散的结果，而是被一群转运蛋白主动调控的。 它们决定药物能否进入肝、肾、肠、脑、胎盘，决定药物在血浆与组织之间如何分配，也因此决定了疗效与毒性。 下面，我们顺着这篇综述的脉络，分八个层面把这群守门人讲清楚。一、两大超家族，与一张被重新洗牌的重点名单 人体的转运蛋白主要分属两大超家族。一类是溶质载体超家族(SLC) ，包含 65 个家族、约 450 个基因，大多负责把物质从外向内摄取；另一类是 ATP 结合盒超家族(ABC) ，约 49 个基因编码的外排泵，负责消耗 ATP 把物质往外泵。 数量如此庞大，研发不可能面面俱到。ITC 的做法是聚焦真正与药物相互作用(DDI)及器官毒性相关的一小撮转运体，并且这次相比 2018 年的版本做了重新分类。值得注意的是，分类是按组织分别评定的——同一个转运体在肝里可能是核心角色，在肠里却只是配角，颜色(类别)会随组织变化。 四档分类的逻辑大致如下： A 类：在特定组织里转运极广的药物，是临床 DDI 和药物毒性的发生现场，地位最核心。 B 类：同样能转运多类药物，但临床证据还比较有限。 C 类：主要转运内源性物质或少数药物，临床证据较弱。 D 类：内源性物质为主、药物谱很窄，临床意义尚未确立，因此干脆没有进入主图。 在监管层面，目前各国药监机构(FDA、EMA、PMDA)普遍建议在研发中筛查的有九个：BCRP、MATE1、MATE2K、OAT1、OAT3、OATP1B1、OATP1B3、OCT2 和 P-gp。而新出炉的 ICH M12 指南建议对 OCT1、OATP2B1、MRP2、BSEP 视情况评估。图1 | 人体五大关键屏障细胞膜上的重要摄取与外排转运体。分别展示了肠上皮细胞、肝细胞、肾近端小管上皮、血脑屏障内皮以及胎盘合体滋养层中的转运体分布，并按 A/B/C 三类用红、黄、蓝标色；监管机构建议筛查的转运体以加粗显示。这张图可以作为全文的总览地图。 这张图特别值得收藏：它一次性把肠、肝、肾、脑、胎盘五大屏障上的转运体格局画在一起，是理解后续所有内容的底图。二、是什么在悄悄调节转运体：内因与外因的二重奏 转运体的表达量、定位与活性并非一成不变，而是被一系列因素动态调节。综述把它们分成内因与外因两组，并坦言其中许多机制至今仍未完全阐明。图2 | 影响药物转运蛋白丰度与活性的内在因素(粉色)与外在因素(蓝色)及其可能机制。中央示意了从转录、翻译、翻译后修饰到泛素化降解、再循环与转运的全过程，外周则用具体药物实例标注了每类因素带来的暴露量升降(↑/↓)。内因：基因、种族、性别、年龄与疾病 遗传变异是最受关注的一类。除了开头讲的 SLCO1B1/OATP1B1，肠道 ABCG2 功能减弱会抬高瑞舒伐他汀暴露；SLC22A1/OCT1 功能下降则会增加舒马普坦、吗啡、昂丹司琼的血浆暴露。 而二甲双胍的故事尤其发人深省：OCT1 功能下降会减少二甲双胍进入肝脏的量，降低降糖疗效——但这一变化在血浆里几乎看不出来。这是一个反复出现的关键概念：对某些药物而言，血浆浓度可能根本无法反映真正起作用的组织浓度。 其余内因也各有故事。种族方面，居住在美国的中国和日本人群他汀暴露普遍偏高，部分可由 ABCG2 减功能变异频率较高解释，但并非全部。性别方面，男性肝脏与肠道的 P-gp 丰度略高于女性，有意思的是辅料 PEG400 还能产生性别相关的调节效应，让男性西咪替丁尿排泄量增加高达约 58%，女性却不受影响。妊娠会显著增强肾脏分泌，使阿莫西林、二甲双胍、地高辛的肾分泌清除率分别上升超过 50%、约 40%、约 107%。个体发育(ontogeny) 上，新生儿因 OCT1 尚未成熟，吗啡清除率偏低。 器官疾病带来的影响最为复杂。肝病会随类型与严重程度改变肝转运体：丙肝伴纤维化时 OATP1B 介导的摄取受损、MRP2 功能下降；非酒精性脂肪性肝炎(NASH)中 OATP1B1/1B3 与 MRP2 因糖基化减少而功能降低，吗啡与对乙酰氨基酚的葡糖醛酸结合物因此在体内蓄积。借助内源性生物标志物粪卟啉 I(CPI)估算，重度肝损(Child-Pugh C)患者的 OATP1B 活性最多可下降约 90%。 肾损伤的影响更出乎意料——它不只影响肾清除。急性肾损伤时炎症因子升高，OAT1/3 会重新分布到顶膜并随尿排出，对氨基马尿酸(PAH)清除率可骤降 8.6 倍；慢性肾病(CKD)不仅让肝脏 OATP1B 活性下降约 40%、肾脏 OAT1/3 下降约 50%，甚至还会波及肠道的 BCRP 和 P-gp。背后的元凶可能是肠道菌群产生、在血中蓄积的尿毒症毒素。外因：饮食、草药、菌群与环境 菌群正成为新的研究热点。短链脂肪酸和次级胆汁酸能上调 P-gp，而抗生素扰乱菌群则会降低 P-gp 水平。 食物与草药的影响也已超出大家熟知的葡萄柚汁-CYP3A4 范畴。橙汁、苹果汁可通过抑制肠道 OATP2B1，把阿利吉仑暴露降低约 60%，把非索非那定暴露降低高达约 77%；绿茶提取物中的儿茶素能让非索非那定暴露下降约 70%；圣约翰草(贯叶连翘)中的金丝桃素诱导肠道 P-gp，降低塔利洛尔的口服生物利用度。 药物之间的调节机制也在被不断揭示。多个酪氨酸激酶抑制剂(TKI)能减少 OATP1B1 的磷酸化、降低其活性，这意味着 TKI 的药理活性本身可能就是它引发某些 DDI 的原因。 环境因素目前认识还很初步，但汞、镉等重金属可直接或间接抑制转运体，这一线索在后文的毒性部分还会再出现。三、当血浆浓度开始说谎：PBPK 模型的崛起 既然血浆浓度有时会误导我们，那么如何预测药物在各个组织里的真实命运？答案是基于生理的药代动力学(PBPK)建模。综述明确指出，对转运体底物或抑制剂类药物而言，PBPK 已经成为药物研发中最主要的转化工具，并在监管申报中获得广泛认可。图3 | 转运体相关 PBPK 模型的开发、验证与应用。左侧整合药物自身参数(理化性质、体外转运动力学等)与系统生理参数(血流、组织体积、转运体蛋白组学等)，中部以全身多房室结构进行自下而上(bottom-up)与自上而下(top-down)的迭代优化，右侧列出其在人体 PK 预测、疾病对疗效/毒性影响、DDI、特殊人群等方向的应用。 PBPK 的魅力在于它能把多个机制整合在一起、机制性地探究它们之间的相互博弈。器官清除往往由转运体之间、或转运体与代谢酶之间的相互作用决定。要把这些拆解清楚，需要用到扩展清除概念，以及体外到体内外推(IVIVE)的方法，比如借助定量蛋白质组学的相对表达因子(REF)来校正体外系统与真实组织之间的蛋白量差异。 不过综述也很诚实地列出了 PBPK 的现实困境：多个转运体同源物并存、缺乏选择性抑制剂、难以为单个转运体推导蛋白组学校正系数、体外方法难以区分多重转运机制，以及无法定量区分有活性与无活性的蛋白。直接外推转运体清除常常会低估真实清除，因此实践中更偏好自上而下或中间向外(middle-out)的方法来优化那些不确定的参数。 一个反复被强调的要点是：能描述好血浆药代动力学的模型，未必能正确预测肝脏暴露。摄取转运体的底物在细胞内可能富集到远高于血浆的浓度，从而成为肝内 CYP 或外排转运体的潜在抑制剂或诱导剂。这类细胞内浓度的预测，往往还需要正电子发射断层显像(PET)或药效学数据来进一步验证。四、内源性生物标志物：用身体自带的探针，省下一场临床试验 这或许是过去十年最激动人心的进展之一。临床 DDI 研究既费时、又昂贵，还让受试者承担一定风险。能不能不专门做一项 DDI 试验，就提前判断一个在研新药会不会抑制某个转运体？ 思路是这样的：人体内本就存在一些内源性物质，它们恰好是特定转运体的底物。在早期临床研究(比如剂量递增试验)中，只要监测这些内源性标志物的浓度变化，就能反推新药对转运体的抑制作用。如果标志物水平没有显著变化，就说明在体内抑制该转运体的可能性较低，从而避免一场专门的临床试验。 ITC 按选择性、敏感性、可预测性把这些标志物分成了三档。图4 | 肝、肾转运体内源性生物标志物的分类及 ITC 在药物研发中的应用建议。一级(Tier 1)标志物已视为经过验证、推荐在临床 I 期采集；二级(Tier 2)标志物尚未完全验证、但可作为支持性数据；其余则属探索性。图中按 OATP1B1/1B3、OCT1、OAT1/3、OCT2/MATE 等转运体逐一列出对应标志物。 目前真正坐稳一级标志物宝座的，是 OATP1B 的标志物粪卟啉 I(CPI) 。凭借优越的选择性、敏感性与预测表现，它已被认为可用于 OATP1B 介导的 DDI 风险评估。二级标志物则包括 GCDCA-3G、GDCA-3G(OATP1B1)、GCDCA-S(OATP1B，同时也是 OAT3 底物)、4-吡哆酸 PDA(OAT1/3)、N1-甲基烟酰胺 NMN 与肌酐(OCT2 和 MATE1/2K)。 实际应用时通常采用多重标志物组合，把一个一级标志物和若干二级标志物一起监测。需要留意的是，与 CPI 不同，胆汁酸结合物类标志物存在较大的昼夜节律基线波动，还可能受饮食影响，解读时要格外小心。 到了风险评估的最后一步，则需要把标志物动力学与 PBPK 模型结合，定量预测 DDI 的幅度。下面这张决策树，正是这一思路的浓缩。图5 | 基于粪卟啉 I 的 OATP1B 介导 DDI 风险评估决策树。先做体外 OATP1B1/1B3 抑制研究判断是否为潜在抑制剂，若是则在含新药的临床研究中密集采集 CPI，再依据 CPI 的 Cmax 比值或 PBPK 预测的 AUC 比值是否超过 1.25 的阈值，决定继续评估还是判定为风险极小、无需后续随访。五、转运体与毒性：抗癌药为何伤神经、伤心、伤肾 既然转运体既调控全身浓度、也调控局部浓度，那么它们参与药物毒性就毫不意外了。这部分是综述里临床画面感最强的一节。图6 | 转运体介导的药物器官损伤。a，以人体示意图标注了不同器官的代表性毒性及涉及的 SLC/ABC 转运体，包括神经毒性、肝毒性、胃肠道毒性、耳毒性、心脏毒性、外周神经毒性与肾毒性。b，识别与降低转运体介导器官毒性的工具链：从体外模型(由基础到高级)，到临床前模型(评估保护/加重机制、靶器官药物浓度、生物标志物)，再到临床监测，全程贯穿建模与模拟。 神经与心脏毒性是抗癌药的常见不良反应。许多细胞毒类抗癌药会在外周神经元和心肌细胞中大量蓄积，而这恰恰由这些细胞膜上的 SLC 转运体介导。具体来说，OCT2 参与奥沙利铂的转运并介导其神经毒性，OCT3 参与多柔比星的转运并介导其心脏毒性，OATP 类则与紫杉醇的神经毒性有关。 这带来一个颇具想象力的策略：主动抑制这些摄取转运体，把药物挡在受损部位之外，从而实现神经保护或心脏保护。 动物实验显示，预先使用 OCT2 抑制剂能在不影响药物清除或疗效的前提下提供神经保护；OCT2 抑制剂达沙替尼目前已进入 I/II 期临床，用于预防奥沙利铂诱导的神经毒性。 营养素转运被误伤则是另一类机制。费德拉替尼(fedratinib)能抑制肠道(乃至脑内)的硫胺素转运体 THTR2，导致硫胺素摄取受阻，被认为是其引发韦尼克脑病的机制。 ABC 转运体功能下降同样后果严重。BSEP 和 MDR3 的基因突变会引起进行性家族性肝内胆汁淤积(PFIC)2 型和 3 型；外源物对 BSEP 或 MDR3 的抑制则与胆汁淤积和药物性肝损伤(DILI)相关。血脑屏障上的 P-gp 还能调节美沙酮的神经毒性——在美沙酮致死性过量的案例中，携带 P-gp 减功能变异者脑/血比值更高。 重金属则借转运体进入细胞造成损害：砷(MRP2/MRP4)、汞(OAT1/OAT3)、镉(经 BCRP 和 MRP2 排出，但排出效率远不及摄取，因而在肾、肝、骨、肺及心血管系统蓄积致害)。 而把转运体用作解毒武器的经典范例，是西多福韦(cidofovir)。肾毒性是它的主要剂量限制性毒性，而合用 OAT1/OAT3 的广谱抑制剂丙磺舒，能减少肾小管对西多福韦的摄取、降低肾毒性——以至于西多福韦的说明书强制要求与丙磺舒联用。 综述也提醒，把转运体机制性地与某种毒性建立因果链并不容易：缺乏选择性的底物/抑制剂配对、缺乏稳健的体内外模型、存在显著的种属差异。一个鲜明的例子是，携带 BSEP 突变的人会出现胆汁淤积性损伤，而 Bsep 基因敲除的啮齿动物却能正常存活繁殖，仅出现轻度非进行性胆汁淤积。这也是 3D 培养、原代细胞共培养、微生理系统(器官芯片)等更接近生理的体外系统需求日增的原因。六、监管的尺子：从是或否的判断，走向定量预测 DDI 评估是药物研发不可或缺的一环。在监管层面，各国指南的总体框架一致，差异主要体现在基础模型的阈值或判定标准上，而新发布、正在公开征求意见的 ICH M12 全球协调指南，则把各转运体对应的阈值统一了起来。 现行逻辑是先用带判定标准的基础模型做定性评估，若无法排除相互作用风险，再进一步开展临床 DDI 研究或用更精细的 PBPK 模型定量预测。这些阈值被刻意设定得偏保守，以尽量减少假阴性，代价是难免产生假阳性。比如用剂量除以 250 毫升来估算肠腔内 P-gp/BCRP 抑制剂浓度，对溶解度差的药物就容易高估浓度、产生假阳性；OATP1B1/3 各类判定标准的阳性预测误差在 27% 到 43% 之间，FDA 现行标准约为 35%——也就是说，大约三分之一本可以不做的研究被做了。 更根本的局限在于，这些决策框架一次只考虑一个转运体，给出的是定性的是/否结论；而真实临床里，一次 DDI 往往同时牵涉多个酶和转运体。这正是 PBPK 相比静态模型的优势所在。2018 至 2021 年间提交的转运体相关 PBPK 申报中，59% 把在研药作为干扰药(perpetrator)评估，27% 作为底物(victim)，14% 两者兼评；OATP1B1 和 BCRP 的 DDI 预测仍是核心应用。卡替拉韦、米塔匹伐、阿托吉泮等近期获批药物的标签信息，就用到了 PBPK 模型。 此外还有两个常被忽视的角落。其一是代谢物作为抑制剂：吉非罗齐的葡糖醛酸结合物贡献了它对 OATP1B 的抑制，去甲维拉帕米则是比维拉帕米更强的 P-gp 抑制剂。ICH M12 草案的务实建议是，对那些暴露量达到母药 25% 以上、且本身是主要代谢物(占循环中药物相关物质 10% 以上)的代谢物，开展体外转运体抑制评估。其二是诱导：相对于 CYP 酶诱导，转运体诱导的研究少得多。P-gp 可被孕烷 X 受体(PXR)激活剂诱导，但其可诱导性弱于 CYP3A4；而 OATP1B 是否会被诱导，目前学界仍无共识。七、技术的跃迁：看清结构，精准编辑基因 如果说前面讲的是应用，那么这一节讲的是支撑这一切的底层技术革命。综述重点谈了两项。冷冻电镜：从看不见到看得清 近年来转运体结构解析突飞猛进。目前人体 ABC 超家族约 50% 的成员已有结构信息，而 SLC 超家族尽管也在进步，却仅约 15% 有结构数据——这一对比，恰好说明 SLC 仍是巨大的待开发空间。 更关键的是配体结合态结构。当冷冻电镜能捕捉到转运体与底物、抑制剂或诱导剂结合的瞬间，研究者就能精确定位结合的氨基酸残基，理解转运体功能的结构决定因素，这对设计靶向转运体的药物至关重要。配合 AlphaFold2 的从头预测与比较建模，理性药物设计和配体发现正在变为现实。表1 | SLC 与 ABC 超家族转运体近期解析的结构汇总。该表逐一列出了基因、蛋白、内源性底物/药物、相关人类疾病、PDB 编号、解析方法与分辨率、结合的配体(底物/抑制剂/激活剂)、构象、主要发现与折叠类型，涵盖 SGLT1/2、SERT、LAT1、RFC(SLC19A1)、OCT1/2/3、OATP1B1/1B3、P-gp(ABCB1)、CFTR、SUR1、BCRP(ABCG2)等多个对药物研发极具价值的明星分子。 这张表是真正的干货清单，对结构生物学与药物化学读者尤其有参考价值。CRISPR-Cas9：把背景干扰一键清零 转运体研究长期被一个难题困扰：用于研究的细胞系本身就背景性地表达内源转运体，而选择性抑制剂又极其稀缺，导致很难干净地分辨某一个转运体的贡献。CRISPR-Cas9 基因编辑提供了利落的解法。 研究者在常用的 MDCK 犬肾细胞中完整敲除内源犬 P-gp，再转入人源 P-gp 或 BCRP，显著改善了外排底物的分类，化解了多项早年的实验间矛盾；在肠道吸收模型 Caco-2 中选择性敲除 P-gp、BCRP 或 MRP2，让多转运体共存的复杂体系中的外排通路得以拆解。CRISPR 还被用来在大鼠中构建 Mdr1a/b、Oatp1b2、Oat1/3 等敲除模型，用于临床前评价。 更有想象力的是全基因组层面的筛选。一项在 HAP1 单倍体细胞中聚焦 SLC 的 CRISPR 筛选发现，所测 60 个化合物中近 80% 都对一个或多个 SLC 基因存在功能依赖——这暗示 SLC 在药物处置中的角色被严重低估了。类似方法还鉴定出 OATP1A2 和 OATP1B3 是多柔比星心脏毒性的介导者，以及 ENT3 与瑞德西韦细胞毒性的关联。八、超越血浆：转运体研究的下一站 综述在收尾时给出了几个明确的前瞻方向，核心只有一句话：别再只盯着血浆。 重新设计 DDI 研究。 迄今很多转运体的临床意义，都建立在药物全身药代动力学的变化上。但对肾脏而言，只要在临床研究中按预定时间定量收集尿液，把全身与尿液药代动力学一起拿到，就能判断肾近端小管的顶膜排泄是否被扰动——这是单看血浆数据看不出来的，但需要研发流程做出范式转变。对肝脏而言挑战更大，因为胆汁远不如尿液易得；不过当胆汁排泄受损时，影像学方法已能显示肝内药物暴露的显著升高。 关注营养素缺乏。 药物抑制营养素/内源物转运，是一类被低估的毒性机制，难点在于其中牵涉的转运与代谢机制以及饮食、疾病等生理因素实在太多。一种正在发生的文化转变是，研发中越来越倾向于深究毒性的机制，而非只报告高层级的发现——费德拉替尼-THTR2-脑病的链条，以及对整个 HIV 整合酶抑制剂类别叶酸转运通路的研究，都是这种思路的体现。 把转运体当作药物靶点。 这是最容易被前面的毒性叙事掩盖、却极具价值的一面：转运体不只是障碍，它们本身就是治疗靶点。SGLT2 抑制剂(卡格列净、达格列净、恩格列净)已成为治疗 2 型糖尿病的重磅新类别；URAT1 抑制剂正在被开发用于高尿酸血症与痛风。Box 1 | 首创(first-in-class)的 SLC10A2 抑制剂，用于治疗胆汁酸异常相关疾病。该框讲述了苯并噻氮䓬类化合物从最初被发现能降低 LDL、到被揭示为顶端钠依赖性胆汁酸转运体(ASBT, SLC10A2)抑制剂、再到药物候选 maralixibat(玛拉昔巴特)获批用于 Alagille 综合征胆汁淤积性瘙痒的完整历程，并列出了 odevixibat、elobixibat、linerixibat 等同类在研与已上市药物。a 为先导发现与临床前开发，b 为已上市及早期 ASBT 抑制剂，c 为其临床适应证。 综述用一个完整的方框，讲述了靶向 ASBT(SLC10A2)的胆汁酸转运体抑制剂的诞生史。maralixibat 被特意设计成几乎不被肠道吸收，在 Alagille 综合征胆汁淤积性瘙痒患儿中显示出对瘙痒和生活质量的改善，已获批上市；同类的 odevixibat、elobixibat、linerixibat 也已上市或在研。这是转运体从药代动力学考量走向治疗靶点的鲜活例证。 液体活检与 sEV。 最后一个新兴方向是组织来源的血浆小细胞外囊泡(sEV)。它们有望成为一种无创的液体活检，反映肝、肾、肠等器官中代谢酶和转运体的表达谱，在那些难以取得组织样本的疾病与特殊人群中尤其有价值。目前因为肝特异性 sEV 可借去唾液酸糖蛋白受体(ASGPR)识别，所以肝脏数据最为成熟；但其余器官的特异性标志物仍有待鉴定。需要清醒认识的是，sEV 目前只能提供蛋白水平信息，与转运体功能之间的关联还有限——因此把反映蛋白水平的液体活检与反映功能活性的内源性标志物，在同一批个体上做对比，将是厘清两者关系的关键一步。END：精准医疗的拼图上，转运体终于落位 把这八个层面连起来看，会浮现一条清晰的主线。 十多年前，转运体还是药代动力学中一个边缘的注脚；今天，它已经堂堂正正地与代谢酶并列，成为理解药物处置不可或缺的一极。这背后是一整套工具的成熟：能看清三维结构的冷冻电镜，能干净敲除背景的 CRISPR，能整合多机制的 PBPK 建模，能替代临床试验的内源性生物标志物，以及正在兴起的外泌体液体活检。 但综述的基调始终是清醒的。它一面盘点成就，一面反复强调那些尚未解决的难题——缺乏选择性抑制剂、种属差异、体外到体内的外推断层、多转运体与多酶的交织、以及血浆浓度与组织浓度之间那道难以跨越的鸿沟。 而最值得记住的，或许还是开头那个朴素的洞见：对某些药物，真正决定疗效与毒性的，是它在肝、在肾、在脑里的浓度，而非我们最容易测到的那管血。 当转运体科学最终帮助我们看清这些被血浆遮蔽的角落时，为每一位患者选对药、用对量的精准医疗承诺，才算真正向前迈进了一步。 本文为基于公开发表文献的学习性解读，所有数据与结论均来自上述 Nature Reviews Drug Discovery 综述原文，建议结合原文图表阅读。文中涉及的临床用药决策请以专业指南与医师意见为准。参考文献 Galetin, A., Brouwer, K.L.R., Tweedie, D. et al. Membrane transporters in drug development and as determinants of precision medicine. Nat Rev Drug Discov 23, 255–280 (2024). https://doi.org/10.1038/s41573-023-00877-1